ВАЗИЛИП - инструкция, состав, применение, дозировка, показания, противопоказания, отзывы

• действующее вещество: симвастатин;
• 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг симвастатина;
• вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол (Е 320), кислота лимонная безводная, кислота аскорбиновая, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;
• пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид (Е 171).

круглые, слегка двояковыпуклые, белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями.

Фармакодинамика.

После перорального приема симвастатин из неактивного лактону гидролизуется в печени до соответствующей активной бета-гидроксикислотної формы, которая имеет мощную активность в торможении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метил-глутарил коэнзим А редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат (начальная и лимитирующий стадия биосинтеза холестерина).

Подтверждено, что симвастатин снижает как нормальные, так и повышенные концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). ЛПНП образуются из липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируются преимущественно високоспоридненими рецепторами ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может быть связан как со снижением концентрации холестерина ЛПОНП (Х-ЛПОНП), так и с индукцией рецепторов ЛПНП, что приводит к сокращению продуцирования и повышение катаболизма холестерина ЛПНП (Х-ЛПНП). Также при применении симвастатина существенно снижается уровень аполипопротеина B. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Х-ЛПВП) и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшаются соотношение общего холестерина к Х-ЛПВП и Х-ЛПНП к Х-ЛПВП.

Ишемича болезнь сердца (ИБС)

По данным исследования лечения симвастатином в дозе 40 мг в сутки по сравнению с плацебо значительно уменьшает летальность по разным причинам у пациентов, в связи с уменьшением летальности от инфаркта миокарда. Снижение летальности от несосудистых заболеваний не достигало статистической значимости. Также симвастатин уменьшает риск больших коронарных приступов (составлен конечный показатель из нелетального инфаркта миокарда и летальности от ИБС). Симвастатин уменьшает потребность в прохождении процедуры реваскуляции коронарных артерий (в том числе аортокоронарное шунтирование или транслюминальная коронарная ангиопластика) и процедуры реваскуляции периферических и некоронарних сосудов.

Симвастатин уменьшает риск возникновения инсульта, ишемического инсульта. Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом симвастатин уменьшает риск развития макроваскулярних осложнений, а следовательно необходимость процедуры реваскуляции периферических сосудов (хирургия или ангиопластика), ампутации нижних конечностей, а также снижает риск возникновения язв на ногах. Пропорциональное снижение частоты событий было одинаковым в каждой подгруппе пациентов без коронарных заболеваний но с сердечно-сосудистыми заболеваниями или периферическими заболеваниями сосудов, мужчин и женщин в возрасте до или после 70 лет, с наличием или отсутствием гипертензии в начале исследований, в частности с уровнем холестерина ЛПНП ниже 3 ммоль/л.

По данным исследования симвастатин уменьшает риск летального исхода. Симвастатин также уменьшает риск случаев крупных коронарных приступов. Кроме того, симвастатин значительно снижает риск летальных и нелетальных случаев сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт и транзиторная ишемическая атака). Нет статически значимого различия между группами в случае летального исхода не от сердечно-сосудистых заболеваний.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия.

По данным исследования, где сравнивали эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией наблюдалось снижение ЛПНП, с комбинированной (смешанной) формой гиперлипидемии наблюдалось снижение триглицеридов и увеличение ЛПВП.

Фармакокинетика.

Симвастатин – неактивный лактон, in vivo легко гидролизуется, образуя бета-гидроксикислотний мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека является очень низкой.

Абсорбция

Симвастатин хорошо всасывается и подвергается экстенсивной экстракции в печени при первичном прохождении. Экстрагирование в печени зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. После перорального приема симвастатина наличие бета-гидроксикислоти в системном кругооборота составляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1-2 часа после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию препарата.

Фармакокинетические исследования приема одной или нескольких доз симвастатина показали, что после многократного приема препарата не происходит накопления лекарственного средства.

Распределение

Связывание симвастатина и его активных метаболитов с белками плазмы крови составляет ≥ 95 %.

Вывод

Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови человека являются бета-гидроксикислота и 4 дополнительные активные метаболиты. После перорального приема симвастатина, меченного радиоактивным изотопом, 13 % препарата выводится с мочой и 60 % с фекалиями в течение 96 часов. Вещество, найденное в фекалиях, представляет собой часть адсорбированного лекарственного средства, что выводится с желчью, и часть препарата, что не впиталась. После внутривенного введения метаболита бета-гидроксикислоти его период полураспада составляет 1,9 часа. В среднем лишь 0,3 % внутривенной дозы выводится с мочой в форме ингибиторов.

