ТЕРБІНОРМ таблетки (TERBINORM tablets)

фармакодинаміка. Тербінафін — аліламін, який має широкий спектр протигрибкової дії щодо інфекцій шкіри, волосся та нігтів, спричинених такими дерматофітами, як Trichophyton (наприклад T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (наприклад Microsporum canis), Epidermophyton floccosum і дріжджові гриби роду Candida (наприклад Candida albicans) та Pityrosporum. У низьких концентраціях тербінафін чинить фунгіцидну дію щодо дерматофітів, пліснявих та деяких диморфних грибів. Активність стосовно дріжджових грибів залежно від їхнього виду може бути фунгіцидною або фунгістатичною.

Тербінафін специфічно сприяє ранньому етапу біосинтезу стеринів у клітині гриба. Це зумовлює дефіцит ергостеролу та внутрішньоклітинне накопичення сквалену, що спричиняє загибель клітини гриба. Дія тербінафіну здійснюється шляхом інгібування ферменту скваленепоксидази у клітинній мембрані гриба. Цей фермент не належить до системи цитохрому P450.

При застосуванні внутрішньо препарат накопичується в шкірі у концентраціях, що забезпечують фунгіцидну дію препарату.

Фармакокінетика. Після перорального прийому тербінафін добре всмоктується (>70%); абсолютна біодоступність тербінафіну в результаті пресистемного метаболізму становить близько 50%. Разова пероральна доза 250 мг тербінафіну показала середнє значення C_max у плазмі крові — 1,30 мкг/мл через 1,5 год після прийому препарату. У рівноважному стані порівняно з одноразовою дозою C_max тербінафіну була в середньому на 25% вища, а плазмова AUC збільшувалася у 2,3 раза. На основі збільшення плазмової AUC може бути розрахований ефективний T_½ (≈30 год). Прийом їжі чинить помірний вплив на біодоступність тербінафіну (збільшення AUC на менше ніж 20%), але не настільки, щоб потребувати корекції дози.

Тербінафін міцно зв’язується з білками плазми крові. Він швидко дифундує через дерму та концентрується в ліпофільному роговому шарі.

Тербінафін також виділяється із секретом шкірних залоз і, таким чином, досягає високих концентрацій у волосяних фолікулах, волоссі та шкірі. Також доведено, що тербінафін розподіляється в нігтьові пластинки протягом перших тижнів після початку терапії. Тербінафін метаболізується швидко та екстенсивно за участю принаймні семи ізоферментів CYP з істотним внеском з боку CYP 2C9, CYP 1A2, CYP 3A4, CYP 2C8 і CYP 2C19. Внаслідок біотрансформації тербінафіну утворюються метаболіти, які не мають протигрибкової активності та виводяться переважно із сечею. T_½ препарату становить 17 год. Доказів щодо накопичення препарату в організмі не було.

Змін у фармакокінетиці препарату залежно від віку пацієнта не відмічалося, але швидкість виведення препарату з організму може бути знижена у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки, що призводить до підвищення рівнів тербінафіну в крові.

Біодоступність тербінафіну не залежить від прийому їжі.

Дослідження фармакокінетики разових доз препарату за участю пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв) або з уже існуючими захворюваннями печінки показали, що кліренс тербінафіну може бути знижений приблизно на 50%.

грибкові інфекції шкіри та нігтів, спричинені Trichophyton (наприклад T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis та Epidermophyton floccosum. Дерматофітозні ураження гладкої шкіри тулуба, промежини та стоп, коли локалізація ураження, вираженість або поширеність інфекції зумовлюють доцільність пероральної терапії. Оніхомікоз.

препарат призначений для перорального застосування.

Дорослим призначають по 1 таблетці (250 мг) 1 раз на добу. Тривалість лікування залежить від характеру і тяжкості перебігу захворювання.

Інфекції шкіри. Рекомендована тривалість лікування:

• дерматофітія стоп (міжпальцева, підошовна/типу «мокасини») — 2–6 тиж;

• трихофітія гладкої шкіри тулуба — 4 тиж;

• трихофітія промежини — від 2 до 4 тиж.

Повне зникнення симптомів інфекції може настати лише через декілька тижнів після виявлення відсутності збудників за допомогою лабораторного контролю.

Оніхомікоз. Тривалість лікування для більшості пацієнтів — від 6 тиж до 3 міс. Періоди лікування тривалістю менше 3 міс можливі для пацієнтів з ураженням нігтів на пальцях рук, нігтів на пальцях ніг, крім великого пальця, або для пацієнтів молодшого віку. При лікуванні уражень нігтів на пальцях ніг зазвичай достатньо 3 міс, хоча для деяких пацієнтів може бути потрібним лікування тривалістю 6 міс або довше. Пацієнтів, яким необхідне більш тривале лікування, визначають за зниженою швидкістю росту нігтів протягом перших тижнів лікування. Повне зникнення симптомів інфекції може настати лише через декілька тижнів після виявлення відсутності збудників за допомогою лабораторного контролю.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Тербінорм у таблетках не рекомендується застосовувати пацієнтам із хронічним або активним захворюванням печінки.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Застосування Тербінорму в таблетках пацієнтами з порушенням функції нирок не було належним чином вивчено і тому не рекомендується цій групі хворих.

