Дозировка:
Зелбораф таблетки, п/плен. обол., по 240 мг №56 (8х7)
Официальная инструкция
Состав:
діюча речовина: vemurafenib;1 таблетка містить вемурафенібу 240 мг у вигляді копреципітату вемурафенібу і гіпромелози ацетату сукцинату (у співвідношенні 3:7);допоміжні речовини:кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат; оболонка таблетки: спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид червоний (E 172).
Лекарственная форма:
таблетки
Производитель:
Рош С.п.А. для "Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.", Италия/Швейцария
Фармакотерапевтическая группа:
Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.
Фармакологические свойства:
Фармакодинаміка. Механізм дії і фармакодинамічні ефектиВемурафеніб є інгібітором серин-треонінкінази, що кодується геном BRAF. Мутації в гені BRAF призводять до конститутивної активації білків BRAF, що може спричинити проліферацію клітин за відсутності асоційованих факторів росту.Доклінічні дані, одержані у біохімічних аналізах, свідчать, що вемурафеніб потенційно пригнічує BRAF кінази з активуючими мутаціями та кодом 600 (таблиця 1).Таблиця 1. Кіназна інгібуюча активність вемурафенібу проти різних BRAF кіназ
| Кіназа | Очікувана частота мутацій V600 при меланомі* | Напівмаксимальна інгібуюча концентрація (ІС 50, нмоль) |
| BRAFV600E | 87,3% | 10 |
| BRAFV600K | 7,9% | 7 |
| BRAFV600R | 1% | 9 |
| BRAFV600D | 7 | |
| BRAFV600G | 8 | |
| BRAFV600M | 7 | |
| BRAFV600A | 14 | |
| BRAFWT | Немає даних | 39 |
* Розраховано на основі 16403 випадків меланом з анотованими мутаціями кодону BRAF 600 в загальній базі даних COSMIC, випуск 71 (листопад 2014).Ця інгібуюча дія була підтверджена методом ERK фосфорилювання і клітинним антипроліфераційним методом з використанням наявних ліній меланомних клітин, що експресують V600-мутантний BRAF. Результати клітинного антипроліфераційного тесту свідчать, що інгібуюча концентрація 50 проти V600 мутованих клітинних ліній (V600Е, V600R, V600D і V600К мутовані клітинні лінії) варіювала від 0,016 до 1,131 мкМ, в той час як інгібуюча концентрація 50 проти BRAF диких клітинних ліній становила 12,06 і 14,32 мкМ відповідно.Визначення статусу мутації BRAFПеред початком прийому препарату Зелбораф необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 в клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження. В клінічних дослідженнях ІІ і ІІІ фази визначення наявності мутації BRAF V600 проводилося методом полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу (мутаційний діагностичний тест Кобас® 4800 BRAF V600). Клінічна ефективністьЕфективність препарату Зелбораф вивчалася в ході клінічного дослідження III фази (NO25026) у 336 пацієнтів і в ході клінічного дослідження II фази (NP 22657) у 132 пацієнтів. У всіх пацієнтів була діагностована розповсюджена меланома з мутацією генів BRAF V600 (мутаційний діагностичний тест Кобас® 4800 BRAF V600).Пацієнти, які раніше не отримували лікування (N025026)675 пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою та мутацією BRAF V600, які раніше не отримували лікування, були рандомізовані на лікування препаратом Зелбораф (960 мг двічі на добу щоденно) (n=337) або дакарбазином (1000 мг/м2 в 1-й день кожні 3 тижні) (n=338). Комбінованими первинними точками оцінки ефективності в дослідженні були загальне виживання і виживання без прогресування захворювання. Відзначалися статистично та клінічно значущі поліпшення комбінованої первинної кінцевої точки ефективності за загальним виживанням (p 40 мл/хв). Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (див. розділи Спосіб застосування та дози та Особливості застосування).Пацієнти із порушеннями функції печінки: виходячи з доклінічних даних та досліджень мас-балансу, у людини вемурафеніб виводиться переважно через печінку. В популяційному фармакокінетичному аналізі з використанням даних клінічних досліджень пацієнтів з метастатичною меланомою збільшення рівня АСТ і АЛТ і загального білірубіну майже до триразового перевищення верхньої межі норми не впливали на кліренс вемурафенібу. Недостатньо даних для визначення ефекту метаболічної або екскреторної печінкової недостатності на фармакокінетику вемурафенібу (див. розділи Спосіб застосування та дози та Особливості застосування).Діти: дослідження фармакокінетичних параметрів вемурафенібу у дітей та підлітків не проводились.
Показания к применению:
Монотерапія неоперабельної або метастатичної меланоми, в клітинах якої виявлено мутацію BRAF V600.
Противопоказания:
Підвищена чутливість до вемурафенібу та інших компонентів препарату.