Гиперхолестеринемия.

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например физические упражнения, снижение массы тела) недостаточна.

Лечение гомозиготної семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другой липидознижувального лечения (например афереза липидов низкой плотности), если такие методы лечения не являются достаточными.

Сердечно-сосудистая профилактика.

Снижение сердечно-сосудистой летальности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротичною сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и другой кардиопротективної терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гиперчувствительность к симвастатину или к любому другому компоненту препарата.

Заболевания печени в острой стадии или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестного генеза.

Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующий прием гемфиброзилу, циклоспорина или даназолу.

Период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Миопатия/рабдомиолиз.

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости и сопровождается возрастанием активности креатинфосфокиназы более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождающегося острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Риск миопатии увеличивается за счет повышения ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата.

Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина по сравнению с таковым у пациентов, которые получают терапию другими статинами с подобной эффективностью в отношении снижения холестерина ЛПНП. Поэтому дозу препарата 80 мг следует применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта от лечения более низкими дозами, когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым нужна сопутствующая терапия, следует применять более низкую дозу симвастатина или другой статин с меньшим потенциалом взаимодействия с лекарственными средствами (см. ниже «Мероприятия по снижению риска развития миопатии/рабдомиолиза», см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Измерение креатинкиназы.

Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой другой причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет истолкование результатов. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) уровне следует повторно измерить через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением.

Всех пациентов, которые начинают терапию симвастатином, а также пациенты, которым было увеличено дозу симвастатина, нужно предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых мышечных болей неясного характера или мышечной слабости.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с факторами риска развития рабдомиолиза. Уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в таких случаях:

• пожилой возраст (возраст ≥ 65 лет) пациента;
• женский пол;
• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статином или фибратом;
• злоупотребление спиртным.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибрату или статина, лечение другим средством этого класса нужно начинать с осторожностью.

При значительном исходном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) лечение не следует начинать.

Во время лечения.

При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если обнаружено, что эти уровни, в случае отсутствия серьезных физических нагрузок, значительно повышены (более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжкими и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы, то следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия с любой другой причине, лечение следует прекратить.

Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись к норме, следует рассмотреть целесообразность повторного приема того же статина или альтернативного статина в более низкой дозе и под тщательным контролем.

Высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином необходимо временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения вибирних больших оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Мероприятия по снижению риска развития миопатии/рабдомиолиза.

1. Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при сопутствующем применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина. Комбинированного применения симвастатина в дозах свыше 20 мг в сутки с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC в 5 раз или больше) невозможно отменить, надлежит приостановить терапию симвастатином на время приема этих препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флюконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать употребления грейпфрутового сока вместе с симвастатином.

2. Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Через повышенный риск развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрату (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

3. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при сопутствующем применении фузидинової кислоты со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Симвастатин не следует принимать одновременно с фузидиновою кислотой. Были сообщения о рабдомиолиз (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших эту комбинацию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, для которых применение системной фузидинової кислоты является жизненно важным, лечение статином следует прекратить на время лечения фузидиновою кислотой. Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него слабости или боли в мышцах. Терапию статином можно восстановить через семь дней после приема последней дозы фузидинової кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновою кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, сопутствующий прием симвастатина и фузидинової кислоты возможен, но под тщательным медицинским наблюдением.

4. Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, что имеют умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, паралельно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, которые увеличивают AUC в 2-5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. Для применения вместе с отдельными умеренными ингибиторами CYP3A4, например дилтиаземом, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

5. Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

Врачи, которые назначают комбинированную терапию симвастатином и липидомодификуючими дозами (≥ 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски и тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления болей или слабости в мышцах, в частности в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

6. Следует с осторожностью лечить пациентов китайской национальности симвастатином (в частности дозами 40 мг или выше) паралельно с липидомодификуючими дозами (≥ 1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинов зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатина 80 мг с липидомодификуючими дозами (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, существует повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, которые принимают симвастатин сопутствующее с липидомодификуючими дозами (≥ 1 г/день) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин.