Пацієнти літнього віку. Доказів того, що для пацієнтів літнього віку потрібно змінювати дозу препарату або що у них є прояви побічних реакцій, які відрізняються від таких у пацієнтів молодшого віку, немає. У цій віковій групі при застосуванні препарату слід взяти до уваги можливість порушення функції печінки або нирок.

Діти. Дані щодо застосування препарату у дітей обмежені, тому його застосування не рекомендується в цій віковій категорії пацієнтів.

гіперчутливість до тербінафіну чи будь-яких допоміжних речовин препарату.

для оцінки частоти виникнення різних побічних реакцій використано таку класифікацію: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (не можна встановити на основі наявних даних).

З боку крові та лімфатичної системи: дуже рідко — нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія; частота невідома — анемія, панцитопенія.

З боку імунної системи: дуже рідко — анафілактоїдні реакції (у тому числі набряк Квінке), шкірний та системний червоний вовчак; частота невідома — анафілактична реакція, реакції, подібні до симптомів сироваткової хвороби.

З боку метаболізму та травлення: дуже часто — зниження апетиту.

З боку психіки: частота невідома — тривога та депресивні симптоми, вторинні до розладів смаку.

З боку нервової системи: часто — головний біль; нечасто — порушення смаку, у тому числі втрата смаку, що зазвичай відновлюється через декілька тижнів після припинення прийому препарату. Дуже рідко повідомлялося про тривале порушення смаку, що іноді призводить до зменшення споживання їжі та значної втрати маси тіла; рідко — парестезія, гіпестезія, запаморочення; частота невідома — аносмія, включаючи постійну аносмію, гіпосмію.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: дуже рідко — вертиго; частота невідома — туговухість, порушення слуху, шум у вухах.

З боку судин: частота невідома — васкуліт.

З боку травної системи: дуже часто — шлунково-кишкові симптоми (відчуття переповнення шлунка, диспепсія, нудота, біль у ділянці живота, діарея); частота невідома — панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: рідко — випадки серйозних порушень функції печінки, у тому числі печінкова недостатність, підвищення рівня ферментів печінки, жовтяниця, холестаз та гепатит. Якщо розвивається порушення функції печінки, лікування препаратом необхідно припинити. Дуже рідко надходили повідомлення про серйозну печінкову недостатність (деякі випадки з летальним наслідком або випадки, що потребували пересадки печінки).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто — нетяжкі форми реакції шкіри (висипання, кропив’янка); дуже рідко — серйозні шкірні реакції (наприклад мультиформна еритема, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз); фоточутливість (наприклад фотодерматоз, реакція фотосенсибілізації та поліморфний фотодерматоз); алопеція; частота невідома — псоріазоподібні висипи або загострення псоріазу. Серйозні шкірні реакції (наприклад гострий генералізований екзантематозний пустульоз).

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: дуже часто — реакції з боку скелетно-м’язової системи (артралгія, міалгія); частота невідома — рабдоміоліз.

Загальні розлади: рідко — нездужання; частота невідома — втомлюваність, грипоподібні захворювання, пірексія.

Результати лабораторних досліджень: частота невідома — підвищення КФК в крові.

функція печінки. Тербінорм в таблетках не рекомендується застосовувати пацієнтам із хронічним або активним захворюванням печінки. Перед призначенням тербінафіну в таблетках необхідно оцінити всі вже існуючі захворювання печінки.

Гепатотоксичність можлива у пацієнтів з попереднім захворюванням печінки та без нього, тому рекомендується періодичний моніторинг функції печінки (через 4–6 тиж лікування). Застосування препарату Тербінорм слід негайно припинити в разі підвищення активності показників функціональних печінкових тестів.

Пацієнтів, які приймають Тербінорм, слід попередити про те, що потрібно негайно повідомити лікаря про будь-які ознаки або симптоми, що свідчать про порушення функції печінки, такі як свербіж, незрозуміла постійна нудота, зниження апетиту, анорексія, жовтяниця, блювання, підвищена стомлюваність, правобічний біль у верхній частині живота або темний колір сечі чи знебарвлений кал. Пацієнти з цими симптомами повинні припинити прийом тербінафіну перорально, а функцію печінки пацієнта потрібно негайно оцінити.

Порушення смаку. При застосуванні препарату повідомлялося про порушення смаку та втрату смаку. Це може призвести до погіршення апетиту, втрати маси тіла, занепокоєння та депресивних симптомів. Якщо виникають симптоми порушення смаку, прийом препарату необхідно припинити.

Порушення нюху. Також повідомлялося про порушення та втрату нюху. Ці порушення можуть зникати після припинення терапії, але також можуть бути тривалими (>1 року) або постійними. Якщо спостерігається порушення нюху, прийом препарату слід припинити.

Депресивні симптоми.Під час лікування препаратом можуть виникнути депресивні симптоми, які можуть потребувати лікування.

