ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
фармакодинамика. Препарат является макролидным антибиотиком, который относится к группе азалидов. Молекула образуется в результате введения атома азота в лактонное кольцо эритромицина А. Механизм действия азитромицина заключается в ингибировании синтеза бактериального белка за счет связывания с 50S-субъединицей рибосом и угнетения транслокации пептидов.
Спектр антимикробного действия азитромицина
| Обычно чувствительные виды |
| Аэробные грамположительные бактерии: Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный) Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительный) Streptococcus pyogenes (группы A) |
| Аэробные грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Legione lla pneumophila Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Pasteurella multocida |
| Анаэробные бактерии: Clostridium perfringens Fusobacterium spp. Prevotella spp. Porphyromonas spp. |
| Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis |
| Виды, которые могут приобретать резистентность |
| Аэробные грамположительные бактерии: Streptococcus pneumonia (с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллинрезистентный) |
| Резистентные организмы |
| Аэробные грамположительные бактерии: Enterococcus faecalis Стафилококки MRSA, MRSE1 |
| Анаэробные бактерии |
| Группа бактероидов Bacteroides fragilis |
1Метициллинрезистентный золотистый стафилококк имеет очень высокую распространенность приобретенной устойчивости к макролидам и указан здесь из-за редкой чувствительности к азитромицину.
Фармакокинетика
Абсорбция. Биодоступность после перорального приема составляет примерно 37%. Cmax в плазме крови достигается через 2–3 ч после приема азитромицина.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови варьирует в зависимости от плазменных концентраций и составляет от 12% при 0,5 мкг/мл до 52% при 0,05 мкг/мл в плазме крови. При приеме внутрь азитромицин распределяется по всему организму. В фармакокинетических исследованиях показано, что концентрация азитромицина в тканях значительно выше (в 50 раз), чем в плазме крови, что свидетельствует о сильном связывании азитромицина с тканями. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (VVss) составил 31,1 л/кг.
Выведение. Конечный плазменный T½ полностью отражает T½ из тканей в течение 2–4 сут. Примерно 12% в/в дозы азитромицина выводится в неизмененном виде с мочой в течение следующих 3 сут. Особенно высокие концентрации неизмененного азитромицина выявлены в желчи человека. Также в желчи выявлены 10 метаболитов, которые образовывались с помощью N- и O-деметилирования, гидроксилирования колец дезозамина и агликона и расщепления кладинозы конъюгата. Сравнение результатов жидкостной хроматографии и микробиологических анализов показало, что метаболиты азитромицина не являются микробиологически активными.
ПОКАЗАНИЯ
лечение инфекций, вызванных одним или несколькими чувствительными микроорганизмами:
- бронхит;
- внебольничная пневмония;
- синусит;
- фарингит/тонзиллит;
- средний отит;
- инфекции кожи и мягких тканей;
- неосложненные генитальные инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae.
ПРИМЕНЕНИЕ
препарат предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать за 1 ч до или через 2 ч после еды. Препарат применять 1 раз в сутки.
Взрослые, включая пациентов пожилого возраста, и дети с массой тела >45 кг. Общая доза азитромицина составляет 1500 мг (500 мг 1 раз в сутки). Продолжительность лечения — 3 сут.
Неосложненные инфекции, передающиеся половым путем, вызванные Chlamydia trachomatis: рекомендуемая доза составляет 1000 мг азитромицина однократно. Продолжительность лечения — 1 сут.
Неосложненные инфекции, передающиеся половым путем, вызванные Neisseria gonorrhoeae: рекомендуемая доза азитромицина составляет 1000–2000 мг в комбинации с цефтриаксоном в дозе 250–500 мг в соответствии с местными руководствами по лечению.
Пациенты с нарушениями функции почек. Для пациентов с незначительными нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации 10–80 мл/мин) можно применять те же дозы, что и для пациентов с нормальной функцией почек. Препарат применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин).
Пациенты с нарушениями функции печени. Поскольку азитромицин метаболизируется в печени и выводится с желчью, препарат не следует применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Исследования, связанные с применением азитромицина у таких пациентов, не проводились.
