Тоцилизумаб не предотвращает интубацию и смерть при COVID-19

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Мы провели исследование в семи больницах Бостона. Испытание было одобрено наблюдательным советом учреждения Mass General Brigham и проводилось в соответствии с руководящими принципами надлежащей клинической практики и Хельсинкской декларацией. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие в соответствии с инструкциями учреждения. Исследователи разработали исследование, собрали данные и провели анализ. Genentech профинансировал исследование и предоставил тоцилизумаб, но не сыграл никакой роли в анализе данных, интерпретации данных или написании рукописи. Авторы ручаются за точность и полноту данных, а также за верность испытания протоколу., доступный с полным текстом этой статьи на NEJM.org. За испытанием наблюдала комиссия по мониторингу данных и безопасности. В написании присланной рукописи принимали участие все авторы. Никто, не являющийся автором, не участвовал в написании рукописи.

ПАЦИЕНТЫ

Пациенты соответствовали критериям включения в исследование, если им было от 19 до 85 лет и у них была инфекция SARS-CoV-2, подтвержденная либо с помощью полимеразной цепной реакции носоглоточного мазка, либо с помощью анализа сывороточных антител IgM. Пациенты должны были иметь как минимум два из следующих признаков: лихорадка (температура тела> 38 ° C) в течение 72 часов до включения в исследование, легочные инфильтраты или потребность в дополнительном кислороде для поддержания насыщения кислородом выше 92%. По крайней мере , один из следующих лабораторных критериев также должны были быть выполнены: С-реактивного белка выше , чем 50 мг на литр, ферритина уровень выше , чем 500 нг на миллилитр, A d-уровень димера выше 1000 нг на миллилитр или уровень лактатдегидрогеназы выше 250 Ед на литр. Пациенты были исключены, если они получали дополнительный кислород со скоростью, превышающей 10 литров в минуту, если у них была недавняя история лечения биологическими агентами или низкомолекулярной иммуносупрессивной терапией, если они получали другую иммуносупрессивную терапию, которая, по мнению исследователя, их с повышенным риском инфекции или если у них был дивертикулит. Полный список критериев входа приведен в протоколе.

РАНДОМИЗАЦИЯ И ЛЕЧЕНИЕ

Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 2: 1 для получения стандартной помощи плюс однократная доза тоцилизумаба (8 мг на килограмм веса тела, вводимого внутривенно, но не более 800 мг) или плацебо; рандомизация проводилась с произвольно переставленными блоками размером 3 и 6. Рандомизация была стратифицирована в соответствии с местом. Введение тоцилизумаба или плацебо обычно завершалось в течение 3 часов после получения информированного согласия.

СОПУТСТВУЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ

Результаты исследования адаптивного лечения Covid-19 (ACTT-1) ремдесивира ³⁴ стали известны в ходе этого исследования, но результаты исследования рандомизированной оценки терапии Covid-19 (RECOVERY) ³⁵ относительно эффективности дексаметазона были объявлены позже. Таким образом, некоторые пациенты получали ремдесивир в качестве сопутствующего лечения, в то время как ни один из пациентов не получал дексаметазон. Противовирусная терапия, гидроксихлорохин и глюкокортикоиды были разрешены в качестве сопутствующего лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Первичным результатом была интубация (или смерть для пациентов, умерших до интубации) после введения тоцилизумаба или плацебо, оцененная с помощью анализа времени до события. Первым вторичным результатом было клиническое ухудшение, определенное на основе порядковой шкалы клинического улучшения. Баллы по шкале определялись следующим образом: 1, выписан или готов к выписке; 2, в больничной палате (или готовой к работе) без отделения интенсивной терапии и без дополнительного кислорода; 3, в больничной палате (или готовой к работе), кроме отделения интенсивной терапии, и получает дополнительный кислород; 4, в отделении интенсивной терапии или в больничном отделении без реанимации и получающих неинвазивную вентиляцию легких или высокопоточный кислород; 5 - в отделении интенсивной терапии, интубированы и получают искусственную вентиляцию легких; 6, в отделении интенсивной терапии и получающих экстракорпоральную мембранную оксигенацию или механическую вентиляцию легких и дополнительную поддержку органов; и 7, смерть (Таблица S2 вДополнительное приложение , доступно на NEJM.org). Ухудшение определялось как увеличение по крайней мере на 1 балл среди пациентов, получавших дополнительный кислород на исходном уровне, или как минимум на 2 балла среди тех, кто не получал дополнительный кислород на исходном уровне. Вторым вторичным результатом было прекращение дополнительного кислорода среди пациентов, которые получали его на исходном уровне. Оба вторичных исхода оценивались с помощью анализа времени до события. Данные пациентов, у которых не было событий в конце периода наблюдения, подвергались цензуре через 28 дней (для первичного и первого вторичного результата) или через 29 дней (для второго вторичного результата). Данные пациентов, с которыми невозможно было связаться для 28-дневного наблюдения, были подвергнуты цензуре при выписке из больницы.

Третичные исходы были связаны с другими анализами времени до события (например, улучшение, выписка или смерть), анализом продолжительности (использование дополнительного кислорода, получение искусственной вентиляции легких) и бинарными исходами (госпитализация в отделение интенсивной терапии [ОИТ ] или смерть). Исследовательский анализ рассматривал взаимосвязь между уровнями воспалительных биомаркеров, демографическими и клиническими особенностями и результатами эффективности.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Мы предположили, что риск инвазивной искусственной вентиляции легких или смерти в течение 28 дней будет 30% в группе плацебо ¹² и что риск с тоцилизумабом будет снижен до 15%. В общей сложности с 243 пациентами у нас было 80% мощности для обнаружения такой разницы с использованием лог-рангового теста, предполагая двусторонние тесты и уровень значимости 0,05. Был проведен слепой промежуточный анализ безопасности.

Планы статистического анализа и управления данными включены в протокол на NEJM.org. Первичный анализ эффективности был сосредоточен на модифицированной популяции пациентов, которым назначено лечение, которая определялась как все пациенты, прошедшие рандомизацию и получавшие тоцилизумаб или плацебо до интубации или смерти. Популяция безопасности включала всех пациентов, прошедших рандомизацию и получавших тоцилизумаб или плацебо. Для первичных и вторичных исходов группы лечения сравнивали с использованием лог-ранговых тестов, стратифицированных по месту. Были объединены три самых маленьких участка. Различия между группами лечения оценивались как отношения рисков с 95% доверительным интервалом на основе стратифицированных моделей пропорциональных рисков Кокса. Оценки процента пациентов, у которых были события в определенные моменты времени, основывались на соответствующих кривых Каплана-Мейера. Предположение о пропорциональных рисках было подтверждено с помощью тестов корреляции между взвешенными остатками по Шенфельду и временем событий.

Единичный первичный анализ был выполнен с критерием статистической значимости, определяемым как двустороннее значение P менее 0,05. Тестирование двух вторичных результатов эффективности проводилось с поправкой Бонферрони – Холма, чтобы гарантировать общий двусторонний уровень значимости менее 0,05. Никакие поправки на множественность не использовались для третичного и исследовательского анализов. Доверительные интервалы не корректировались для множественных сравнений и не могут использоваться для вывода эффектов. Мы изучили, варьировалось ли влияние лечения на первичный исход в подгруппах, определенных на основе демографических или клинических факторов риска неблагоприятных исходов по Covid-19. Модификация эффекта от лечения оценивалась в отдельных моделях взаимодействия для каждого фактора риска. Каждая модель была стратифицирована по сайту и включала возраст (> 65 или ≤65 лет), пол, Латиноамериканская или латиноамериканская этническая группа и раса (белая или небелая) как коварианты. Мы также оценили связь между этими факторами риска и первичным результатом в отдельных моделях основных эффектов со стратификацией и ковариантной корректировкой.

ПАЦИЕНТЫ

В период с 20 апреля по 15 июня 2020 года в исследование было включено 243 пациента; 161 пациент получил тоцилизумаб и 81 получил плацебо ( рис. 1 ). Один пациент, который был интубирован до приема плацебо, был исключен из модифицированной популяции пациентов, которым назначено лечение, но был включен в группу безопасности. Исходные характеристики пациентов представлены в таблице 1 . В модифицированной популяции, намеренной лечиться, 141 пациент (58%) составлял мужчина и 102 пациента (42%) - женщины. Средний возраст составил 59,8 года (межквартильный размах от 45,3 до 69,4). Самому младшему пациенту было 21,7 года, а самому старшему - 85,4 года. В общей популяции исследования 45% пациентов были латиноамериканцами или латиноамериканцами, 16% - чернокожими и 43% - белыми.

