ТОБРАДЕКС - инструкция, состав, применение, дозировка, показания, противопоказания, отзывы

• действующие вещества: тобрамицин, дексаметазон; 1 мл суспензии содержит тобрамицина 3 мг и дексаметазона 1 мг;
• вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, динатрия эдетат, натрия хлорид, натрия сульфат безводный, тилоксапол, гидроксиетилцелюлоза, кислота серная и/или натрия гидроксид, вода очищенная.

суспензия белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика.

Дексаметазон

Эффективность кортикостероидов для лечения противовоспалительных состояний глаза хорошо известна. Кортикостероиды достигают своего противовоспалительного действия путем подавления молекул адгезии в эндотелиальных клеток сосудов, циклооксигеназы i или II, и выделение цитокинов. В результате этого уменьшается образование медиаторов воспаления и подавляется адгезия циркулирующих лейкоцитов к сосудистому эндотелию, что предотвращает их проникновение в воспаленные ткани глаза. Дексаметазон оказывает выраженное противовоспалительное действие с уменьшенной минералокортикоїдною активностью по сравнению с некоторыми другими стероидами и является одним из наиболее сильнодействующих противовоспалительных средств.

Тобрамицин

Тобрамицин – это высокоактивный быстродействующий бактерицидный антибиотик группы аминогликозидов, что противодействует как грампозитивним, так и грамнегативним микроорганизмам. Его механизм действия связан с угнетением комплекса полипептидов и синтеза в рибосомах бактериальных клеток.

В целом действие тобрамицина описана in vitro путем определения минимальной угнетающего концентрации (МПК), что определяет активность антибиотика в отношении каждого вида бактерий. Поскольку МПК тобрамицина очень низкая против большинства глазных патогенных организмов, то он считается антибиотиком широкого спектра действия. Были определены критические значения МПК, что определяют чувствительность или резистентность бактериальной культуры к определенному антибиотику. Существующее критическое значение МПК для тобрамицина в отношении соответствующих видов бактерий учитывает свойственную чувствительность видов, а также максимальную концентрацию и фармакокинетические значения зависимости время/концентрация, измеренные в сыворотке крови после перорального применения. Определения этих критических значений, что разделяет микроорганизмы на чувствительные и резистентные, использовались для определения клинической эффективности антибиотиков, что применялись системно. Однако при местном применении антибиотика в высоких концентрациях непосредственно на место инфекции определение критичных значений не используется. Большинство микроорганизмов, которые можно было бы классифицировать как устойчивые, путем определения критических значений при системном применении, на самом деле хорошо реагируют на местное лечение. С целью профилактики есть возможность приостановить развитие таких микроорганизмов, которые вызывают инфекцию.

Во время клинических исследований раствор тобрамицина, что применялся местно, проявил эффективность против многих существующих штаммов патогенных для глаз организмов у пациентов, которые принимали участие в исследованиях. Считается, что некоторые из этих патогенных для глаз организмов являются устойчивыми, основываясь на определении критических значений при системном применении. Во время клинических исследований было продемонстрировано, что тобрамицин является эффективным для лечения поверхностных инфекций глаза, вызванных нижеприведенными патогенными микроорганизмами.

Грамположительные бактерии:

Staphylococcus aureus (чувствительные к метициллину или резистентные*)

Staphylococcus epidermidis (чувствительная к метициллину или резистентные*)

Другие коагулаза-негативные виды Staphylococcus

Streptococcus pneumoniae (чувствительные к пенициллину или резистентные*)

Другие виды Streptococcus

* Фенотип резистентности к бета-лактамам (то есть, метициллину; пенициллина) не связан с фенотипом резистентности аминогликозидов и оба не связаны с вирулентностью и фенотипами патогенных организмов. Выявлено, что многие стафилококков, устойчивых к метициллину, устойчивы к тобрамицина (и других аминогликозидных антибиотиков). Однако эти устойчивые стафилококковые культуры (как определено критическими значениями МПК) обычно с успехом реагируют на лечение тобрамицином, что применяется местно.

Грамотрицательные бактерии:

Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella spp., Morganella morganii, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Исследование чувствительности бактерий продемонстрировали, что в некоторых случаях микроорганизмы, устойчивые к гентамицину, остаются чувствительными к тобрамицина. В значительной части микрофлоры резистентность к тобрамицина еще не развилась; однако бактериальная резистентность может развиться во время длительного применения.

Возможно возникновение перекрестной чувствительности к другим аминогликозидных антибиотиков. В случае возникновения повышенной чувствительности при применении препарата следует прекратить его применение и провести соответствующее лечение.

