ВИАКОРАМ (ВІАКОРАМ®/VIACORAM)

фармакодинамика. Механизм действия. Виакорам объединяет два антигипертензивных компонента с взаимодополняющими механизмами контроля АД у пациентов с эссенциальной АГ: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, а периндоприл — к классу ингибиторов АПФ. Комбинация указанных веществ имеет аддитивный антигипертензивный эффект.

Фармакодинамические эффекты

Периндоприл — ингибитор фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (АПФ). Преобразовательный фермент, или киназа, — это экзопептидаза, которая делает возможным превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, а также вызывает распад вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме крови (по механизму обратной связи) и снижает секрецию альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы (и таким образом также способствует активации системы простагландинов). Этот механизм действия приводит к снижению АД ингибиторами АПФ и частично отвечает за появление некоторых побочных эффектов (например кашля).

Периндоприл действует через свой активный метаболит — периндоприлат. Другие же метаболиты не демонстрируют активности в ингибировании АПФ в экспериментальных условиях.

Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, относится к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и тормозит трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, но амлодипин уменьшает общую ишемию нагрузки благодаря тому, что:

• расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Поскольку ЧСС не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде;
• частично способствует расширению главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).

Клиническая эффективность и безопасность

Периндоприл/амлодипин

В 8-недельном мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом факториальном исследовании с параллельными группами с участием 1581 пациента с АГ легкой и умеренной степени применение фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин 3,5 мг/2,5 мг привело к статистически и клинически достоверно большему снижению среднего систолического/диастолического АД (22,0/13,6 мм рт. ст.) по сравнению с плацебо (14,2/9,3 мм рт. ст.) или монотерапией отдельными составляющими препарата 3,5 мг периндоприла (16,3/9,7 мм рт. ст.) и 2,5 мг амлодипина (16,0/10,3 мм рт. ст.) (p<0,001 для всех сравнений).

В 6-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами, включавшем 837 пациентов с АГ легкой и умеренной степени, лечение комбинацией периндоприл/амлодипин 14 мг/10 мг привело к снижению среднего АД (систолическое/диастолическое АД) на 22,8/15,4 мм рт. ст. по сравнению с терапией 10 мг амлодипина (18,8/12,9 мм рт. ст.) и 16 мг периндоприла терт-бутиламина (12,7/9,1 мм рт. ст.), что соответствует 20 мг периндоприла аргинина. Лечение комбинацией периндоприл/амлодипин 14 мг/10 мг привело к значительному снижению систолического (p≤0,0017) и диастолического АД (p=0,0005) и достоверно более высокому уровню контроля АД участников (52%) по сравнению с приемом амлодипина 10 мг (38%; p≤0,001) и периндоприла терт-бутиламина 16 мг (27%; p≤0,001).

В 6-месячном мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании 1774 пациента с АГ легкой и умеренной степени получали или комбинацию периндоприл/амлодипин 3,5 мг/2,5 мг с повышением дозы в случае необходимости до 7 мг/5 мг, 14 мг/10 мг и 14 мг/10 мг в комбинации с 1,5 мг индапамида или валсартан/амлодипин (80 мг валсартана с повышением дозы до 160 мг, далее комбинация валсартан/амлодипин по 160 мг/5 мг и 160 мг/10 мг) .

Через 3 мес лечения среднее снижение систолического/диастолического АД было клинически и статистически выше в группе препарата Виакорам (25,9/16,9 мм рт. ст.), чем в группе комбинации валсартан/амлодипин (23,6/15,5 мм рт. ст.) (p<0,001 для всех сравнений). Контролируемое АД отмечено у 56,4% пациентов, принимавших Виакорам, по сравнению с 49,0% пациентов, принимавших валсартан/амлодипин (p=0,002). Процент больных, ответивших на терапию, составил 87,4% против 81,6% соответственно (p<0,001). Преимущество лечения препаратом Виакорам перед стратегией лечения комбинацией валсартан/амлодипин относительно снижения АД и количества пациентов, ответивших на терапию, отмечалось с 1-го месяца и сохранялось при каждом визите к врачу (до 6-го месяца). Эти результаты были подтверждены во время круглосуточного автоматического мониторинга АД (ABPM), который проводили в подгруппе 1029 пациентов. На 3-й и 6-й месяц лечения суточное снижение среднего систолического/диастолического АД было большим при применении препарата Виакорам (15,5/9,4 и 17/10,4 мм рт. ст. соответственно) по сравнению с комбинацией валсартан/амлодипин (12,7/8,0 и 14,7/9,2 мм рт. ст. соответственно) (p≤0,001).

В течение 8-месячного открытого наблюдения у 1554 пациентов профиль безопасности препарата Виакорам соответствовал профилю безопасности периндоприла и амлодипина.

В 9-месячном мультицентровом рандомизированном двойном слепом активно контролируемом исследовании 3270 пациентов с АГ от умеренной до тяжелой степени получали или комбинацию периндоприл/амлодипин 3,5 мг/2,5 мг с постепенным повышением дозы в случае необходимости до 7 мг/5 мг, 14 мг/5 мг и 14/10 мг, или комбинацию ирбесартан/гидрохлоротиазид (ирбесартан 150 мг, далее ирбесартан/гидрохлоротиазид 150 мг/12,5 мг, 300 мг/12,5 мг и 300 мг/25 мг). Процент пациентов с контролируемым АД статистически достоверно возрастал с каждым повышением дозы фиксированной комбинации периндоприл/амлодипин в каждый отчетный период до 6 мес наблюдения (p<0,001 в период до 3 мес и p≤0,003 в течение периода до 6 мес). Через 6 мес лечения среднее снижение АД было подобным как у пациентов, принимавших комбинацию периндоприл/амлодипин (22,0/10,1 мм рт. ст.), так и в группе комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид (22,5/9,6 мм рт. ст.) как для систолического (p=0,116), так и диастолического АД (p=0,050).