Дети. Препарат не применять у детей с массой тела <45 кг.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину, какому-либо макролидному или кетолидному антибиотику, а также другим компонентам препарата.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
частота побочных реакций определялась с помощью следующих критериев: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (>1/10 000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: нечасто — кандидоз, оральный кандидоз, вагинальные инфекции; неизвестно — псевдомембранозный колит.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, нейтропения; неизвестно — тромбоцитопения, гемолитическая анемия.
Со стороны иммунной системы: нечасто — ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности; неизвестно — анафилактические реакции.
Со стороны метаболизма и питания: часто — анорексия.
Со стороны психики: нечасто — нервозность; редко — ажитация; неизвестно — агрессивность, беспокойство.
Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, парестезии, дисгевзия; нечасто — гипестезия, сонливость, бессонница; неизвестно — обмороки, судороги, психомоторная повышенная активность, аносмия, паросмия, агевзия, миастения гравис.
Со стороны органа зрения: часто — зрительные расстройства.
Со стороны органа слуха: часто — глухота; нечасто — нарушение слуха, звон в ушах; редко — вертиго. Большинство из этих случаев связаны с экспериментальными исследованиями, в которых азитромицин применялся в больших дозах в течение длительного времени. Согласно имеющимся отчетам о дальнейшем медицинском наблюдении, большинство из этих проблем имели обратимый характер.
Со стороны сердца: нечасто — пальпитация; неизвестно — трепетание-фибрилляция желудочков (torsade de pointes), аритмия, включая желудочковую тахикардию.
Со стороны сосудов: неизвестно — артериальная гипотензия.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — диарея, боль в животе, тошнота, метеоризм; часто — рвота, диспепсия; нечасто — гастрит, запор; неизвестно — панкреатит, изменение цвета языка.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — гепатит; редко — нарушение функции печени; неизвестно — печеночная недостаточность (которая редко приводила к летальному исходу); фульминантный гепатит, некротический гепатит, холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд; нечасто — синдром Стивенса — Джонсона, реакции фотосенсибилизации, крапивница; очень редко — DRESS-синдром; неизвестно — токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия.
Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно — ОПН, интерстициальный нефрит.
Общие нарушения: часто — усталость; нечасто — боль в груди, отеки, недомогание, астения.
Лабораторные показатели: часто — уменьшенное количество лейкоцитов, увеличенное количество эозинофилов, сниженный уровень бикарбоната в плазме крови; нечасто — повышенный уровень АсАТ, повышенный уровень АлАТ, повышенный уровень билирубина в плазме крови, повышенный уровень мочевины в плазме крови, повышенный уровень креатинина в плазме крови, изменение показателей калия в плазме крови; неизвестно — удлинение Q–T-интервала на ЭКГ.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
азитромицин в целом эффективен в лечении стрептококковой инфекции в ротоглотке, относительно профилактики ревматической атаки нет никаких данных, демонстрирующих эффективность азитромицина. Препаратом выбора для лечения фарингита/тонзиллита, вызванного Streptococcus pyogenes, и профилактики ревматической атаки является пенициллин.
Реакции гиперчувствительности. При применении азитромицина сообщалось о редких серьезных аллергических реакциях, включая ангионевротический отек, анафилаксию (в редких случаях — с летальным исходом), DRESS-синдром. Некоторые из этих реакций вызывали рецидивирующие симптомы и нуждалась в длительном наблюдении и лечении.
Развитие суперинфекции. Азитромицин может привести к развитию суперинфекции. При применении препарата следует проводить наблюдения по признакам суперинфекции, вызванной нечувствительными организмами, включая грибы.
Удлинение интервала Q–T. Удлинение сердечной реполяризации и интервала Q–T, повышающее риск развития сердечной аритмии и трепетание-фибрилляцию желудочков (torsade de pointes), отмечалось при лечении другими макролидными антибиотиками. Подобный эффект азитромицина нельзя полностью исключить у пациентов с повышенным риском удлиненной сердечной реполяризации. Препарат применять с осторожностью у пациентов:
- с врожденной или зарегистрированной пролонгацией интервала Q–T;
- которые сейчас проходят лечение с примемом других средств, удлиняющих интервал Q–T, например: антиаритмические препараты классов IA III, цизаприд и терфенадин;
- с нарушениями электролитного обмена, особенно в случае гипокалиемии и гипомагниемии;
- с клинически релевантной брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.