Фармакокинетика.

Дексаметазон

Системное влияние дексаметазона после местного офтальмологического применения глазных капель ТОБРАДЕКС^® низкий. Уровни пиковых концентраций в плазме крови колеблются от 220 до 888 пг/мл (в среднем 555 ± 217 пг/мл) после закапывания одной капли ТОБРАДЕКСу^® в каждый глаз 4 раза в сутки последовательно в течение двух дней.

Дексаметазон выводится из организма путем метаболизма. Примерно 60 % дозы выделяется в мочу в виде 6-β-гидроксидексаметазону. Неизмененный дексаметазон в моче не был обнаружен. Период полувыведения из плазмы крови относительно короткий - 3-4 часа.

Дексаметазон примерно на 77-84 % связывается с альбумином сыворотки крови. Клиренс колеблется от 0,111 до 0,225 л/ч/кг и объем распределения колеблется от 0,576 до 1,15 л/кг. Биодоступность при пероральном применении составляет приблизительно 70 %.

Тобрамицин

Системное воздействие тобрамицина после местного офтальмологического применения глазных капель ТОБРАДЕКС^® низкий. Уровни концентрации тобрамицина в плазме крови не поддавались количественному определению у 9 из 12 пациентов, которые применяли глазные капли ТОБРАДЕКС^® по одной капле в каждый глаз 4 раза в сутки последовательно в течение двух дней. Наибольший измеряемый уровень составлял 0,25 мкг/мл, что в 8 раз ниже, чем концентрация 2 мкг/мл, которая, как известно, находится ниже границы риска возникновения нефротоксичности.

Тобрамицин быстро и активно экскретируется в мочу путем гломерулярной фильтрации, главным образом в неизмененном состоянии. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 2 ч с клиренсом 0,04 л/час/кг и объемом распределения 0,26 л/кг. Связывание белка плазмы крови с тобрамицином является незначительным – меньше 10 %. Биодоступность при пероральном применении тобрамицина низкая (<1 %).

Доклинические данные по безопасности

Данные по безопасности

Данные с системной токсичности активных веществ являются хорошо изученными. Системное воздействие тобрамицина при токсических дозах, намного превышающих дозу при местном применении в глаз, может быть связан с нефротоксичнистю и ототоксичностью. Системное влияние дексаметазона может быть связан с эффектами, имеющие отношение к глюкокортикостероїдного дисбаланса. Исследования токсичности повторных доз глазных капель ТОБРАДЕКС^® у кроликов выявили системные эффекты, связанные с кортикостероидами, но даже в дозах, существенно превышающих дозу для человека, это проявление имеет незначительную клиническую релевантность. При применении ТОБРАДЕКС^® в рекомендованных дозах возникновения этих эффектов маловероятно.

Мутагенность

Исследования in vitro и in vivo каждого из действующих веществ мутагенного действия не обнаружили.

Тератогенность

Тобрамицин проникает сквозь плаценту в кровообращение плода и околоплодные воды. Исследования на животных при системном применении беременным животным больших доз тобрамицина во время органогенеза обнаружили почечную токсичность и ототоксичность плода. Другие исследования, которые были проведены на крысах и кроликах с применением тобрамицина в дозах свыше 100 мг/кг/день при парентеральном введении (>400 раз за максимальную клиническую дозу), не выявили никаких случаев нарушения фертильности или вредного влияния на плод.

Было установлено, что во время исследований на животных кортикостероиды имели тератогенном влиянии. Применение в глаз 0,1% дексаметазона беременным кроликам привело к увеличению случаев нарушения развития плода и задержки внутриутробного развития. Задержка развития плода и увеличение случаев смертности наблюдались у крыс при длительной терапии дексаметазоном.

ТОБРАДЕКС^® следует применять во время беременности только, если потенциальная польза от применения препарата будет превышать потенциальный риск для плода.

Не проводилось каких-либо исследований для оценки канцерогенного действия ТОБРАДЕКСу^®.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому компоненту препарата.

Кератит, вызванный вирусом herpes simplex.

Коровья оспа, ветряная оспа и другие вирусные инфекции роговицы и конъюнктивы.

Грибковые заболевания структур глаза.

Микобактериальные инфекции глаза.

Только для офтальмологического применения.

После первого открытия флакона следует снять защитное кольцо, предназначенное для контроля первого открытия.

У некоторых пациентов возможна повышенная чувствительность к аминогликозидам, применяемым местно. В случае возникновения реакции повышенной чувствительности следует прекратить применение препарата.

