ЯНУМЕТ (JANUMET®)

фармакологічні властивості.

Янумет містить комбінацію двох протидіабетичних засобів з взаємодоповнюючими механізмами дії для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом типу 2: ситагліптин (інгібітор ДПП-4 (DPP-4)) та метформін (бігуанід).

Ситагліптін є пероральний високоселективний інгібітор ферменту ДПП-4 (DPP-4) для лікування цукрового діабету 2 типу. Інгібітори DPP-4 є класом речовин, які діють як інкретин–енхансери. Інгібуючи DPP-4, ситагліптін підвищує рівні двох відомих активних гормонів інкретину: глюкагон-подібний пептид-1 (GLP-1) і глюкозо-залежний інсулінотропний поліпептид (GIP). Інкретини є частиною ендогенної системи, яка відіграє роль у фізіологічній регуляції гомеостазу глюкози. Коли рівні глюкози в крові є нормальними або підвищеними, GLP-1 і GIP збільшують синтез та вивільнення інсуліну з β-клітин підшлункової залози. Крім того, GLP-1 знижує вивільнення глюкагону з α-клітин підшлункової залози, що призводить до зниження синтезу глюкози в печінці. Коли рівень глюкози в крові низький, вивільнення інсуліну не збільшується, і секреція глюкагону не пригнічується. Ситагліптін є потужним і високоселективним інгібітором ферменту DPP-4 і в терапевтичних концентраціях не інгібує ферменти DPP-8 або DPP-9. Ситагліптін відрізняється хімічною структурою і фармакологічним ефектом, ніж аналоги GLP-1, інсуліну, сульфонілсечовини або меглітинідів, бігуанидів, агоністів γ-рецепторів, інгібіторів α-глюкозидази і аналогів аміліну.

Метформін є бігуанідом з гіпоглікемізуючим ефектом і знижує рівень базальної та постпрандіальної глюкози в крові. Він не стимулює секрецію інсуліну і тому не викликає гіпоглікемії.

Ефект метформіну, ймовірно, обумовлений 3 механізмами:

— зниження продукції глюкози в печінці шляхом інгібування глюконеогенезу та глікогенолізу;

— підвищення чутливості до інсуліну в м’язах і, таким чином, покращення поглинання та утилізації периферичної глюкози;

— затримка всмоктування глюкози в ШКТ.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену через його дію на глікогенсинтазу. Метформін підвищує транспортну здатність специфічних мембранно-зв’язаних транспортерів глюкози (GLUT-1 і GLUT-4).

Фармакокінетичні властивості

Ситагліптін

Поглинання. Після перорального застосування дози 100 мг, ситагліптін швидко абсорбувався, пік концентрації в плазмі крові (середній T_max) відзначався через 1–4 год після дозування; середня AUC ситагліптіна в плазмі крові становила 8,52 мкМ•год, C_max 950 нМ.

Абсолютна біодоступність ситагліптіну становить приблизно 87%. AUC ситагліптіна в плазмі крові збільшувався пропорційно дозі.

Розподіл. Середній об’єм розподілу в стаціонарному стані після в/в введення одноразової дози 100 мг ситагліптіну у здорових добровольців становить приблизно 198 л. Частка ситагліптинів, оборотно пов’язаних з білками плазми крові, низька (38%).

Біотрансформації. Ситагліптін усувається в основному незмінно в сечі, його метаболізм відіграє незначну роль. приблизно 79% ситагліптіну виводяться з незмінною сечею.

Дослідження in vitro показали, що CYP3A4, із залученням CYP2C8, є головним ферментом, відповідальним за обмежений метаболізм ситагліптіну. Дані in vitro показали, що ситагліптин не є інгібітором ізоферментів CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 або CYP2B6 і не є індуктором CYP3A4 та CYP1A2.

Виведення. Після перорального введення дози ситагліптина [14C] у здорових добровольців приблизно 100% застосовуваної радіоактивності виводилось з калом (13%) або з сечею (87%) протягом 1-го тижня після введення. Т_½ пероральної дози 100 мг ситагліптіну становив приблизно 12,4 год. Ситагліптин практично не накопичується при повторному введенні. Нирковий кліренс становив близько 350 мл/хв. Ситагліптин в основному виводиться з нирками за допомогою активної канальцевої секреції.

