ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Валацикловир — противовирусный препарат, L-валиновый эфир ацикловира, является аналогом пуринового (гуанин) нуклеозида. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин с помощью валацикловиргидролазы. Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа, вируса Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр и вируса герпеса человека 6-го типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира. На первой стадии фосфорилирования необходима активность вирусоспецифического фермента. Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна — Барр это вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в клетках, инфицированных вирусом. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется при цитомегаловирусной инфекции и осуществляется через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (преобразование из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Ацикловира трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и инкорпорируется в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и блокированию репликации вируса.

Резистентность к препарату обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности обусловлено появлением штаммов вируса с нарушенной структурой вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.

Широкое мониторирование клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster у больных, лечившихся ацикловиром, дало возможность определить, что у пациентов с нормальным иммунитетом вирус со сниженной чувствительностью к ацикловиру выявляют исключительно редко и нечасто определяют только у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например после трансплантации органов или у реципиентов костного мозга, при проведении химиотерапии злокачественных новообразований и ВИЧ-инфицированных.

Вальтрекс ускоряет прекращение боли при лечении опоясывающего герпеса, уменьшает продолжительность болевого синдрома, а также количество лиц с зостерассоциированной болью, в том числе с острой и постгерпетической невралгией.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции Вальтрексом снижает риск острого отторжения трансплантата (больные после пересадки почек), частоту возникновения оппортунистических инфекций и других инфекций, которые вызываются вирусом герпеса (вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).

Фармакокинетика. Абсорбция. После перорального приема валацикловир хорошо абсорбируется, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин. Эти превращения, вероятно, происходят под действием фермента валацикловиргидролазы, выделенного из печени человека. Биодоступность ацикловира при приеме 1 г валацикловира составляет 54% и не снижается при одновременном употреблении пищи. Фармакокинетика Вальтрекса не дозозависима. Скорость и степень абсорбции снижаются при увеличении дозы, вызывая менее пропорциональное увеличение Сmax в пределах терапевтического повышения доз и уменьшение биодоступности при применении доз, превышающих 500 мг. Средняя Сmax ацикловира в плазме крови составляет 10–37 мкмоль/л (2,2–8,3 мкг/мл) после однократного приема 250–2000 мг валацикловира здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации составляет 1–2 ч. Сmax валацикловира в плазме крови составляет всего 4% концентрации ацикловира и достигается в среднем через 30–100 мин после приема препарата и через 3 ч снижается ниже определяемого количества. Фармакокинетика валацикловира и ацикловира при однократном и повторном применении подобны.

Распределение. Связывание валацикловира с белками плазмы крови очень низкое — 15%. Проникновение в СМЖ, которое определяется соотношением СМЖ/AUC плазмы крови, составляет около 25% для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира и 2,5% — для метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Метаболизм. После перорального применения Вальтрекс конвертируется в ацикловир и L-валин путем первого прохождения в стенке кишечника и/или печени. В незначительной степени ацикловир конвертируется в метаболиты — 9-карбоксиметоксиметилгуанин посредством алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и в 8-гидроксиацикловир с помощью альдегидоксидазы. Примерно 88% общей экспозиции препарата в плазме крови принадлежит ацикловиру, 11% — 9-карбоксиметоксиметилгуанину и 1% — 8-гидроксиацикловиру. Ни Вальтрекс, ни ацикловир не метаболизируются ферментами цитохрома Р450.

Выведение. Т½ ацикловира после однократного и повторного введения валацикловира больным с нормальной функцией почек составляет около 3 ч. Валацикловир выводится с мочой, в основном в виде ацикловира (>80%) и его метаболита — 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Особые группы пациентов. У больных с терминальной стадией почечной недостаточности Т½ ацикловира составляет около 14 ч.

Вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса существенно не изменяют фармакокинетику ацикловира и валацикловира после перорального применения Вальтрекса.

В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира в III триместр беременности AUC ацикловира в фазе плато после применения валацикловира в дозе 1000 мг была приблизительно в 2 раза выше, чем после применения ацикловира перорально в дозе 1200 мг/сут.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией фармакокинетические характеристики ацикловира после применения одно- или многократных доз 1000 или 2000 мг Вальтрекса не изменялись по сравнению с таковыми у здоровых лиц.