Возможно возникновение перекрестной повышенной чувствительности к другим аминогликозидам. Следует рассмотреть вероятность того, что пациенты с повышенной чувствительностью к тобрамицина при местном применении могут также быть чувствительными и к другим аминогликозидам, которые назначаются местно или системно.

Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность, у пациентов, которые получали системную терапию аминоглигозидами. При одновременном применении с системными аминогликозидами следует быть осторожным.

Длительное лечение кортикостероидами для местного офтальмологического применения может привести к глазной гипертензии и/или глаукомы с повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения и поля зрения, а также к образованию субкапсулярної катаракты задней камеры глаза. У пациентов, которым терапия кортикостероидами применяют в глаз продолжительно, необходимо регулярно и многократно контролировать внутриглазное давление. Это особенно важно для детей, поскольку риск возникновения повышенного внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами, может быть больше у детей и появиться раньше, чем у взрослых.

Риск возникновения повышенного внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами и/или риск образования катаракты, вызванной применением кортикостероидов, увеличивается у предрасположенных пациентов (например, у больных сахарным диабетом).

Кортикостероиды могут уменьшать резистентность к бактериальной, грибковой или вирусной инфекций и помешать выявлению таких инфекций и маскировать клинические признаки инфекции.

При стойком образовании язв роговицы следует учитывать возможность грибковой инфекции. В случае возникновения грибковой инфекции терапию кортикостероидами следует прекратить.

Длительное применение антибиотиков, таких как тобрамицин, может вызвать чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов, включая грибы. При возникновении суперинфекции необходимо начать соответствующую терапию.

Кортикостероиды для офтальмологического применения могут замедлять заживление ран роговицы. Также известно, что НПВП для местного применения замедляют или задерживают заживление ран. Одновременное назначение НПВП для местного применения и стероидов для местного применения может увеличить риск возникновения осложнений при заживлении ран (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При наличии заболеваний, вызывающих истончение роговицы или склеры, местное применение стероидов может вызвать перфорацию.

Не рекомендуется носить контактные линзы во время лечения воспаления или инфекции глаза.

ТОБРАДЕКС^®, глазные капли содержат бензалкония хлорид, который может вызвать раздражение глаза и, как известно, обесцвечивать мягкие контактные линзы. Следует избегать контакта с мягкими контактными линзами. В случае, если пациенту разрешено носить контактные линзы, его следует предупредить о том, что необходимо снимать контактные линзы перед применением глазных капель ТОБРАДЕКС^® и подождать не менее 15 минут, прежде чем снова одеть контактные линзы.

Репродуктивная функция

Исследования с целью оценки влияния на фертильность у человека при местном применении ТОБРАДЕКСу^®, глазных капель, не проводились.

Беременность

Данные относительно применения тобрамицина или дексаметазона беременным женщинам отсутствуют или их количество ограничено. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность после системного назначения кортикостероидов и тобрамицина. Не рекомендуется применение препарата ТОБРАДЕКС^® во время беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли тобрамицин и дексаметазон в грудное молоко при местном офтальмологическом применении. Кортикостероиды и тобрамицин попадают в грудное молоко после системного применения. Нельзя исключать риска для ребенка, которого кормят грудью.

Поскольку много лекарственных средств попадают в грудное молоко, следует рассмотреть возможность временного прекращения кормления грудью на время применения ТОБРАДЕКС^®.

Полученные данные подтверждают безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте от 1 года.

Безопасность и эффективность применения детям в возрасте до 1 года не установлены.

Для офтальмологического применения.

Применение взрослым, включая пациентов пожилого возраста, и детям в возрасте от 12 до 18 лет

По 1 или 2 капли закапывать в конъюнктивальный мешок (-ки) каждые 4-6 часов. Во время первых 24-48 ч дозу можно увеличивать до 1 или 2 капель каждые 2 часа. Частоту применения препарата следует постепенно уменьшать при улучшении клинических признаков. Следует быть внимательным и не прекращать терапию преждевременно.

При тяжелых заболеваниях закапывать по 1 или 2 капли каждый час, пока воспаление не станет контролируемым, и постепенно снижать частоту применения до 1 или 2 капель каждые 2 часа в течение 3 дней; после этого закапывать по 1-2 капли каждые 4 часа в течение 5-8 дней и в конце – по 1-2 капли каждый день в течение 5-8 последних дней, по необходимости.