Особенности применения:
Перед початком прийому препарату Зелбораф необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 в клітинах пухлини з використанням валідованого методу дослідження. Ефективність і безпека вемурафенібу для пацієнтів з пухлинами, які експресують BRAF V600 не-Е та не-К мутації, точно не встановлені (див. розділ Фармакодинаміка). Вемурафеніб не слід застосовувати пацієнтам із злоякісною меланомою з диким типом BRAF. Реакції гіперчутливостіНа фоні прийому препарату Зелбораф зареєстровано серйозні реакції гіперчутливості, у тому числі анафілактичні реакції (див. розділи Протипоказання та Побічні реакції). Тяжкі реакції гіперчутливості можуть включати синдром Стівенса–Джонсона, генералізований висип, еритему і артеріальну гіпотензію. При розвитку серйозних реакцій гіперчутливості прийом препарату Зелбораф слід припинити назавжди. Дерматологічні реакціїВ пілотних клінічних дослідженнях повідомлялося про тяжкі дерматологічні реакції у пацієнтів, які отримували вемурафеніб, що включали рідкі випадки синдрому Стівенса–Джонсона і токсичного епідермального некролізу. При застосуванні препарату Зелбораф повідомляли про випадки медикаментозного висипу з еозинофілією і системним ураженням (DRESS-синдром) (див. розділ Побічні реакції). Для пацієнтів, які перенесли тяжку дерматологічну реакцію, лікування вемурафенібом слід припинити назавжди.Посилення токсичної дії іонізуючого випромінюванняПро випадки місцевої запальної реакції в раніше опроміненій ділянці і сенсибілізації до випромінювання повідомлялося у пацієнтів, які отримували променеву терапію до, під час або після лікування вемурафенібом. У більшості випадків виникали ураження шкіри, а в деяких випадках спостерігали ураження внутрішніх органів з летальними наслідками (див. розділи Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій і Побічні реакції). Вемурафеніб необхідно застосовувати з обережністю під час або після променевої терапії.Подовження інтервалу QTПодовження інтервалу QT, пропорційне тривалості застосування препарату, спостерігалося в ході неконтрольованого, відкритого дослідження інтервалу QT ІІ фази, в якому брали участь раніше ліковані пацієнти з метастатичною меланомою (див. розділ Побічні реакції). Подовження інтервалу QT може сприяти збільшенню ризику виникнення шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу пірует. Лікування вемурафенібом не рекомендується пацієнтам з некоригованими порушеннями електролітного балансу (у тому числі магнію) і синдромом подовження інтервалу QT, а також пацієнтам, які приймають лікарські препарати, що сприяють подовженню інтервалу QT. Перед початком прийому препарату, через місяць лікування вемурафенібом і після кожної зміни його дози необхідно робити ЕКГ і дослідження електролітного балансу (у т. ч. магнію). В подальшому реєстрацію ЕКГ і визначення вмісту електролітів необхідно повторювати пацієнтам (зокрема з помірним та тяжким порушенням функції печінки) щомісячно протягом перших 3 місяців, а далі через кожні 3 місяці або частіше при наявності клінічних показань. Якщо коригований інтервал QT становить більше 500 мс, починати прийом препарату Зелбораф не рекомендується. Якщо під час лікування коригований інтервал QT становить більше 500 мс, слід тимчасово перервати лікування препаратом Зелбораф, усунути електролітні порушення (у тому числі балансу магнію) і досягнути корекції кардіальних факторів ризику подовження інтервалу QT (наприклад, застійна серцева недостатність, брадіаритмії). Не слід повторно ініціювати лікування до тих пір, поки інтервал QT не буде менше 500 мс, і повторне лікування слід починати зі зменшеної дози, як описано в таблиці 3. Якщо після корекції супутніх факторів ризику значення коригованого інтервалу QT становить більше 500 мс і відрізняється від початкового значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, більше ніж на 60 мс, прийом препарату Зелбораф слід припинити назавжди. Офтальмологічні реакціїПовідомлялося про серйозні офтальмологічні реакції, у тому числі увеїт, ірит і оклюзію вени сітківки. Слід здійснювати рутинне спостереження пацієнтів на предмет появи офтальмологічних реакцій.