Индекс массы тела (вес в килограммах, разделенный на квадрат роста в метрах) был не менее 30 у 51% пациентов на исходном уровне, 49% пациентов имели гипертонию и 31% имели сахарный диабет. В общей сложности 194 пациента (80%) были госпитализированы в больничные палаты вне отделения интенсивной терапии и получали дополнительный кислород (≤6 литров в минуту), подаваемый через носовую канюлю, для поддержания насыщения кислородом более 92%; 10 (4%) получали кислород с высокой скоростью потока (> 6 и ≤10 литров в минуту, подаваемого любым устройством); и 38 (16%) не получали дополнительный кислород на исходном уровне. Средняя концентрация С-реактивного белка составляла 110,0 мг на литр (межквартильный размах от 64,9 до 175,3); ферритин, 708 нг на миллилитр (межквартильный интервал от 411 до 1225); d-димер, 884 нг на миллилитр (межквартильный интервал от 527 до 1730); и лактатдегидрогеназа, 340 Ед на литр (межквартильный интервал от 289 до 413).

Аналогичный процент пациентов в двух группах получал ремдесивир, гидроксихлорохин или глюкокортикоиды. Ремдесивир был назначен 77 пациентам (53 [33%] в группе тоцилизумаба и 24 [29%] в группе плацебо). Гидроксихлорохин был назначен 9 пациентам (6 [4%] в группе тоцилизумаба и 3 [4%] в группе плацебо). Глюкокортикоиды были назначены 23 пациентам (18 [11%] в группе тоцилизумаба и 5 [6%] в группе плацебо).

ПЕРВИЧНЫЙ РЕЗУЛЬТАТ

Всего 27 пациентов (11,2%) были интубированы в течение 28 дней или умерли до интубации ( таблица 2 ). На 28-й день 17 пациентов (10,6%) в группе тоцилизумаба и 10 пациентов (12,5%) в группе плацебо были интубированы или умерли (11 были интубированы и 6 умерли без интубации в группе тоцилизумаба; 8 были интубированы и 2 умерли, не будучи интубированы в группе плацебо). Кривые Каплана-Мейера для времени до интубации или смерти показаны на рисунке 2A.. Отношение рисков для события с первичным исходом в группе тоцилизумаба составило 0,83 (95% доверительный интервал [ДИ] от 0,38 до 1,81; P = 0,64 по логранговому критерию). Отношение рисков также оценивалось с поправкой на возраст, пол, расу, латиноамериканскую или латиноамериканскую этническую группу, статус диабета и исходную концентрацию интерлейкина-6 в сыворотке. Скорректированное отношение рисков составило 0,66 (95% ДИ от 0,28 до 1,52). Разница между скорректированными и нескорректированными отношениями рисков в первую очередь связана с большим процентом пожилых пациентов в группе тоцилизумаба.

ВТОРИЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Кривые Каплана-Мейера для времени до ухудшения по порядковой шкале клинического улучшения показаны на рисунке 2B . Отношение рисков ухудшения в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо составляло 1,11 (95% ДИ, 0,59–2,10; P = 0,73 по логарифмическому критерию) ( таблица 2). Скорректированное отношение рисков составило 0,88 (95% ДИ, 0,45–1,72). Через 14 дней у 18,0% пациентов в группе тоцилизумаба и у 14,9% пациентов в группе плацебо наблюдалось ухудшение заболевания, как измерено по порядковой шкале. Через 28 дней процентное соотношение составило 19,3% и 17,4% соответственно.