В клинических исследованиях часто наблюдались такие побочные реакции: головокружение, кашель и отек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований, соответствовали побочным реакциям, указанным в профилях безопасности монокомпонентов — периндоприла и амлодипина.

Фармакокинетика. Скорость и степень всасывания периндоприла и амлодипина в составе препарата Виакорам существенно не отличаются от скорости и степени всасывания периндоприла и амлодипина при применении отдельно.

Периндоприл

После перорального приема периндоприл быстро всасывается, C_max достигается через 1 ч. T_½ периндоприла из плазмы крови составляет 1 ч.

Периндоприл относится к пролекарствам. В кровоток попадает 27% принятой дозы периндоприла в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч.

Поскольку прием пищи уменьшает преобразование периндоприла в периндоприлат, а следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприла аргинин рекомендуется принимать перорально в однократной дозе утром перед едой.

Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20%, в основном из АПФ, и является дозозависимым.

Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет примерно 17 ч. Состояние равновесия достигается через 4 сут.

Амлодипин

При пероральном применении в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается и достигает C_max в крови через 6–12 ч после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. Объем распределения — приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

T_½ амлодипина из плазмы крови составляет приблизительно 35–50 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Амлодипин главным образом метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. С мочой выводится 10% амлодипина в неизмененном виде и 60% — в виде метаболитов.

Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Время достижения C_max амлодипина в плазме крови у больных пожилого возраста и более молодых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению и, соответственно, увеличивается показатель AUC и T_½. У пациентов пожилого возраста инициацию лечения и повышение дозы следует проводить с осторожностью в зависимости от функции почек. Выведения периндоприлата снижается у пациентов пожилого возраста. Перед повышением дозы необходимо контролировать функцию почек. Поэтому обычное медицинское наблюдение будет включать мониторинг уровня креатинина и калия.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуемая начальная доза препарата Виакорам составляет 3,5 мг/2,5 мг через день.

При нарушении функции почек не отмечают значительных изменений фармакокинетики амлодипина. Амлодипин не выводится путем диализа.

Выведение периндоприлата замедляется у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Поэтому обычное медицинское наблюдение будет включать мониторинг уровня креатинина и калия.

Пациенты с нарушением функции печени. Препарат следует назначать с осторожностью. Существует очень ограниченное количество клинических данных о назначении амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, это приводит к увеличению T_½ и повышению показателя AUC примерно на 40–60%. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образуемого периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким больным не нужно подбирать дозу.

эссенциальная АГ у взрослых.

для перорального применения.

1 таблетка препарата Виакорам в сутки однократно, желательно утром перед едой.

Виакорам 3,5 мг/2,5 мг назначают пациентам с АГ в качестве терапии первого ряда. Рекомендуемая начальная доза — 1 таблетка препарата Виакорам 3,5 мг/2,5 мг/сут.

Пациентам в случае недостижения контроля АД на фоне приема препарата Виакорам 3,5 мг/2,5 мг через минимум 4 нед лечения дозу можно повысить до 1 таблетки препарата Виакорам 7 мг/5 мг/сут.

Взрослым пациентам при необходимости дополнительного снижения АД после не менее 4 нед лечения препаратом Виакорам 7 мг/5 мг дозу можно повысить до 1 таблетки препарата Виакорам 14 мг/10 мг/сут.

Особые группы пациентов. Пациенты с нарушением функции почек. Препарат Виакорам противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина — 30–60 мл/мин) рекомендуется начинать лечение с препарата Виакорам 3,5 мг/2,5 мг через день. Пациентам, у которых не было достигнуто контроля АД, рекомендуется принимать препарат Виакорам 3,5 мг/2,5 мг ежедневно. При необходимости пациентам с недостаточно контролируемым АД дозу можно повысить. Обычное медицинское наблюдение должно включать контроль уровня креатинина и калия в плазме крови.

Пациенты с нарушением функции печени. Препарат Виакорам следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Пациенты пожилого возраста. Эффективность и безопасность применения препарата Виакорам были доказаны для пациентов пожилого возраста. Учитывая ограниченные данные по безопасности у пациентов в возрасте 75 лет и старше, Виакорам 14 мг/10 мг следует назначать, основываясь на индивидуальной оценке соотношения польза/риск. Следует проявлять осторожность в зависимости от функции почек пациента.

После начала лечения в случае необходимости повышения дозы следует провести мониторинг функции почек, в частности у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Обычное медицинское наблюдение должно включать контроль уровня креатинина и калия в плазме крови.

повышенная чувствительность к действующим веществам, ингибиторам АПФ, производным дигидропиридина или любым вспомогательным веществам лекарственного средства; почечная недостаточность тяжелой степени; ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ; врожденный или идиопатический ангионевротический отек; период беременности или женщинам, планирующим беременность (см. Применение в период беременности и кормления грудью); тяжелая артериальная гипотензия; шок, включая кардиогенный шок; обструкция выхода из левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени); сердечная недостаточность с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда; одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²); экстракорпоральное лечение приводит к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями; значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки.

в клинических исследованиях с участием 1415 пациентов, принимавших препарат Виакорам, не выявлено новых значительных побочных реакций, кроме уже известных нежелательных эффектов, характерных для отдельных компонентов препарата. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, были головокружение, кашель и отек.

При применении препарата Виакорам, периндоприла или амлодипина отдельно наблюдались нижеприведенные побочные реакции, которые классифицированы в соответствии со словарем стандартизированной медицинской терминологии MedDRA по системам организма с такой частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена согласно имеющейся информации).