Плоскоклітинна карцинома шкіриУ пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф, описано випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри, у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома і змішана кератоакантома (див. розділ Побічні реакції). Всім пацієнтам рекомендується пройти обстеження у дерматолога перед початком прийому препарату та повторювати обстеження під час лікування. При виникненні будь-яких підозрілих уражень шкіри їх необхідно видалити хірургічним шляхом, направити пацієнта до дерматолога і провести терапію відповідно до місцевих стандартів надання медичної допомоги. Контроль стану шкіри пацієнта необхідно проводити щомісяця протягом захворювання та до 6 місяців після лікування плоскоклітинної карциноми шкіри. При виникненні плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендовано продовжувати лікування без корекції дози. Контроль за станом шкіри пацієнта має продовжуватися протягом 6 місяців після припинення прийому препарату Зелбораф або до початку іншої протипухлинної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про те, що при виникненні будь-яких змін на шкірі необхідно повідомити про це лікарю. Плоскоклітинна карцинома іншої локалізаціїВ клінічних дослідженнях застосування вемурафенібу пацієнтам з меланомою не були зареєстровані випадки нешкірної плоскоклітинної карциноми. Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови і шиї (як мінімум візуальний огляд слизової оболонки порожнини рота і пальпація лімфатичних вузлів) і повторювати це обстеження через кожні 3 місяці під час прийому препарату. Крім того, перед початком прийому препарату необхідно виконати комп’ютерну томографію органів грудної клітки, а під час прийому препарату повторювати це обстеження через кожні 6 місяців. Огляд анальної зони і органів тазу (у жінок) рекомендується до і в кінці лікування вемурафенібом або у разі клінічних показань до проведення обстеження. Після припинення прийому препарату Зелбораф обстеження з метою виявлення нешкірних плоскоклітинних карцином необхідно проводити протягом до 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід корегувати відповідно стандартів клінічної практики.Первинна меланома, що виникла зновуВ клінічних дослідженнях повідомлялося про первинні меланоми, що виникли знову. Ці випадки лікували хірургічним видаленням, і пацієнти продовжували лікування без корекції дози. Моніторинг патологічних змін шкіри проводять, як це описано вище для плоскоклітинної карциноми шкіри.Інші злоякісні новоутворенняЧерез свій механізм дії вемурафеніб може спричинити прогресування раку, пов’язаного з мутаціями гена RAS (див. розділ Побічні реакції). Необхідно ретельно зважити переваги та ризики, перш ніж призначати вемурафеніб пацієнтам з раком, пов’язаним з мутацією гена RAS, у тому числі в анамнезі.ПанкреатитПовідомлялося про випадки панкреатиту у осіб, що проходили терапію вемурафенібом. Нез’ясовний біль у животі необхідно негайно досліджувати (включаючи, вимірювання рівнів сироваткової амілази та ліпази). Необхідно ретельно контролювати пацієнтів після приступу панкреатиту перед повторним початком терапії вемурафенібом.Пошкодження печінкиНа фоні прийому препарату Зелбораф повідомляли про пошкодження печінки, включаючи випадки тяжкого пошкодження печінки (див. розділ Побічні реакції). Перед початком прийому препарату необхідно оцінити рівень печінкових ферментів (трансаміназ і лужної фосфатази) і білірубіну, а під час прийому препарату слід контролювати ці параметри щомісячно або частіше, якщо є клінічні показання. При виявленні патологічних змін лабораторних параметрів слід зменшити дозу, перервати або припинити прийом препарату (див. розділи Спосіб застосування та дози та Особливості застосування).Ниркова токсичністьПри застосуванні вемурафенібу повідомлялося про ниркову токсичність, яка варіювала від підвищення рівня креатиніну в сироватці крові до гострого інтерстиціального нефриту і гострого тубулярного некрозу. Рівень креатиніну в сироватці крові слід вимірювати перед початком лікування і контролювати під час лікування за клінічними показаннями (див. розділи Спосіб застосування та дози і Побічні реакції).Печінкова недостатністьКорекція початкової дози вемурафенібу не потрібна пацієнтам з печінковою недостатністю. Пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості у зв’язку з метастазами в печінку без гіпербілірубінемії слід контролювати згідно із загальними рекомендаціями. Отримано лише дуже обмежені дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю помірного і тяжкого ступеня. У пацієнтів з печінковою недостатністю помірного і тяжкого ступеня експозиція препарату може зростати (див. розділ Фармакокінетика). У зв’язку з цим рекомендується ретельний контроль, особливо через кілька перших тижнів лікування, оскільки може спостерігатися кумуляція протягом кількох тижнів. Крім того, рекомендується моніторинг ЕКГ щомісяця протягом трьох перших місяців. Ниркова недостатністьКорекція початкової дози вемурафенібу не потрібна пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості. Отримано лише дуже обмежені дані щодо пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (див. розділ Фармакокінетика). Вемурафеніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, при цьому ретельно стежити за їхнім станом. ФоточутливістьУ пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф у ході клінічних досліджень, були зареєстровані реакції фоточутливості різного ступеня тяжкості (див. розділ Побічні реакції). Всім пацієнтам під час прийому препарату Зелбораф слід уникати перебування на сонці. При перебуванні на відкритому повітрі під час прийому препарату пацієнтам слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисні засоби з УФА/УФВ фільтрами і бальзам для губ (сонцезахисний фактор ≥ 30) для захисту від сонячних опіків. При реакціях фоточутливості 2 ступеня (непереносимість) і вище рекомендується змінити дозу препарату (див. розділ Спосіб застосування та дози). Вплив вемурафенібу на інші лікарські засобиВемурафеніб може збільшувати експозицію в плазмі крові лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP1A2, і зменшувати експозицію в плазмі крові лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP3A4, включаючи пероральні контрацептиви. До початку одночасного застосування із вемурафенібом слід розглянути питання про корекцію дози лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP1A2 і CYP3A4, залежно від їх терапевтичного вікна (див. розділи Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій та Застосування у період вагітності або годування груддю). Слід дотримуватися обережності і передбачити додатковий моніторинг міжнародного нормалізованого відношення, якщо вемурафеніб застосовується одночасно з варфарином.Вемурафеніб може збільшувати експозицію лікарських засобів в плазмі крові, які є субстратами Р-gp. Слід виявляти обережність, а також розглянути можливість зниження дози та/або додаткового моніторингу рівня лікарських засобів, які є субстратами Р-gp та мають вузький терапевтичний діапазон (наприклад дигоксин, дабігатрану етексилат, аліскірен), при одночасному застосуванні вемурафенібу та цих лікарських засобів (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).Вплив інших лікарських засобів на вемурафенібНа фармакокінетику вемурафенібу можуть впливати лікарські засоби, які інгібують або впливають на Р-gp (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритонавір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконазол, ранолазин) (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). Якщо можливо, слід уникати одночасного застосування сильних індукторів Р-gp, глюкуронізації, CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенітоїн, звіробій) (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). Слід розглянути питання про призначення альтернативного лікування з менш вираженим індукційним потенціалом для збереження ефективності вемурафенібу.Одночасне застосування з іпілімумабомУ дослідженні фази І повідомляли про безсимптомне підвищення рівня трансаміназ (АЛТ/АСТ > 5 × верхньої межі норми) та білірубіну (загальний білірубін > 3 × верхньої межі норми ) 3-го ступеня при одночасному застосуванні іпілімумабу (3 мг/кг) та вемурафенібу (960 мг двічі на добу або 720 мг двічі на добу). На основі цих попередніх даних одночасне застосування іпілімумабу та вемурфенібу не рекомендується.Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану систему збору відходів при наявності такої.Застосування у період вагітності або годування груддю.Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу лікування та протягом щонайменше 6 місяців після лікування. Вемурафеніб може знижувати ефективність гормональних контрацептивів (див. розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). Немає даних щодо застосування вемурафенібу вагітним жінкам. В ході доклінічних досліджень ознак тератогенності препарату Зелбораф для ембріонів/плодів щурів не виявлено. В дослідженнях на тваринах було виявлено, що вемурафеніб проникає через плаценту. Препарат Зелбораф слід призначати вагітним жінкам, тільки якщо можлива користь для матері перевищує ризик для плода. Невідомо, чи проникає вемурафеніб у грудне молоко. При застосуванні препарату під час годування груддю не можна виключити ризик несприятливого впливу на новонародженого/немовля. Рішення про припинення годування груддю або припинення прийому препарату Зелбораф має основуватися на результатах оцінки користі від годування груддю для дитини і користі від прийому препарату для матері. Спеціальні дослідження вемурафенібу щодо впливу на фертильність не проводилися на тваринах. Однак в дослідженнях токсичності багаторазових доз у щурів та собак не були виявлені гістопатологічні зміни в репродуктивних органах.Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.Дослідження впливу на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та роботі з машинами і складними механізмами не проводилися. Пацієнтів слід проінформувати про можливість виникнення слабкості або проблем із зором, що можуть обумовити необхідність відмови від керування автотранспортом.
Способ применения и дозы:
Лікування вемурафенібом слід розпочинати та проводити під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід призначення протипухлинних лікарських засобів. Перед початком прийому препарату Зелбораф необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження (див. розділи Особливості застосування та Фармакодинаміка).Рекомендована доза вемурафенібу становить 960 мг (4 таблетки по 240 мг) двічі на добу; добова доза – 1 920 мг. Вемурафеніб можна приймати разом з їжею або без їжі, але слід уникати приймати послідовно обидві денні дози натщесерце (див. розділ Фармакокінетика).Таблетки вемурафенібу слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки вемурафенібу не слід розжовувати або розламувати.Тривалість лікуванняТерапію вемурафенібом рекомендується продовжувати до початку прогресування хвороби або появи неприпустимих ознак токсичності (див. таблиці 2 і 3).Пропущені дозиЯкщо прийом чергової дози пропущено, її можна прийняти пізніше для підтримування режиму дозування двічі на добу, однак інтервал між прийомом пропущеної дози і прийомом наступної дози має становити не менше 4 годин. Не слід приймати обидві дози препарату одночасно. БлюванняПри виникненні блювання після прийому вемурафенібу не слід приймати додаткову дозу препарату Зелбораф, однак лікування слід продовжувати за звичайною схемою. Корекція дози Якщо з’явилися побічні реакції або подовжився інтервал QTс, може бути потрібним зниження дози препарату, тимчасове припинення лікування та/або остаточне припинення застосування вемурафенібу (див. таблиці 2 і 3). Не слід зменшувати дозу препарату нижче 480 мг двічі на добу.При плоскоклітинній карциномі шкіри змінювати дозу препарату або переривати його прийом не рекомендується.Таблиця 2. Корекція дози відповідно до ступеня тяжкості побічних реакцій
| Ступінь тяжкості небажаних явищ (СТС-АЕ)* | Рекомендована корекція дози вемурафенібу |
| Ступінь 1 або 2 (переносимі) | Продовжувати лікування у дозі 960 мг двічі на добу. |
| Ступінь 2 (непереносимі) або 3 | |
| Перша поява будь-якого небажаного явища 2 або 3 ступеня | Перервати лікування до зменшення ступеня тяжкості небажаних явищ до 0-1. Відновити лікування у дозі 720 мг двічі на добу (або у дозі 480 мг двічі на добу, якщо доза вже зменшувалася). |
| Друга поява будь-якого небажаного явища 2 або 3 ступеня або персистування після тимчасового припинення лікування | Перервати лікування до зменшення ступеня тяжкості небажаних явищ до 0-1. Відновити лікування у дозі 480 мг двічі на добу (або відмінити препарат назавжди, якщо доза вже зменшувалася до 480 мг двічі на добу). |
| Третя поява будь-якого небажаного явища 2 або 3 ступеня або персистування після зниження дози вдруге | Припинити прийом препарату назавжди. |
| Ступінь 4 | |
| Перша поява будь-якого небажаного явища 4 ступеня | Припинити прийом препарату назавжди або перервати лікування до зменшення ступеня тяжкості небажаних явищ до 0-1. Поновити лікування у дозі 480 мг двічі на добу (або відмінити препарат назавжди, якщо доза вже зменшувалася до 480 мг двічі на добу). |
| Друга поява будь-якого небажаного явища 4 ступеня або персистування будь-якого небажаного явища 4 ступеня після зниження дози вперше | Припинити прийом препарату назавжди. |
* Інтенсивність клінічних небажаних явищ за Загальною термінологією критеріїв небажаних явищ версії 4,0 (СТС-АЕ).Залежне від експозиції подовження інтервалу QT спостерігалося у неконтрольованому, відкритому дослідженні фази ІІ у пацієнтів з метастатичною меланомою, які вже раніше отримували лікування. Корекція подовження інтервалу QT може вимагати спеціальних заходів контролю (див. розділ Особливості застосування).Таблиця 3. Корекція дози відповідно до подовження інтервалу QT
| Значення QTс | Рекомендована корекція дози вемурафенібу |
| Початкове значення інтервалу QTc > 500 мс | Лікування не рекомендується. |
| Збільшення інтервалу QTc відповідає обом значенням: > 500 мс і зміна на > 60 мс у порівнянні зі значенням до лікування | Припинити прийом препарату назавжди. |
| 1-й епізод збільшення інтервалу QTc > 500 мс під час лікування і зміна значення у порівнянні зі значенням до лікування залишається | Тимчасово перервати лікування до зменшення інтервалу QTc менше 500 мс. Див. заходи моніторингу у розділі Особливості застосування. Відновити прийом препарату у дозі 720 мг двічі на добу (або у дозі 480 мг двічі на добу, якщо дозу вже зменшували). |
| 2-й епізод збільшення інтервалу QTc > 500 мс під час лікування і зміна значення у порівнянні зі значенням до лікування залишається | Тимчасово перервати лікування до зменшення інтервалу QTc менше 500 мс. Див. заходи моніторингу у розділі Особливості застосування. Відновити прийом препарату у дозі 480 мг двічі на добу (або відмінити препарат назавжди, якщо дозу вже зменшували до 480 мг двічі на добу). |
| 3-й епізод збільшення інтервалу QTc > 500 мс під час лікування і зміна значення у порівнянні зі значенням до лікування залишається | Припинити прийом препарату назавжди. |
Спеціальні рекомендації з дозуванняПацієнти літнього віку: пацієнтам віком ≥ 65 років спеціальна корекція дози не потрібна.Порушення функції нирок: існують обмежені дані щодо застосування препарату в пацієнтів з нирковою недостатністю. Ризик збільшення експозиції у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не може бути виключено. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи Особливості застосування та Фармакокінетика). Порушення функції печінки: існують обмежені дані щодо застосування препарату в пацієнтів з печінковою недостатністю. Оскільки вемурафеніб виводиться через печінку, в пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю може спостерігатися підвищена експозиція, тому слід ретельно спостерігати за такими пацієнтами (див. розділи Особливості застосування та Фармакокінетика). Пацієнти неєвропеоїдної раси: безпеку та ефективність не встановлено. Дані відсутні.Діти.Безпека та ефективність вемурафенібу для дітей та підлітків (
Передозировка:
Специфічного антидоту, який можна було б застосовувати у випадках передозування препаратом Зелбораф, немає. У разі появи побічних реакцій необхідно призначити симптоматичне лікування. Дозолімітувальними токсичними ефектами для вемурафенібу є шкірний висип із свербінням та втомлюваність. В клінічних дослідженнях вемурафенібу випадки передозування не були зареєстровані. У випадку підозри на передозування слід припинити застосування вемурафенібу і призначити підтримуючу терапію.
Побочные действия:
Найбільш частими побічними реакціями (> 30%), про які повідомлялося при застосуванні вемурафенібу, є артралгія, слабкість, висипи, реакція фоточутливості, нудота, алопеція і свербіж. Дуже часто повідомлялося про плоскоклітинну карциному шкіри, лікування якої, як правило, було хірургічним.Посилення токсичної дії іонізуючого випромінювання: при постмаркетинговому застосуванні спостерігали місцеву запальну реакцію в раніше опроміненій ділянці і сенсибілізація до випромінювання. Однак частота цієї побічної реакції невідома, оскільки дані щодо променевого лікування, включаючи інформацію про дозу радіоактивного випромінювання, не збираються в рутинному порядку в спонтанних звітах з безпеки.Побічні реакції у пацієнтів з меланомою подані за класами систем органів згідно з термінологією Медичного словника нормативно-правової діяльності MedDRA і класифіковані за частотою та ступенем тяжкості таким чином: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 і 2 × ВМН(d)Плоскоклітинна карцинома шкіриЧастота випадків появи плоскоклітинної карциноми шкіри у пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф в різних дослідженнях, становила близько 20%. У більшості випадків після аналізу зразків тканин, виконаного в незалежній центральній дерматологічній лабораторії, утворення були класифіковані як кератоакантома або змішана кератоакантома (52%). Серед новоутворень, класифікованих як інші (43%), переважали доброякісні ураження шкіри (наприклад, звичайна бородавка, актинічний кератоз, доброякісний кератоз, кіста/доброякісна кіста). Плоскоклітинна карцинома шкіри як правило розвивалася на початковому етапі терапії, медіана часу до першої появи становила 7-8 тижнів. Приблизно у 33% пацієнтів, у яких була діагностована плоскоклітинна карцинома шкіри, спостерігалися рецидиви карциноми, медіана часу до повторної появи плоскоклітинної карциноми шкіри становила 6 тижнів. В описаних випадках лікування плоскоклітинної карциноми шкіри, як правило, було хірургічним. Після хірургічного видалення пухлини пацієнти могли продовжувати прийом препарату без корекції дози (див. розділи Спосіб застосування та дози і Особливості застосування).Плоскоклітинна карцинома нешкірної локалізаціїУ пацієнтів, залучених у клінічні дослідження застосування вемурафенібу, спостерігали випадки плоскоклітинної карциноми, що не були локалізовані на шкірі. Дії щодо цієї патології описані у розділі Особливості застосування. Нова первинна меланомаВ клінічних дослідженнях повідомлялося про нову первинну меланому. В описаних випадках лікування було хірургічним. Після хірургічного видалення пухлини пацієнти могли продовжувати прийом препарату без необхідності у корекції дози. Слід проводити моніторинг на предмет уражень шкіри (див. розділ Особливості застосування).Посилення токсичної дії іонізуючого випромінюванняПовідомлялося про випадки місцевої запальної реакції в раніше опроміненій ділянці, променеве ураження шкіри, променевий пневмоніт, променевий езофагіт, променевий проктит, променевий гепатит, променевий цистит і променевий некроз.(e)Реакції гіперчутливості Повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичну реакцію, пов’язані із застосуванням вемурафенібу. Серед серйозних реакцій гіперчутливості спостерігалися синдром Стівенса–Джонсона, генералізований висип, озноб, еритема, гіпотензія. При виникненні тяжких реакцій гіперчутливості лікування вемурафенібом слід відмінити назавжди (див. розділ Особливості застосування).(f)Реакції з боку шкіриПро тяжкі реакції з боку шкіри повідомлялося у пацієнтів, які отримували вемурафеніб, включаючи рідкі випадки синдрому Стівенса–Джонсона і токсичного епідермального некролізу в пілотному клінічному дослідженні. При виникненні тяжких реакцій з боку шкіри лікування вемурафенібом слід відмінити назавжди.Подовження інтервалу QTЦентралізований аналіз параметрів ЕКГ, зареєстрованих у ході відкритого неконтрольованого субдослідження інтервалу QT фази II за участю 132 пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф у дозі 960 мг двічі на добу (NP22657), виявив збільшення коригованого інтервалу QT, що залежало від тривалості прийому препарату. Середнє збільшення коригованого інтервалу QT після першого місяця прийому препарату стабільно становило від 12 до 15 мс, найбільш виражене середнє збільшення коригованого інтервалу QT (15,1 мс; верхня межа 95% довірчого інтервалу: 17,7 мс) спостерігалося протягом перших 6 місяців терапії (n = 90 пацієнтів). У двох пацієнтів (1,5%) на фоні застосування препарату абсолютне значення коригованого інтервалу QT становило більше 500 мс (ступінь 3 згідно із Загальними критеріями токсичності небажаних явищ), і лише у одного пацієнта (0,8%) збільшення коригованого інтервалу QT у порівнянні з початковим значенням становило більше 60 мс (див. розділ Особливості застосування).(h)Гостре пошкодження нирокПри застосуванні вемурафенібу повідомлялося про випадки ниркової токсичності, яка варіювала від підвищення рівня креатиніну до гострого інтерстиціального нефриту і гострого тубулярного некрозу, деякі з них спостерігалися на фоні явищ дегідратації. Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові були переважно від легкого ступеня (>1 – 1,5 × ВМН) до помірного ступеня (>1,5 - 3 × ВМН) і, згідно спостережень, мали оборотний характер (див. таблицю 4).Tаблиця 4. Зміни рівня креатиніну від початкового рівня в дослідженні III фази+
| Вемурафеніб (%) | Дакарбазин (%) | |
| Зміни від початкового рівня ³ 1 ступеня до будь-якого ступеня | 27,9 | 6,1 |
| Зміни від початкового рівня ³ 1 ступеня до 3 ступеня або вище | 1,2 | 1,1 |
| До 3 ступеня | 0,3 | 0,4 |
| До 4 ступеня | 0,9 | 0,8 |
Tаблиця 5: Випадки гострого пошкодження нирок в дослідженні III фази
| Вемурафеніб (%) | Дакарбазин (%) | |
| Випадки гострого пошкодження нирок* | 10,0 | 1,4 |
| Випадки гострого пошкодження нирок, пов’язаного з явищами дегідратації | 5,5 | 1,0 |
| Дозу модифіковано у зв’язку із гострим пошкодженням нирок | 2,1 | 0 |
Дані у відсотках відображають випадки із загального числа пацієнтів, які зазнали впливу кожного лікарського засобу.* Включає гостре пошкодження нирок, порушення функції нирок і лабораторні зміни, що вказують на гостре пошкодження нирок.Пацієнти особливих групПацієнти літнього вікуВ дослідженні ІІІ фази 94 (28%) із 336 пацієнтів із нерезектабельною або метастатичною меланомою, які отримували лікування вемурафенібом, були віком ≥ 65 років. Пацієнти літнього віку (≥ 65 років) мають вищу імовірність розвитку побічних реакцій, у тому числі плоскоклітинної карциноми шкіри, зниження апетиту і кардіальних розладів.Гендерна різницяВ ході клінічних досліджень вемурафенібу нижчезазначені побічні реакції 3 ступеня тяжкості реєструвалися частіше у жінок: висип, артралгія і фоточутливість.
Лекарственное взаимодействие:
Вплив вемурафенібу на субстрати CYPПригнічення CYP1A2 спостерігали в клінічному дослідженні при супутньому застосуванні кофеїну в разовій дозі після багаторазового застосування вемурафенібу протягом 15 днів. Це призводило до збільшення експозиції кофеїну у плазмі крові в середньому у 2,6 раза (максимально до 10 разів) після лікування вемурафенібом. Вемурафеніб може збільшувати експозицію у плазмі крові речовин, які переважно метаболізуються за допомогою CYP1A2, при цьому слід розглянути питання про корекцію дози, якщо це клінічно показано.Індукцію CYP3A4 спостерігали в клінічному дослідженні при супутньому застосуванні мідазоламу в разовій дозі після багаторазового застосування вемурафенібу протягом 15 днів. Це призводило до зниження експозиції мідазоламу у плазмі крові в середньому на 39% (максимально до 80%) після лікування вемурафенібом. Вемурафеніб може знижувати експозицію у плазмі крові речовин, які переважно метаболізуються за допомогою CYP3A4. Виходячи з цієї взаємодії, ефективність протизаплідних таблеток, що метаболізуються CYP3A4 і застосовуються одночасно з вемурафенібом, може зменшуватися. Слід розглянути питання про корекцію дози субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном, якщо це клінічно показано (див. розділи Особливості застосування та Застосування у період вагітності або годування груддю).Спостерігалася слабка індукція CYP2В6 іn vitro при концентрації вемурафенібу 10 мкМ. На сьогодні невідомо, чи вемурафеніб в концентрації 100 мкМ в плазмі крові у пацієнтів у рівноважному стані (приблизно 50 мкг/мл) знижує концентрацію в плазмі крові субстратів CYP2В6, таких як бупропіон, при одночасному застосуванні із вемурафенібом.При супутньому застосуванні разової дози варфарину після багаторазового прийому вемурафенібу протягом 15 днів у деяких пацієнтів відзначалося зростання експозиції варфарину (в середньому на 18%) (див. розділ Особливості застосування). Слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні вемурафенібу з варфарином (CYP2C9) пацієнтам з меланомою.Вемурафеніб пригнічував CYP2C8 іn vitro. Значення цих даних in vivo невідомо, але неможливо виключити ризик клінічно значущих ефектів при одночасному застосуванні субстратів CYP2C8. У зв’язку з великим періодом напіввиведення вемурафенібу повна інгібуюча дія вемурафенібу на лікарський засіб при супутньому застосуванні може не спостерігатися до 8 дня лікування вемурафенібом. Після відміни терапії вемурафенібом може бути необхідним період вимивання тривалістю 8 днів з метою уникнення взаємодії під час наступного лікування.Променева терапіяПро посилення токсичної дії внаслідок променевої терапії повідомлялося у пацієнтів, які отримують вемурафеніб (див. розділи Особливості застосування та Побічні реакції). У більшості випадків пацієнти отримували променеву терапію по схемі, що дорівнювала або була більшою за 2 Гр/день (гіпофракціоновані схеми лікування).Вплив вемурафенібу на транспортні системи інших речовинВ дослідженнях іn vitro було продемонстровано, що вемурафеніб є інгібітором ефлюксних переносників – Р-глікопротеїну (Р-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).Клінічне дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами продемонструвало, що багаторазове пероральне застосування вемурафенібу (960 мг двічі на добу) збільшувало експозицію при пероральному застосуванні разової дози субстрату P-gp дигоксину приблизно у 1,8 і 1,5 раза для AUClast і Cmax відповідно. Слід виявляти обережність при супутньому застосуванні вемурафенібу та субстратів P-gp (наприклад аліскірен, амбрісентан, колхіцин, дабігатрану етексилат, дигоксин, еверолімус, фексофенадин, лапатиніб, маравірок, нілотиніб, посаконазол, ранолазин, сиролімус, ситагліптин, талінолол, топотекан). Також слід розглянути можливість зниження дози одночасно застосовуваного лікарського засобу, якщо це клінічно показано. Слід розглянути можливість додаткового моніторингу рівня лікарських засобів, які є субстратами Р-gp та мають вузький терапевтичний діапазон (наприклад, дигоксин, дабігатрану етексилат, аліскірен) (див. розділ Особливості застосування).Невідомо, як впливає вемурафеніб на лікарські засоби, які є субстратами BCRP. Не можна виключити, що вемурафеніб може збільшувати експозицію лікарських засобів, які транспортує BCRP (наприклад, метотрексат, мітоксантрон, розувастатин).Багато протипухлинних препаратів є субстратами BCRP, і тому існує теоретичний ризик взаємодії з вемурафенібом.На сьогодні невідомий потенційний вплив вемурафенібу на інші транспортери.Вплив лікарських засобів на вемурафеніб при супутньому застосуванніРезультати досліджень іn vitro свідчать, що метаболізм CYP3A4 і глюкуронізація відповідають за метаболізм вемурафенібу. Екскреція з жовчю є ще одним важливим механізмом виведення вемурафенібу. Немає клінічних даних, які демонстрували б вплив сильних індукторів або інгібіторів CYP3A4 та/або активності транспортного білка на експозицію вемурафенібу. Вемурафеніб слід приймати з обережністю у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, глюкуронізації та/або транспортних білків (наприклад, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином, кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом, посаконазолом, нефазодоном, атазанавіром).Одночасне застосування із сильними індукторами Р-gp, глюкуронізації та/або CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном або звіробоєм) може призвести до недостатньої експозиції вемурафенібу. Тому слід уникати одночасного застосування вемурафенібу з сильними індукторами Р-gp, глюкуронізації та/або CYP3A4.В дослідженнях іn vitro було продемонстровано, що вемурафеніб є субстратом ефлюксних переносників – Р-gp та BCRP. Вплив індукторів та інгібіторів Р-gp і BCRP на експозицію вемурафенібу невідомий. Не можна виключити, що на фармакокінетику вемурафенібу можуть впливати лікарські засоби, які вливають на Р-gp (наприклад, верапаміл, циклоспорин, ритонавір, хінідин, ітраконазол) або BCRP (наприклад, циклоспорин, гефітиніб).На сьогодні невідомо, чи є вемурафеніб субстратом інших транспортних білків.
Условия хранения:
Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище 30 оС в оригінальній упаковці в захищеному від вологи місці.
Форма выпуска / упаковка:
8 таблеток у блістері, 7 блістерів у картонній упаковці.
Категория отпуска:
Без рецепта.
Дополнительные данные
Дозировка:
Зелбораф таблетки, п/плен. обол., по 240 мг №56 (8х7)
Регистрация:
№ UA/12699/01/01 от 29.03.2013. Приказ № 254 от 29.03.2013
Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.