Кривые Каплана-Мейера для времени до прекращения приема дополнительного кислорода среди пациентов, получавших его на исходном уровне, показаны на рисунке 2C.. Отношение рисков для прекращения приема через 28 дней в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо составило 0,94 (95% ДИ, 0,67–1,30; P = 0,69 по логранговому критерию). Скорректированное отношение рисков составило 0,95 (95% ДИ, 0,67–1,33). Среднее время до прекращения дополнительного кислорода среди пациентов, которые получали его на исходном уровне, составляло 5,0 дней (межквартильный размах от 3,8 до 7,6) в группе тоцилизумаба и 4,9 дня (межквартильный диапазон от 3,8 до 7,8) в группе плацебо. Через 14 дней 75,4% пациентов в группе тоцилизумаба и 78,8% в группе плацебо больше не получали дополнительный кислород. Через 28 дней процентное соотношение составило 82,6% и 84,9% соответственно.

ТРЕТИЧНЫЕ И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты третичной эффективности показаны в таблицах 2 и 3.. Ни один из результатов существенно не отличался между группами лечения. Среднее время до улучшения составляло 6,0 дней (95% ДИ, от 5,0 до 6,0) в группе тоцилизумаба и 5,0 дней (95% ДИ, 4,0–7,0) в группе плацебо. Средняя продолжительность использования дополнительного кислорода после введения тоцилизумаба составляла 4,0 дня; соответствующий показатель в группе плацебо составлял 3,9 дня. Среди 233 пациентов, которые не находились в отделении интенсивной терапии при включении, 25 пациентов (15,9%) в группе тоцилизумаба и 12 пациентов (15,8%) в группе плацебо были либо помещены в отделение интенсивной терапии, либо умерли до поступления в отделение интенсивной терапии. Среди 19 интубированных пациентов продолжительность ИВЛ существенно не различалась между группами (средняя продолжительность - 15,0 дней в группе тоцилизумаба и 27,9 дней в группе плацебо). Среднее время до выписки составляло 6. 0 дней в обеих группах. Результаты исследовательских анализов изменений концентраций маркеров воспаления с течением времени показаны в таблице S3.

АНАЛИЗЫ ПАЦИЕНТОВ И ПОДГРУППЫ ЛЕЧЕНИЯ

Многофакторные скорректированные модели показали, что пациенты старше 65 лет подвергались большему риску прогрессирования до интубации или смерти, чем пациенты более молодого возраста (отношение рисков 3,11; 95% ДИ 1,36–7,10). Кроме того, у пациентов с исходными концентрациями интерлейкина-6 в сыворотке выше 40 пг на миллилитр вероятность прогрессирования выше, чем у пациентов с исходными концентрациями 40 пг на миллилитр или ниже (отношение рисков 3,03; 95% ДИ 1,34–6,83). Факторы, которые не влияли на риск интубации или смерти, включали мужской пол (отношение рисков, 1,27; 95% ДИ, от 0,57 до 2,81), испаноязычную или латиноамериканскую этническую группу (отношение рисков, 1,16; 95% ДИ, 0,47 до 2,85) ожирение (отношение рисков 1,32; 95% ДИ от 0,60 до 2,90), диабет (отношение рисков 1,55; 95% ДИ от 0,69 до 3,48) и лечение ремдесивиром (отношение рисков 1,95; 95% ДИ от 0,86 до 4,44 ).

БЕЗОПАСНОСТЬ

Нежелательные явления показаны в таблице 4 . Новых сигналов безопасности для тоцилизумаба не поступало. Нейтропения развилась у 22 пациентов в группе тоцилизумаба по сравнению только с 1 пациентом в группе плацебо (P = 0,002), но серьезные инфекции возникли у меньшего числа пациентов в группе тоцилизумаба (13 [8,1%] против 14 [17,3%]) ; P = 0,03). В группе тоцилизумаба было 36 серьезных нежелательных явлений, в общей сложности у 28 пациентов. Из этих 36 серьезных нежелательных явлений 25 были сочтены исследователями не связанными с тоцилизумабом, а 11 - связанными или возможно связанными. В группе плацебо было 38 серьезных нежелательных явлений, произошедших у 12 пациентов; 35 событий были сочтены не связанными с плацебо, а 3 - связанными или возможно связанными. Все серьезные нежелательные явления перечислены в Таблица 4 . Они также перечислены отдельно с дополнительными описаниями в Таблице S5.