У реципиентов трансплантатов органов, которые получали валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, Сmax ацикловира равнялась или превышала таковую у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу препарата, а суточные показатели AUC были значительно выше.

ПОКАЗАНИЯ

лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster);

  • лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес;
  • лечение лабиального герпеса (губной лихорадки);
  • превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес;
  • снижение риска передачи вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении Вальтрекса в качестве супрессивной терапии в сочетании с соблюдением правил безопасного секса;
  • профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации органов.

ПРИМЕНЕНИЕ

лечение опоясывающего герпеса (взрослые): 1000 мг (2 таблетки) Вальтрекса 3 раза в сутки в течение 7 дней;

  • лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (взрослые пациенты с нормальным иммунитетом): 500 мг (1 таблетка) Вальтрекса 2 раза в сутки.

Лечение рецидивов заболевания длится 3–5 дней. При первичном эпизоде, течение которого может быть тяжелым, терапию следует продолжить от 5 до 10 дней. Начинать лечение необходимо как можно раньше. Для рецидивирующих форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, оптимальным было бы применение препарата в продромальный период или сразу после появления первых симптомов. Вальтрекс может предупредить развитие поражений при рецидивах инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.

Альтернативной для лечения лабиального герпеса (губной лихорадки) эффективной дозой Вальтрекса является 2000 мг (4 таблетки) 2 раза в сутки на протяжении 1 дня. Вторую дозу следует принять приблизительно через 12 ч (не ранее чем через 6 ч) после первой дозы. При таком режиме дозирования продолжительность лечения не должна превышать 1 день, поскольку доказано, что более длительное применение не повышает клинической эффективности лечения. Лечение следует начинать при появлении первых симптомов лабиального герпеса (ощущение пощипывания, зуд или жжение в области губ).

Превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса:

  • больным с нормальным иммунным статусом (взрослые) назначают 500 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки;
  • больным с иммунодефицитом (взрослые) назначают 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

Уменьшение передачи вируса генитального герпеса: взрослым гетеросексуалам с нормальным иммунитетом с генитальным герпесом, у которых отмечают 9 или менее обострений заболевания в течение года, Вальтрекс назначают инфицированному партнеру в дозе 500 мг 1 раз в сутки. Данных об уменьшении передачи вируса генитального герпеса в других популяциях больных нет.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболеваний после трансплантации органов: взрослым и подросткам в возрасте старше 12 лет Вальтрекс назначают в дозе 2000 мг (4 таблетки) 4 раза в сутки как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозу снижают (см. Дозирование препарата у пациентов с нарушением функции почек). Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но может быть увеличена у пациентов с высокой степенью риска.

Дозирование препарата у пациентов с нарушением функции почек: необходимо с осторожностью назначать валацикловир больным с нарушением функции почек. Обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Режим дозирования зависит от клиренса креатинина и показаний (таблица).

Показание к применению Клиренс креатинина, мл/мин Доза Вальтрекса
Herpes zoster (лечение): взрослые больные с нормальным иммунитетом и больные с иммунодефицитом ≥50

30–49

10–29

<10

 1 г 3 раза в сутки

1 г 2 раза в сутки

1 г 1 раз в сутки

500 мг 1 раз в сутки
Herpes simplex (лечение): взрослые больные с нормальным иммунитетом ≥30

<30

 500 мг 2 раза в сутки

500 мг 1 раз в сутки
Herpes labialis (лечение): взрослые больные с нормальным иммунитетом ≥50

30–49

10–29

<10

 2 г 2 раза в сутки

1 г 2 раза в сутки

500 мг 2 раза в сутки

500 мг 1 раз в сутки
Herpes simplex (предотвращение)    
Взрослые больные с нормальным иммунитетом ≥30

<30

 500 мг 1 раз в сутки

250* мг 1 раз в сутки
Взрослые больные с иммунодефицитом ≥30

<30

 500 мг 2 раза в сутки

500 мг 1 раз в сутки
Профилактика цитомегаловирусной инфекции ≥75

50–75

25–50

10–25

<10 или диализ

 2 г 4 раза в сутки

1,5 г 4 раза в сутки

1,5 г 3 раза в сутки

1,5 г 2 раза в сутки

1,5 г 1 раз в сутки