Влияние на печень.

В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы). При отмене препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращается к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем – в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. У пациентов, для которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг / сут, функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки, после чего периодически повторять (например, 1 раз в полгода) на протяжении всего первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышен уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует проводить в начале лечения, а в дальнейшем – чаще, чем обычно. В случаях, когда уровень трансаминаз возрастает, особенно при устойчивом превышении в 3 раза от верхней границы нормы, препарат следует отменить. Следует заметить, что аланинаминотрансфераза может исходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназою может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»). Редко сообщалось о летальную и нелетальное печеночную недостаточность у пациентов, которые принимали статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии, или желтухи во время лечения препаратом следует немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует снова начинать прием препарата. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют спиртным.

При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет.

Некоторые данные указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлиять на уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над этим риском преобладает пользу снижения статинами сосудистого риска, и поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Нужно проводить мониторинг состояния пациентов с риском (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенные триглицериды, артериальная гипертензия), как клинический, так и биохимический, согласно национальных установок.

Интерстициальное заболевание легких.

Исключительные случаи интерстициального заболевания легких наблюдались после приема некоторых статинов, особенно при длительном приеме. Характерными признаками интерстициального заболевания легких могут быть диспноэ, непродуктивный кашель, ухудшение здоровья в целом (усталость, потеря массы тела и лихорадка). В случае подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких лечение статинами следует прекратить.

Офтальмологическое обследование.

При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные в настоящее время данные длительных клинических испытаний не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение лицам пожилого возраста.

Эффективность применения симвастатина для больных в возрасте от 65 лет во время контролируемых клинических исследований оценивалась относительно снижения уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП и оказалась такой же, как и в общей популяции. Увеличение частоты побочных эффектов не отмечено.

Особые предостережения относительно вспомогательных веществ

Поскольку препарат содержит лактозу, это необходимо учитывать при применении больным с наследственной непереносимостью лактозы.

Применение симвастатина беременным женщинам противопоказано. Никаких контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин не проводили, безопасность применения пока не установлена. Есть редкие сообщения о врожденные аномалии после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Хотя нет никаких доказательств, что частота случаев врожденных аномалий у потомков пациентов, принимающих симвастатин или другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от общей частоты, лечения матери симвастатином может уменьшить уровень мевалонату, что является прекурсором в синтезе холестерина у плода.

Атеросклероз – это хронический процесс. Отказ от гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не должно значительно влиять на результаты длительного лечения первичной холестеринемии. Поэтому симвастатин не следует применять беременным женщинам и женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны.

Прием симвастатина следует приостановить на весь срок беременности или до того времени, пока не будет подтверждения, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Применение симвастатина женщинам в период кормления грудью противопоказано.

Неизвестно, проникает ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку много лекарственных средств проникает в грудное молоко и есть возможность возникновения серьезных побочных реакций, женщинам, которые принимают симвастатин, следует прекратить кормление грудью. (см. раздел «Противопоказания»).

Оценивалась безопасность и эффективность симвастатина для подростков-девушек, у которых как минимум 1 год назад начались менструации, и мальчиков в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, был подобен такового у пациентов, которые принимали плацебо. Дозы более 40 мг не исследовали в этой группе пациентов. В исследовании не было зафиксировано влияние симвастатина на рост и половое развитие подростков, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные эффекты»).

Девушки должны быть проинформированы о необходимости контрацепции при применении симвастатина.

Применение симвастатина не исследовали у пациентов в возрасте до 10 лет, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.

Влияние долговременного применения на физическое, интеллектуальное и половое развитие неизвестен.

Суточные дозы Вазилипу^® – от 5 мг (применять лекарственную форму с соответствующим дозированием) до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы Вазилипу^® следует осуществлять с интервалами не менее чем 4 недели до максимальной суточной дозы 80 мг, принимается один раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли цели лечения с помощью низких доз, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски (см. раздел «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Гиперхолестеринемия

Пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения препаратом.

Обычно начальная доза составляет 10-20 мг в сутки, которую принимать однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня Х-ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор доз, в случае необходимости, следует осуществлять, как изложено выше.