После операции по удалению катаракты доза составляет по 1 капле 4 раза в день, начиная со дня операции и продолжая в течение 24 дней. Лечение можно начать за день до операции с 1 капли 4 раза в день, продолжая закапывать по 1 капле после операции, и потом 4 раза в день в течение 23 дней. Если необходимо, частоту применения препарата можно увеличить до 1 капли каждые 2 часа в течение первых двух дней терапии.

Рекомендуется постоянно контролировать внутриглазное давление.

Рекомендуется нажать на участок нососльозового отверстия и осторожно закрыть веки после закапывания. Это снижает системную абсорбцию препарата, введенного в глаз, что уменьшает вероятность возникновения системных побочных эффектов.

Применение детям

Полученные данные подтверждают безопасность и эффективность применения препарата детям в возрасте от 1 года, которым применяли препарат в течение 7 дней для лечения поверхностных воспалений глаза бактериального происхождения.

Возможно применение детям, которым необходимо провести хирургическое вмешательство по удалению катаракты.

Применение при нарушениях функции печени и почек

ТОБРАДЕКС^® не исследовался для этой категории пациентов. Однако через низкую системную абсорбцию тобрамицина и дексаметазона после местного применения препарата нет необходимости в корректировке дозы.

Способ применения

Перед использованием флакон следует хорошо взболтать.

Для предотвращения загрязнения кончика капельницы и содержимого флакона необходимо придерживаться осторожности и не касаться век, прилегающих участков и других поверхностей кончиком флакона-капельницы.

Хранить флакон в вертикальном положении.

Глядя на характеристики данного препарата, предназначенного для местного применения, не ожидается какого-либо токсического эффекта как при его применении в офтальмологии в рекомендованных дозах, так и при случайном проглатывании содержимого флакона. Возможные клинические признаки и симптомы передозировки препаратом (точечный кератит, эритема, повышенное слезотечение, отек и зуд век) могут быть подобными побочных эффектов, которые наблюдались у некоторых пациентов.

В случае передозировки препаратом ТОБРАДЕКС^® при местном применении вымыть излишек препарата из глаза (глаз) теплой водой.

Во время проведения клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями были боль в глазах, повышенное внутриглазное давление, раздражение глаз и зуд глаз, которые возникали у менее 1 % пациентов.

При проведении клинических исследований глазных капель ТОБРАДЕКС^® было получено сообщение о нижеприведенные побочные реакции, которые оценивались по частоте: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 - < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 - < 1/100); единичные (≥ 10 000 - < 1/1 000); единичные (< 1/10 000). В пределах каждой группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их степени тяжести.

Таблица 1

По результатам постмаркетинговых исследований были выявлены следующие побочные реакции.

На основании представленных данных невозможно рассчитать частоту их возникновения.

Таблица 2

Описание некоторых побочных реакций

Длительное применение кортикостероидов местно в глаз может привести к повышению внутриглазного давления с последующим повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения и нарушением поля зрения, а также к образованию задней субкапсулярної катаракты и замедление заживления ран (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку препарат содержит кортикостероид, то при наличии заболеваний, вызывающих истончение роговицы или склеры, повышается риск перфорации особенно после длительного применения (см. раздел «Особенности применения»).

Возможно развитие вторичных инфекций после применения комбинаций, содержащие кортикостероиды и антимикробные вещества. Грибковые инфекции роговицы особенно активно развиваются при длительном применении стероидов. (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов, которым осуществляли системную терапию с применением тобрамицина, возникали серьезные побочные реакции, включая нейротоксичность, ототоксичность и нефротоксичность (см. раздел «Особенности применения»).

Некоторые побочные реакции, такие как абразия роговицы, ухудшение зрения, отек конъюнктивы, нарушения со стороны век, выделения из глаз, зуд век, крапивница, дерматит, мадароз, лейкодерма, сухость кожи наблюдались во время терапии тобрамицином.

Побочные реакции, такие как кератоконъюнктивит, окраска роговицы, фотофобия, образование чешуек по краям век, снижение остроты зрения, эрозия роговицы, птоз век наблюдались во время терапии дексаметазоном.

У некоторых пациентов возможна реакция повышенной чувствительности к аминогликозидам, при местном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное назначение стероидов для местного применения и НПВП для местного применения может увеличить риск возникновения осложнений при заживлении ран роговицы.

Одновременное и/или последовательное применение антибиотиков группы аминогликозидов (тобрамицин) и других системных пероральных или лекарственных средств для местного применения, которые имеют токсический (вредное) воздействие на нервную систему, органы слуха или почки, может привести к аддитивной токсичности, поэтому, если это возможно, следует избегать такого применения.

Если местно применяется более одного офтальмологического средства, интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.