Метформин

Поглинання. Після пероральної дози метформіну T_max досягається через 2,5 год. Абсолютна біодоступність таблетки метформіну 500 мг становить приблизно 50-60% у здорових добровольців. Після пероральної дози фракція, яка не всмоктується і виводиться з калом, становить 20-30%. Після перорального введення абсорбція метформіну є неповною та показує характер насичення. Передбачається, що фармакокінетика поглинання метформіну не є лінійною. У рекомендованих дозах стаціонарні концентрації в плазмі крові досягаються протягом 24-48 год та зазвичай менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях C_max метформіну не перевищували 5 мкг/мл навіть при максимальній дозі. Їжа зменшує та затримує абсорбцію метформіну. Після введення дози 850 мг концентрація в плазмі крові знижувалася на 40%, AUC зменшувалася на 25%, а час досягнення C_max в плазмі крові збільшувався на 35 хв. Клінічна значимість цих результатів невідома.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми крові є незначним. C_max в цільній крові нижче, ніж у плазмі крові, і встановлюється приблизно в той же час. Середній об’єм розподілу (Vd) коливався між 63–276 л.

Біотрансформація. Метформін виділяється в незміненому вигляді з сечею. У людини не виявлено метаболітів.

Виведення. Нирковий кліренс для метформіну становить >400 мл/хв, що вказує на те, що метформін виводиться за допомогою клубочкової фільтрації. Після пероральної дози термінальний Т_½ становить приблизно 6,5 год. При порушенні функцій нирок нирковий кліренс зменшується пропорційно до кліренсу креатиніну, збільшуючи Т_½ та підвищення рівня метформіну в плазмі крові.

дорослим пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу Янумет показаний:

• як доповнення до дієти та фізичних вправ для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів, у яких монотерапія метформіном при найвищій переносимій дозі адекватно не знижує рівень гюкози в крові або які вже лікуються комбінацією ситагліптіну та метформіну.
• у поєднанні з сульфонілсечовиною (наприклад, у вигляді потрійної терапії) як додаток до дієти і фізичних навантажень у пацієнтів, у яких комбінація найвищої переносимої дози метформіну та сульфонілсечовини недостатня для зниження рівня глюкози крові.
• як потрійна терапія у поєднанні з γ-агоністами рецепторів активуємих проліфератором пероксисом (PPARγ) (напр. тіазолідиндіоном).
• як доповнення до дієти і фізичних вправ у пацієнтів, які застосовують інсуліну (тобто як потрійна терапія), у яких стабільна доза інсуліну та метформіну не знижують рівень глюкози крові в достатній мірі.

режим дозування препаратом Янумет підбирають індивідуально, виходячи з проведеної терапії, ефективності і переносимості, але не вище максимальної рекомендованої добової дози ситагліптіна — 100 мг.

Пацієнти, які не досягли адекватного глікемічного контролю монотерапією метформіном в максимально переносимій дозі. Початкова рекомендована доза препарату Янумет таким пацієнтам — 100 мг ситагліптіна (по 50 мг 2 рази на добу) плюс поточна доза метформіну.

Пацієнти, які переходять з одночасного прийому ситагліптіна і метформіну. Початкова доза препарату Янумет повинна бути еквівалентна дозі монопрепаратів ситагліптіну та метформіну, які застосовував пацієнт.

Пацієнти, у яких не досягнуто адекватний контроль при лікуванні максимально переносимою дозою метформіну та сульфонілсечовини. Доза препарату Янумет повинна забезпечити добову рекомендовану дозу ситагліптіну 100 мг (тобто по 50 мг 2 рази на добу) плюс близьку до поточної дозу метформіну. Пацієнтам, які приймають Янумет в поєднанні з препаратом сульфонілсечовини, може знадобитися нижче доза препарату сульфонілсечовини для зниження ризику розвитку гіпоглікемії.