Гомозиготна семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая начальная доза Вазилипу^® − 40 мг в сутки однократно вечером. Препарат следует применять как дополнение к другому липидознижувального лечения (например афереза ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Сердечно-сосудистая профилактика

Обычная доза Вазилипу^® для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20-40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начинать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз, в случае необходимости, следует осуществлять, как изложено выше.

Сопутствующая терапия

Вазилип^® эффективен в виде монотерапии, а также в сочетании с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо не менее чем за 2 часа до или не менее чем через 4 часа после приема секвестранту желчных кислот.

Для пациентов, которые принимают Вазилип^® одновременно с фибратами, кроме гемфиброзилу (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза препарата не должна превышать 10 мг/сутки. Для пациентов, которые одновременно с препаратом принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза Вазилипу^® не должна превышать 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозировка при почечной недостаточности

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг в сутки и, если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

Нет необходимости в корректировке дозы.

Применение детям и подросткам (10-17 лет)

Для детей и подростков (ребята возрастной стадии Таннера II и старше и девушки, у которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендуемые дозы – 10-40 мг в сутки; максимальная рекомендованная доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, в соответствии с целью лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. раздел «Особенности применения», «Фармакодинамика»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более.

Опыт применения препарата детям препубертатного возраста ограничен.

Со стороны крови и лимфатической системы:

• анемия.

Со стороны психики:

• бессонница;
• депрессия.

Со стороны нервной системы:

• головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия;
• ухудшение памяти.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:

• интерстициальная болезнь легких (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

• запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота;
• панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

• гепатит/желтуха;
• летальная нелетальна и печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

• высыпания, зуд, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы:

• миопатия (включая миозиты), рабдомиолиз с почечной недостаточностью или без нее, миалгия, мышечные спазмы, судороги, миозиты, полимиозити;
• тендиопатия, иногда осложнена разрывами.

Со стороны половых органов и молочной железы:

• эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Астения.

Сообщалось о случаях выраженного синдрома гиперчувствительности, который включал некоторые из таких проявлений: ангионевротический отек, синдром наподобие волчанки, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы, одышка и недомогание.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований:

увеличение уровня трансаминаз в сыворотке крови (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, γ‑глутамилтранспептидазы), повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня сывороточной креатинкиназы.

При приеме статинов, включая Вазилип®, сообщалось о повышении HbA1c и уровня глюкозы сыворотки в состоянии натощак.

Были сообщения о нарушениях когнитивной функции (например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) был разным.

Очень редко наблюдались случаи имуноопосередкованої некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов.

Дополнительные побочные эффекты, которые наблюдались после приема некоторых статинов:

• нарушения сна, в том числе бессонница и ночные кошмары;
• половая дисфункция;
• сахарный диабет: частота зависит от наличия/отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2 , повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в истории болезни).

Взаимодействия изучали лишь у взрослых.

Фармакодинамические взаимодействия

Взаимодействие с гиполипидемическими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию.

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении симвастатина с фибратами и ниацином (никотиновая кислота) ≥ 1 г/сутки. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровня симвастатина в плазме крови. Нет ни одного доказательства, что при одновременном применении симвастатина и фенофибрату риск развития миопатии выше, чем при применении этих препаратов отдельно. Относительно других фибратов нет достаточных данных по фармаконадзору и фармакокинетики. В редких случаях возникновения миопатии/рабдомиолиза ассоциируется с совместным применением симвастатина и липидознижувальної дозы ≥ 1 г/сутки ниацина.

Фармакокинетические взаимодействия.

Рекомендации для применения средств, вступающих во взаимодействие, приведены в таблице ниже.

Влияние других лекарственных средств на симвастатин.

Взаимодействия с участием CYP3A4.

Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза вследствие роста концентрации ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Сопутствующий прием итраконазола приводит к росту экспозиции симвастатинової кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоти) более чем в 10 раз, телитромицина – более чем в 11 раз.

Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ (нелфинавир), боцепревиром, телапревиром эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Если лечение мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC в 5 раз или больше) невозможно избежать, терапию симвастатином следует прекратить на время проведения курса лечения. Применение симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флюконазолом, верапамилом и дилтиаземом следует проводить с осторожностью.

Флюконазол.

Изредка сообщалось о случаях рабдомиолиза, что ассоциировался с сопутствующим приемом симвастатина и флюконазолу (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин.

Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при сочетанном применении циклоспорина с симвастатином; поэтому такое применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью понят, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит прежде всего из-за угнетения CYP3A4.

Даназол.

Через риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении даназолу с симвастатином, такое применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил.

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатинової кислоты в 1,9 раза, возможно, из-за торможения каскада реакций глюкуронидации. Сопутствующее применение с гемфиброзилом противопоказано.

Амиодарон.

Риск миопатии и рабдомиолиза повышается во время сопутствующего приема симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатию сообщили 6 % пациентов, которые принимали симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, которые принимают этот препарат паралельно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов.

Верапамил.

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении верапамила с симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг.

Фармакокинетические исследования показали, что одновременное применение верапамила приводит к увеличению экспозиции симвастатинової кислоты в 2,3 раза, прежде всего за угнетения CYP3A4. Таким образом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, которые принимают этот препарат паралельно с верапамилом.

Дилтиазем.

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении дилтиазема и симвастатина в дозе 80 мг. Риск развития миопатии у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг и дилтиазем, не увеличивался. В фармакокинетичному исследовании сопутствующий прием дилтиазема вызывал рост экспозиции симвастатинової кислоты в 2,7 раза, прежде всего за угнетения CYP3A4. Таким образом, для пациентов, которые получают сопутствующее лечение дилтиаземом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Амлодипин.

Пациенты, которые принимают амлодипин паралельно с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В фармакокинетичному исследовании сопутствующий прием амлодипина приводил к росту экспозиции симвастатинової кислоты в 1,6 раза.

Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, которые принимают этот препарат паралельно с амлодипином.

Умеренные ингибиторы CYP3A4.

Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, что имеют умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, паралельно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ниацин (никотиновая кислота).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом липидомодификувальних доз (≥1 г/сутки) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий прием однократно дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с симвастатином 20 мг привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатинової кислоты и концентраций C_max симвастатинової кислоты в плазме крови.

Фузидинова кислота.

Вероятность развития миопатии повышается при одновременном назначении фузидинової кислоты со статинами, в том числе симвастатином. Сопутствующий прием этой комбинации может вызвать повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия в настоящее время неизвестен. При применении симвастатина сообщалось о единичных случаях развития рабдомиолиза (включая летальные случаи). Если считается необходимым применение фузидинової кислоты, лечение симвастатином следует прекратить на время лечения фузидиновою кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Грейпфрутовый сок.

Сок грейпфрута содержит компоненты, которые ингибируют CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся под воздействием CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока в сутки является минимальным (составляет примерно 13 % ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови и измеряется площадью под кривой «концентрация–время») и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока значительно повышает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови, в связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатина (см. раздел «Особенности применения. Миопатия/рабдомиолиз»).

Колхицин.

При одновременном приеме колхицина и симвастатина у больных на почечную недостаточность наблюдались случаи возникновения миопатии и рабдомиолиза. За пациентами, которые принимают такую комбинацию лекарств, рекомендуется тщательно присматривать.

Рифампицин.

Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, которые долгое время его принимают (например, терапия туберкулеза) может возникнуть потеря эффективности симвастатина. В фармакокинетичному исследовании у здоровых добровольцев AUC симвастатинової кислоты уменьшилось на 93 % при одновременном приеме с рифампицином.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств.

Симвастатин не имеет угнетающего действия на цитохром P450 3A4. Таким образом, ожидается, что симвастатин не влияет на плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с помощью цитохрома P450 3A4.

Оральные антикоагулянты.

В двух клинических исследованиях, в одном из которых принимали участие здоровые добровольцы, в другом – больные гиперхолестеринемией, было установлено, что симвастатин в дозе 20-40 мг/сутки умеренно усиливает действие кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное в соответствии с международным нормализованным отношением (МНО), увеличился с базового значения 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 у пациентов. Очень редко сообщалось о случаях повышения МНО. У пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, до начала лечения симвастатином необходимо определить протромбиновое время, а затем исследовать его в течение начального периода лечения с целью выявления возможных существенных изменений протромбинового времени. После подтверждения стабильности протромбинового времени исследование проводят через интервалы, рекомендованные для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. Если дозу симвастатина изменен или его прием прекращен, необходимо вновь подтвердить стабильность протромбинового времени. Лечение симвастатином не связывалось с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянтов.