ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Валавир — противовирусный препарат, L-валиновый эфир ацикловира, который является аналогом гуанина, пуринового нуклеозида. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин с помощью валацикловиргидролазы. Ацикловир — специфический ингибитор вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса I и II типа, вируса Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр и вируса герпеса человека VI типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира. На первой стадии фосфорилирования необходима активность вирусоспецифического фермента. Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна — Барр это вирусная тимидинкиназа, присутствующая только в инфицированных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется при цитомегаловирусной инфекции и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Ацикловира трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и инкорпорируется в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращение синтеза ДНК, и таким образом — к блокировке репликации вируса.

Резистентность обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда пониженная чувствительность к ацикловиру обусловлена появлением штаммов вируса с нарушенной структурой вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.

Широкое мониторирование клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster у больных, лечившихся ацикловиром, дало возможность выяснить, что у лиц с нормальным иммунитетом вирус с уменьшенной чувствительностью к ацикловиру отмечается исключительно редко и проявляется нечасто только у больных с тяжелым нарушением иммунитета, например после трансплантации органов или у реципиентов костного мозга, при проведении химиотерапии злокачественных новообразований и ВИЧ-инфицированных.

Валацикловир ускоряет устранение боли при лечении опоясывающего герпеса, уменьшает длительность болевого синдрома, а также количество больных с герпесассоциированной болью, в том числе с острой и постгерпетической невралгией.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью валацикловира снижает риск острого отторжения трансплантата (больные после пересадки почек), частоту возникновения оппортунистических инфекций и других инфекций, вызываемых вирусом герпеса (вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).

Фармакокинетика

Абсорбция. После перорального приема валацикловир хорошо всасывается, быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, очевидно, происходит с помощью фермента валацикловиргидролазы, выделенного из печени человека. Биодоступность ацикловира при приеме 1 г валацикловира составляет 54% и не снижается во время приема пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень абсорбции уменьшаются с повышением дозы, вызывая менее пропорциональное увеличение Cmax в пределах терапевтического увеличения доз и снижения биодоступности при применении препарата в дозе >500 мг. Средняя Cmax ацикловира составляет 10–37 мкмоль (2,2–8,3 мкг/мл) после применения разовой дозы 250–2000 мг валацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации — 1–2 ч. Cmax валацикловира в плазме крови составляет всего 4% концентрации ацикловира и наступает в среднем через 30–100 мин и через 3 ч уменьшается ниже измеряемого количества. Фармакокинетические параметры валацикловира и ацикловира после разового и повторного введения аналогичны.

Распределение. Связывание валацикловира с белками плазмы крови очень низкое — 15%. Проникновение в СМЖ, которое определяется соотношением СМЖ/AUC плазмы крови — приблизительно 25% для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира и 2,5% — для метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Метаболизм. После перорального применения валацикловир превращается в ацикловир и L-валин путем метаболизма первого прохождения в кишечнике и/или печени. В небольшой степени ацикловир конвертируется в метаболиты 9-карбоксиметоксиметилгуанин с помощью алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы и в 8-гидроксиацикловир с помощью альдегидоксидазы. Приблизительно 88% общей экспозиции препарата в плазме крови принадлежит ацикловиру, 11% — 9-карбоксиметоксиметилгуанину и 1% — 8-гидроксиацикловиру. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются ферментами цитохрома Р450.

Выведение. T½ ацикловира после одноразового и многоразового введения валацикловира больным с нормальной функцией почек составляет приблизительно 3 ч. Валацикловир выводится с мочой главным образом в виде ацикловира (>80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Особые группы пациентов. У больных с терминальной стадией почечной недостаточности T½ ацикловира составляет приблизительно 14 ч.

Вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса существенно не меняют фармакокинетику ацикловира и валацикловира после перорального применения валацикловира.

В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира в поздние стадии беременности AUC ацикловира в фазе плато после применения валацикловира в дозе 1000 мг была приблизительно в 2 раза выше, чем после применения ацикловира перорально в дозе 1200 мг/сут.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией показатели фармакокинетики ацикловира после применения разовой или многоразовой дозы 1000 или 2000 мг валацикловира не изменялись по сравнению с таковыми у здоровых лиц.

У реципиентов трансплантатов органов, получавших валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, Cmax ацикловира равнялась или превышала таковую у здоровых добровольцев, получавших препарат в такой же дозе, а суточные показатели AUC были значительно больше.

ПОКАЗАНИЯ

  • лечение при опоясывающем герпесе (herpes zoster);
  • лечение при инфекциях кожи и слизистой оболочки, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес;
  • лечение при лабиальном герпесе (губной лихорадке);
  • превентивное лечение (супрессия) при рецидивах инфекций кожи и слизистой оболочки, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес;
  • снижение риска передачи вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении Валавира как супрессивной терапии при соблюдении правил безопасного секса;
  • профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболеваний после трансплантации органов.

ПРИМЕНЕНИЕ

лечение при опоясывающем герпесе: взрослые — по 1000 мг (2 таблетки) Валавира 3 раза в сутки на протяжении 7 дней.

Лечение при инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса

Больные с нормальным иммунитетом (взрослые): 500 мг (1 таблетка) препарата 2 раза в сутки.

Для рецидивных случаев лечение должно длиться 3 или 5 дней. При первичном течении заболевания, которое может быть более тяжелым, лечение необходимо продлить от 5 до 10 дней. Терапию следует начинать как можно раньше. Для рецидивирующих форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеальным было бы применение препарата в продромальный период или сразу же после появления первых симптомов. Валавир может предупредить развитие поражений при рецидивах инфекции, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.

Альтернативной для лечения лабиального герпеса (губной лихорадки) эффективной дозой Валавира является 2000 мг (4 таблетки) 2 раза в сутки в течение 1 дня. Вторую дозу следует применить приблизительно через 12 ч (не ранее чем через 6 ч) после первой дозы. При таком режиме дозирования длительность лечения должна быть не более 1 дня, поскольку доказано, что более длительное применение не повышает клинической эффективности терапии. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов лабиального герпеса (ощущение пощипывания, зуд или жжение в области губ).

Превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекции, вызванных вирусом простого герпеса:

  • больным с нормальным иммунитетом (взрослые) — 500 мг (1 таблетка) препарата 1 раз в сутки;
  • больным с иммунодефицитом (взрослые) — дозу 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

Уменьшение передачи вируса генитального герпеса. Взрослым гетеросексуалам с нормальным иммунитетом, которые имеют ≤9 обострений в год, Валавир назначать инфицированному партнеру в дозе 500 мг 1 раз в сутки.

Данных об уменьшении передачи вируса генитального герпеса в других популяциях больных нет.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и болезни. Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет: Валавир назначать в дозе 2000 мг (4 таблетки) 4 раза в сутки как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозу снижают (см. Дозирование при нарушенной функции почек). Длительность лечения составляет обычно 90 дней, но может быть увеличена для пациентов с высокой степенью риска.

Дозирование при нарушенной функции почек. Необходимо осторожно назначать валацикловир больным с нарушениями функций почек. Обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Терпевтическое показание Клиренс креатинина, мл/мин Доза Валавира
Herpes zoster (лечение)

Взрослые больные с нормальным иммунитетом и больные с иммунодефицитом

 ≥50

30–49

10–29

<10

 1 г 3 раза в сутки

1 г 2 раза в сутки

1 г 1 раз в сутки

500 мг 1 раз в сутки
Herpes simplex  (лечение)

Взрослые больные с нормальным иммунитетом

 ≥30

<30

 500 мг 2 раза в сутки

500 мг 1 раз в сутки
Herpes labialis (лечение)

Взрослые больные с нормальным иммунитетом

 ≥50

30–49

10–29

<10

 2 г 2 раза в сутки

1 г 2 раза в сутки

500 мг 2 раза в сутки

500 мг 1 раз
Herpes simplex (профилактика)    
Взрослые больные с нормальным иммунитетом ≥30

<30

 500 мг 1 раз в сутки

250 мг* 1 раз в сутки
Взрослые больные с иммунодефицитом ≥30

<30

 500 мг 2 раза в сутки

500 мг 1 раз в сутки
Профилактика цитомегаловирусной инфекции ≥75

50–74

25–49

10–24

<10 или диализ

 2 г 4 раза в сутки

1,5 г 4 раза в сутки

1,5 г 3 раза в сутки

1,5 г 2 раза в сутки

1,5 г 1 раз в сутки