Дерматологічні ефекти. Дуже рідко повідомлялося про появу серйозних реакцій з боку шкіри (наприклад синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз). У разі виникнення прогресуючих висипань на шкірі лікування тербінафіном в таблетках потрібно припинити.

Тербінорм слід застосовувати з обережністю у пацієнтів із псоріазом, оскільки надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки загострення псоріазу.

Гематологічні ефекти. Дуже рідко повідомлялося про патологічні зміни з боку крові (нейтропенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, панцитопенія). Необхідно оцінити причину виникнення будь-якої патологічної зміни з боку крові у пацієнтів та розглянути питання щодо можливої зміни режиму лікування, у тому числі припинення лікування препаратом.

Функція нирок. Застосування Тербінорму в таблетках у пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв або рівень креатиніну в плазмі крові >300 мкмоль/л) не було вивчено належним чином і тому не рекомендується.

Інше. Тербінорм слід застосовувати з обережністю у хворих на червоний вовчак, оскільки надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки загострення червоного вовчака.

Застосування у період вагітності та годування грудьми. Досвід застосування тербінафіну в таблетках у вагітних дуже обмежений, тому не слід застосовувати під час вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки потребує лікування пероральним тербінафіном та очікувана користь для вагітної переважає будь-який потенційний ризик для плода.

Не слід застосовувати Тербінорм у період годування грудьми, оскільки тербінафін проникає у грудне молоко.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Даних про вплив Тербінорму на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами немає. Пацієнтам, у яких з’являється запаморочення як небажана реакція на застосування препарату, слід уникати керування транспортними засобами та роботи з іншими механізмами.

вплив інших лікарських засобів на тербінафін. Кліренс тербінафіну у плазмі крові може бути підвищений препаратами, що індукують метаболізм, і може бути знижений препаратами, що інгібують цитохром Р450. У разі необхідності супутнього лікування такими препаратами дозування Тербінорму потрібно коригувати відповідним чином.

Лікарські засоби, що можуть збільшити вплив або плазмові концентрації тербінафіну. Циметидин знижував кліренс тербінафіну на 30%.

Флуконазол підвищував показники C_max та AUC тербінафіну на 52 і 69% відповідно у зв’язку з гальмуванням ферментів CYP 2C9 та CYP 3A4. Таке ж збільшення можливе при одночасному застосуванні з тербінафіном препаратів, які пригнічують CYP 2C9 та CYP 3A4, таких як кетоконазол та аміодарон.

Лікарські засоби, що можуть знизити вплив або плазмові концентрації тербінафіну. Рифампіцин підвищував кліренс тербінафіну на 100%.

Вплив тербінафіну на інші лікарські засоби. Дослідження, проведені in vitro за участю здорових добровольців, показують, що тербінафін має незначний потенціал для пригнічення або посилення кліренсу препаратів, що метаболізуються за участю системи цитохрому Р450 (наприклад терфенадину, тріазоламу, толбутаміну або пероральних контрацептивів), за винятком тих препаратів, які метаболізуються за участю CYP 2D6.

Тербінафін не впливає на кліренс антипірину або дигоксину.

Жодного впливу тербінафіну на фармакокінетику флуконазолу не відмічалося. До того ж не спостерігалося жодної клінічно значущої взаємодії між тербінафіном та супутньо застосовуваними лікарськими засобами з можливим потенціалом взаємодії, такими як ко-тримоксазол (триметоприм і сульфаметоксазол), зидовудин або теофілін.

Повідомлялося про випадки порушення менструального циклу (міжменструальна кровотеча та нерегулярний менструальний цикл) у пацієнток, які приймали тербінафін одночасно з пероральними контрацептивами, хоча частота цих порушень залишається в межах частоти побічних реакцій у пацієнтів, які приймають тільки пероральні контрацептиви.

Лікарські засоби, вплив або плазмові концентрації яких може підвищити тербінафін. Тербінафін знижував кліренс кофеїну, який вводився в/в, на 21%.

Дослідження in vitro та in vivo, під час яких було виявлено, що тербінафін пригнічує CYP 2D6-опосередкований метаболізм. Ці дані можуть бути клінічно важливими для пацієнтів, які отримують лікарські засоби, що метаболізуються за участю CYP 2D6, такі як трициклічні антидепресанти (TCAs), блокатори β-адренорецепторів, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, антиаритмічні препарати (включаючи клас 1А, 1В та 1С) та інгібітори МАО типу B, у разі, якщо препарат, що застосовується, має малий діапазон терапевтичної концентрації.

Тербінафін знижував кліренс дезипраміну на 82%.

Застосування тербінафіну може призводити до зміни статусу швидких метаболізаторів CYP 2D6 на статус повільних метаболізаторів.

Лікарські засоби, вплив або плазмові концентрації яких може знизити тербінафін. Тербінафін підвищував кліренс циклоспорину на 15%.

симптоми: головний біль, нудота, біль в епігастрії та запаморочення.

Лікування: виведення препарату за допомогою активованого вугілля та за необхідності застосування симптоматичної підтримуючої терапії.

при температурі не вище 25 °C.