Пацієнти, у яких не досягнуто адекватний контроль при лікуванні комбінацією метформіну в максимальній яку переносять дозі і агоніста PPAR-γ. Доза препарату Янумет повинна забезпечити добову дозу ситагліптіну 100 мг (тобто по 50 мг 2 рази на добу) плюс близьку до поточної дозу метформіну.

Пацієнти, у яких не досягнуто адекватний контроль при лікуванні комбінацією інсуліну та метформіну в максимальній яку переносять дозі. Доза препарату Янумет повинна забезпечити добову дозу ситагліптіну 100 мг (тобто по 50 мг 2 рази на добу) плюс близьку до поточної дозу метформіну. При застосуванні препарату Янумет з інсуліном буде доцільним знизити поточну дозу інсуліну для зниження ризику розвитку гіпоглікемії.

— підвищена чутливість до компонентів препарату;

— будь-який вид гострого метаболічного ацидозу (наприклад, лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз);

— діабетична прекома;

— важка ниркова недостатність (ШКФ <30 мл/хв);

— гострі захворювання, які можуть впливати на функцію нирок (зневоднення, тяжкі інфекції, шок, внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин;

— гострі або хронічні захворювання, які можуть викликати гіпоксію тканин (серцева або легенева недостатність, недавній інфаркт міокарда, шок;

— дисфункція печінки;

— гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм;

— період годування груддю.

гіпоглікемія, метеоризм, сонливість. пронос, запор, сверблячка, тромбоцитопенія, анафілактичні реакції, інтерстиціальна хвороба легень, гострий панкреатит, некротичний панкреатит, шкірний висип, кропив’янка, васкуліт, ексфоліативні захворювання шкіри, бульозний пемфігоід, артралгія, міалгія, біль в кінцівках, артропатія, ГНН, периферичні набряки, головний біль, запаморочення, інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, остеоартроз, гастроінтестинальні симптоми (наприклад, нудота, блювота, діарея, біль у верхній частині живота, втрата апетиту), металевий смак, лактатний ацидоз, гепатит, кропив’янка, еритема, дефіцит вітаміну В₁₂ (наприклад, мегалобластная анемія) та інші.

препарат Янумет не слід застосовувати при цукровому діабеті 1 типу та для лікування діабетичного кетоацидозу.

Використання інгібіторів DPP-4 було пов’язано з ризиком розвитку гострого панкреатиту. Пацієнтам слід повідомити, що тривалий важкий біль у животі може бути характерним симптомом гострого панкреатиту. Якщо підозрюється панкреатит, необхідно припинити застосування препарату Янумет та інших лікарськіх засобів, які можуть викликати панкреатит.

Лактатний ацидоз, дуже рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, найчастіше зустрічається при гострому порушенні функції нирок або серцево-респіраторному захворюванні або сепсисі. Гостре порушення функції нирок призводить до накопичення метформіну, що підвищує ризик розвитку лактоацидозу. У випадках зневоднення (важка діарея або блювота, лихоманка або зменшене споживання рідини), застосування метформіну слід тимчасово припинити.

Метформін не повинен застосовуватися у пацієнтів з ШКФ <30 мл/хв.

Пацієнти, які отримують препарат Янумет у поєднанні з препаратами сульфонілсечовини або інсуліном, можуть зазнати ризику розвитку гіпоглікемії. Тому, може знадобитися зменшення дози сульфонілсечовини або інсуліну.

Постмаркетингові повідомлення про важкі реакції гіперчутливості у пацієнтів, які отримували ситагліптин, включали анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк та шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона. Ці реакції відбувалися протягом перших 3 міс. після початку застосування ситагліптину; за деякими даними, вже після першої дози. Якщо підозрюється реакція гіперчутливості, слід припинити застосування Янумет.

У постмаркетингових звітах повідомлялось про бульозний пемфігоїд у пацієнтів, які отримували інгібітори DPP-4, включаючи ситагліптин. Якщо є підозра на бульозний пемфігоід, прийом препарату Янумет слід припинити.

Застосування препарату Янумет повинен бути припинено на час хірургічних втручань, які проводяться під загальною, спинальною або епідуральною анестезією. Терапію не слід відновлювати раніше, ніж через 48 годин після проведення операції.

Внутрішньосудинне застосування йодованих контрастних речовин може призвести до нефропатії. Це може призвести до накопичення метформіну та підвищити ризик розвитку лактоацидозу. Лікування препаратом Янумет повинно бути припинено до або на час проведення процедури, і слід відновити принаймні за 48 год після цього і тільки тоді, коли буде перевірена функція нирок знову та встановлено, що вона є стабільною.

Народжуваність, вагітність і годування груддю

Вагітність. Немає адекватних даних про застосування ситагліптіну у вагітних жінок. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність ситагліптіну в високих дозах.

Янумет не слід використовувати під час вагітності.

Годування груддю. У дослідженнях на тваринах, проведених на монопрепаратах, було показано, що як ситагліптин, так і метформін проникають у грудне молоко щурів. Тому препарат Янумет не слід приймати під час годування груддю.

Фертильність. Дані досліджень на тваринах свідчать про відсутність шкідливого впливу лікування сітагліптіном на фертильність чоловічої або жіночохї статі.

Янумет не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами або роботу з машинами.

одночасне введення декількох доз ситагліптіну (50 мг 2 рази на добу) та метформіну (1000 мг 2 рази на добу) не призвело до відповідних змін у фармакокінетиці ситагліптіну або метформіну у пацієнтів з діабетом 2 типу.

Одночасне застосування не рекомендується

Алкогольне отруєння пов’язане з підвищеним ризиком розвитку лактоацидозу, особливо у зв’язку з голодуванням, недоїданням або дисфункцією печінки.

Йодовані контрастні засоби

Лікування препаратом Янумет слід припинити до або під час процедури, і відновити принаймні за 48 год після цього.

Комбінації, що вимагають обережності

Деякі лікарські засоби можуть негативно впливати на функцію нирок, таким чином підвищуючи ризик розвитку лактоацидозу, наприклад: НПЗП, включаючи селективні ЦОГ-2, інгібітори АПФ,

Необхідно ретельне спостереження за функцією нирок на початку лікування з або при використанні метформіну в комбінації з антагоністами рецепторів ангіотензину II та діуретиками, особливо петлевими діуретиками.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, які негативно впливають на процесс елімінації метформіну (наприклад, інгібітори транспортера сімейства MATE, такі як ранолазин, вандетаніб, долутегравір та циметидин) може підвищити системну експозицію метформіну і, таким чином, ризик розвитку лактоацидозу.

ГКС (системні та топічні), β₂-агоністи та діуретики мають гіперглікемічний ефект. Пацієнту слід контролювати рівень глюкози крові частіше, особливо на початку лікування такими лікарськими засобами. При необхідності дозу антидіабетичного засобу слід коригувати під час терапії за допомогою додаткового препарату.

Інгібітори АПФ можуть знижувати рівень глюкози крові. При необхідності дозу антидіабетичного засобу слід коригувати під час терапії за допомогою додаткового препарату.

Вплив інших препаратів на ситаглиптин

Дані in vitro та клінічні дані, наведені нижче, свідчать про те, що ризик клінічно значущих взаємодій, пов’язаних з одночасним застосуванням інших лікарських засобів, є низьким.

при використанні ситагліптіну в дозі до 800 мг у здорових добровольців було зареєстровано мінімальне подовження інтервалу QTc, яке не вважалося клінічно значущими. Немає досвіду застосування доз понад 800 мг з клінічних випробувань.

Важке передозування метформіну може призвести до лактоацидозу, що вимагає невідкладної медичної допомоги та госпіталізації. Найбільш ефективним методом виведення лактату та метформіну з організму є гемодіаліз.

Під час клінічних досліджень приблизно 13,5% дози видаляли протягом 3-4 годинного гемодіалізу. Якщо клінічно доцільно, може бути розглянутий тривалий діаліз.

У разі передозування необхідно вжити стандартні підтримуючі заходи: видалення нереасорбовоної речовини з ШКТ, клінічний моніторинг пацієнта (включаючи проведення ЕКГ), а також назначають необхідні допоміжні методи лікування.

при температурі не вище 25 °С.