Диарея, ассоциированная с Clostridium difficile (C. difficile) (CDAD). При применении почти всех антибактериальных средств, включая азитромицин, сообщалось о диарее CDAD, серьезность которой варьировалась от слабо выраженной диареи до колита с летальным исходом. C. difficile продуцирует токсины А и В, обусловливающие развитие CDAD. Штаммы C. difficile, которые гиперпродуцируют токсины, являются причиной повышенного уровня заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть резистентными к антимикробной терапии и нуждаться в проведении колэктомии. Необходимо иметь ввиду вероятность развития CDAD у всех пациентов с диареей, вызванной применением антибиотиков. Следует тщательно вести историю болезни, поскольку CDAD может развиться в течение 2 мес после приема антибактериальных препаратов. Если возникает подозрение на псевдомембранозный колит, следует немедленно прекратить применение препарата и начать специфическую терапию.
Гепатотоксические реакции. При применении азитромицина сообщалось о случаях фульминантного гепатита, что вызывает опасное для жизни нарушение функций печени. Возможно, некоторые пациенты в анамнезе имели заболевания печени или применяли другие гепатотоксические лекарственные средства. Следует проводить анализы/пробы функции печени в случае развития симптомов дисфункции печени, например астении, которая быстро развивается и сопровождается желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией. В случае выявления нарушений функции печени применение препарата следует отменить.
Препарат применяют с осторожностью у пациентов с серьезными заболеваниями печени, поскольку печень является основным путем выведения азитромицина.
Применение у пациентов с нарушениями функции почек. У пациентов с серьезной дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин) отмечалось 33% увеличение системной экспозиции с азитромицином. Препарат применять с осторожностью у таких пациентов.
Применение у пациентов с myasthenia gravis. При применении азитромицина сообщалось об обострении симптомов миастении гравис или о новом развитии миастенического синдрома.
Применение у пациентов с непереносимостью лактозы. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных. Препарат следует применять в период беременности только по жизненным показаниям.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли азитромицин в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью препарат следует применять только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Данные о влиянии азитромицина на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами отсутствуют.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
антациды. При изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в целом не отмечалось изменений в биодоступности, хотя плазменная Cmax азитромицина уменьшалась примерно на 25%. Азитромицин следует принимать по крайней мере за 1 ч до или через 2 ч после приема антацидов.
Цетиризин. При одновременном применении азитромицина в течение 5 сут с цетиризином 20 мг в равновесном состоянии не наблюдалось явлений фармакокинетического взаимодействия или существенных изменений интервала Q–T.
Диданозин. При одновременном применении суточных доз 1200 мг азитромицина с диданозином не выявлено влияния на фармакокинетику диданозина по сравнению с плацебо.
Дигоксин. Одновременное применение макролидных антибиотиков, включая азитромицин, и дигоксина приводит к нарушению микробного метаболизма макролидных антибиотиков в кишечнике у некоторых пациентов. Следовательно, при одновременном применении азитромицина и дигоксина следует учитывать возможность повышения концентрации дигоксина в плазме крови.
Зидовудин. Однократные дозы 1000 мг и 1200 мг или многократные дозы 600 мг азитромицина не влияли на плазменную фармакокинетику или выделение с мочой зидовудина или его глюкуроновых метаболитов. Однако прием азитромицина повышал концентрацию фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита, в мононуклеарах в периферическом кровообращении. Клиническая значимость этих данных не выяснена.
Производные спорыньи. У пациентов, принимающих производные спорыньи, одновременное применение некоторых макролидных антибиотиков способствует быстрому развитию эрготизма. Отсутствуют данные о возможности взаимодействия между спорыньей и азитромицином. Однако из-за теоретической возможности эрготизма азитромицин не следует применять одновременно с производными спорыньи.
Азитромицин не имеет существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома P450. Считается, что азитромицин не имеет фармакокинетического лекарственного взаимодействия, которое наблюдается с эритромицином и другими макролидами. Азитромицин не вызывает индукцию или инактивацию цитохрома P450 через цитохром-метаболитный комплекс. Проведены фармакокинетические исследования применения азитромицина и нижеприведенных средств, метаболизм которых в значительной степени происходит с участием цитохрома P450.
Аторвастатин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг/сут) и азитромицина (500 мг/сут) не вызывало изменения концентрации аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования ГМГ КоА-редуктазы).
Карбамазепин. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказал значительного влияния на плазменные уровни карбамазепина или его активные метаболиты.
Циметидин. В фармакокинетическом исследовании влияния однократной дозы циметидина, принятой за 2 ч до приема азитромицина, никаких изменений фармакокинетики азитромицина не отмечалось.
Пероральные антикоагулянты типа кумарина. В исследовании фармакокинетического взаимодействия азитромицин не менял антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина. В постмаркетинговый период получены сообщения о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и пероральных антикоагулянтов типа кумарина. Хотя причинная связь не установлена, следует проводить мониторинг протромбинового времени при назначении азитромицина пациентам, получающим пероральные антикоагулянты типа кумарина.
Циклоспорин. По результатам исследования фармакокинетики при одновременном пероральном применении азитромицина в дозе 500 мг в течение 3 сут с последующим приемом однократной дозы циклоспорина 10 мг/кг внутрь выявлено значимое увеличение Cmax и AUC0-5 циклоспорина (на 24 и 21% соответственно), однако значение AUC0-∞ существенно не изменилось. Если одновременное применение считается оправданным, следует проводить тщательный мониторинг уровня циклоспорина и соответственно регулировать дозировку.
Эфавиренз. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 600 мг и эфавиренза 400 мг ежедневно в течение 7 дней не вызывало какого-либо клинически существенного фармакокинетического взаимодействия.
Флуконазол. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не приводит к изменению фармакокинетики однократной дозы флуконазола 800 мг. Общая экспозиция и T½ азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако отмечалось клинически незначительное снижение Cmax (18%) азитромицина.
Индинавир. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не вызывает статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира, который принимают в дозе 800 мг 3 раза в сутки в течение 5 сут.
Метилпреднизолон. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин существенно не влиял на фармакокинетику метилпреднизолона.
Мидазолам. Одновременное применение азитромицина 500 мг в течение 3 сут не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики и фармакодинамики мидазолама в дозе 15 мг.
Нелфинавир. Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в равновесных концентрациях (750 мг 3 раза в сутки) вызывает повышение концентрации азитромицина. Клинически значимых побочных явлений не отмечалось, поэтому нет необходимости в коррекции дозы.
Рифабутин. Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на концентрацию этих средств в плазме крови. Нейтропения отмечалась у субъектов, принимавших одновременно азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутина, причинная связь с одновременным приемом азитромицина не установлена.
Силденафил. Не получено доказательств влияния азитромицина (500 мг в течение 3 сут) на значение AUC и Cmax силденафила или его основного циркулирующего метаболита у здоровых добровольцев мужского пола.
Терфенадин. В фармакокинетических исследованиях не сообщалось о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. Нельзя исключить возможность такого взаимодействия полностью, однако данных о наличии такого взаимодействия нет.
Теофиллин. Отсутствуют данные о клинически существенном фармакокинетическом взаимодействии при одновременном примеме азитромицина и теофиллина.
Триазолам. Одновременное применение азитромицина 500 мг в первый день и 250 мг во второй день с 0,125 мг триазолама существенно не влияло на все фармакокинетические показатели триазолама по сравнению с применением триазолама и плацебо.
Триметоприм/сульфаметоксазол. Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола двойной концентрации (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с азитромицином 1200 мг на 7-е сутки существенно не влияло на Cmax, общую экспозицию или экскрецию с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Концентрация азитромицина в плазме крови соответствовала таковым в других исследованиях.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
опыт клинического применения азитромицина свидетельствует, что побочные реакции, развивающиеся при приеме доз препарата выше рекомендуемых, подобны таковым при применении обычных терапевтических доз. Они могут включать диарею, тошноту, рвоту, обратимую потерю слуха. В случае передозировки при необходимости рекомендуеться прием активированного угля и проведение общих симптоматических и поддерживающих лечебных мероприятий.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
при температуре не выше 30 °C в защищенном от света месте.
Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.