СУМИЛАР (SUMILAR)

фармакодинамика. Механизм действия рамиприла. Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, подавляется ферментом дипептидилкарбоксипептидазой I (синонимы: АПФ, кининаза II), который катализирует превращение ангиотензина I тканями в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и угнетение распада брадикинина вызывает расширение сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует выброс альдостерона, рамиприлат приводит к уменьшению выброса альдостерона. В среднем реакция на монотерапию ингибиторами АПФ была меньше у пациентов негроидной расы (Афро-Карибского региона) с АГ (как правило, в категории с низким уровнем ренина и АГ), чем других рас.

Фармакодинамическое влияние. Применение рамиприла вызывает значительное снижение периферического артериального сопротивления. Обычно не наблюдается существенных изменений скорости почечного плазмотока и клубочковой фильтрации. У лиц с АГ рамиприл снижает АД как в положении лежа, так и в положении стоя, не увеличивая сердечный ритм.

У большинства пациентов антигипертензивный эффект начинается через 1–2 ч после приема препарата, достигает максимума через 3–6 ч и продолжается в течение 24 ч.

Максимальное снижение АД обычно регистрируют после 3–4 нед постоянного лечения. Установлено, что антигипертензивный эффект поддерживается в рамках долгосрочной терапии продолжительностью 2 года.

Резкая отмена рамиприла не приводит к быстрому и чрезмерному реактивному повышению АД.

Механизм действия амлодипина. Амлодипин ингибирует трансмембранный приток ионов кальция к гладким мышцам сердца и сосудов (медленный блокатор кальциевых каналов или антагонист ионов кальция).

Механизм антигипертензивного действия препарата обусловлен расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов.

Точный механизм действия амлодипина при стенокардии не установлен, но известно, что средство уменьшает ишемию миокарда двумя путями:

1) амлодипин расширяет периферические артериолы и в результате работы сердца снижает общее периферическое сопротивление. Поскольку ЧСС практически не изменяется, то уменьшение нагрузки на сердце приводит к снижению потребности миокарда в кислороде;

2) путем расширения главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда он улучшает поступление кислорода. Благодаря этому механизму он увеличивает доставку кислорода к миокарду даже в случае спазма коронарных артерий (стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии).

Фармакологические свойства. У пациентов с АГ дозирование 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении всего 24-часового интервала как в положении лежа на спине, так и в положении стоя. Из-за медленного начала действия острая артериальная гипотензия не является особенностью применения препарата.

У пациентов со стенокардией дозирование 1 раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, время до возникновения стенокардии и время до значительного снижения сегмента ST, а также уменьшает как частоту приступов стенокардии, так и необходимость применения глицерина тринитрата.

Препарат не связан с какими-либо неблагоприятными метаболическими эффектами: не оказывал никакого влияния на уровень липидов в плазме крови, уровень глюкозы в крови и уровень мочевой кислоты в плазме крови. Препарат приемлем для применения у пациентов с БА.

Фармакокинетика

Рамиприл. Абсорбция. Рамиприл быстро абсорбируется после перорального применения: C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч. На основании данных о выведении с мочой степень поглощения составляет не менее 56%; прием пищи не влияет на всасывание амлодипина. Биодоступность активного метаболита рамиприлата, после приема внутрь 2,5 и 5 мг рамиприла составляет 45%.

C_max рамиприлата в плазме крови, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2–4 ч после приема рамиприла. Концентрация рамиприлата в плазме крови в состоянии покоя после применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки достигается примерно на 4-й день лечения.

Распределение. Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет приблизительно 73%, а рамиприлата — примерно 56%.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и эфира дикетопиперазина, кислоты дикетопиперазина, глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение. Метаболиты выделяются преимущественно почками. Концентрации рамиприлата в плазме крови снижаются в несколько фаз. Благодаря сильному связыванию с АПФ и медленной диссоциации рамиприлат характеризуется удлиненной терминальной фазой выведения при очень низких концентрациях в плазме крови.

После приема рамиприла 1 раз в сутки эффективный Т_½ рамиприлата составлял 13–17 ч для доз 5–10 мг и дольше — для доз 1,25–2,5 мг. Эта разница обусловлена способностью фермента связывать рамиприлат насыщаемым образом.

Пациенты с почечной недостаточностью. Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушенной функцией почек, а выделение рамиприлата почками пропорционально клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедлялся через сниженную активность печеночных эстераз. Уровни рамиприла в плазме крови у этих пациентов были повышены. C_max рамиприлата у этих пациентов, однако, не отличается от таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Амлодипин. Абсорбция. После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется. C_max в крови достигается через 6–12 ч после приема. Биодоступность не зависит от приема пищи. Биодоступность составляет 64–80%.

Распределение. Объем распределения препарата составляет около 20 л/кг массы тела. Концентрации в плазме крови в состоянии покоя (5–15 нг/мл) достигается через 7–8 дней последовательного применения 1 раз в сутки. Исследования in vitro показали, что 93–98% амлодипина в кровообращении связаны с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение. Амлодипин активно метаболизируется (около 90%) в печени до неактивных производных пиридина. 10% исходного соединения и 60% неактивных метаболитов выводится с мочой, 20–25% — с калом.

Снижение концентрации в плазме крови осуществляется двухфазно. Терминальный Т_½ составляет около 35–50 ч, что соотносится с дозировкой 1 раз в сутки.

Общий клиренс составляет 7 мл/мин/кг (для пациентов с массой тела 60 кг — 25 л/ч). У лиц пожилого возраста этот показатель составляет 19 л/ч.

Применение у пациентов пожилого возраста. Время достижения C_max амлодипина в плазме крови подобно у пациентов пожилого и молодого возраста. Клиренс амлодипина обычно несколько понижен, что у лиц пожилого возраста приводит к увеличению площади под кривой концентрация/время (AUC) и Т_½ препарата. Увеличение AUC и Т_½ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало ожидаемым для этой возрастной группы пациентов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациенты с нарушением функции почек. Амлодипин экстенсивно метаболизируется до неактивных метаболитов. 10% амлодипина выводится в неизмененном виде с мочой. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек можно применять амлодипин в обычных дозах. Амлодипин не подвергается диализу.

Пациенты с нарушениями функции печени. Т_½ амлодипина длиннее у пациентов с нарушениями функции печени.

лечение АГ у пациентов, АД которых должным образом контролируется отдельными препаратами, применяемыми одновременно в той же дозе, что и в комбинации, но в форме отдельных таблеток.

дозы. Рекомендуемая суточная доза составляет одну капсулу. Сумилар следует принимать 1 раз в сутки, в одно и то же время суток, с пищей или без пищи. Капсулы не следует разжевывать или измельчать.

Фиксированная комбинация неприемлема для начальной терапии.

При необходимости корригирования дозы можно изменить дозу Сумилара или рассмотреть возможность индивидуального титрования компонентов препарата. Капсулы следует запивать достаточным количеством жидкости (например питьевой водой).

Пациенты, принимающие диуретики. Следует соблюдать осторожность пациентам, принимающим диуретики, учитывая возможность обезвоживания и/или вымывания солей. У них следует контролировать функцию почек и уровень калия в плазме крови.

Максимальная суточная доза — 1 капсула 10 мг/10 мг.

Почечная недостаточность. Во время терапии Сумиларом следует наблюдать за функцией почек и уровнями калия в плазме крови. В случае ухудшения функции почек применение Сумилара следует прекратить и заменить отдельными компонентами препарата (действующими веществами), доза которых должным образом откорригирована.

Печеночная недостаточность. В данной форме препарат не применяют у пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста рекомендуется препарат в низкой начальной дозе, повышать дозу следует осторожно.

одновременное применение препаратов, содержащих алискирен, в случае наличия у пациента сахарного диабета или умеренной или тяжелой почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м²). Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или ранее перенесенный ангионевротический отек при приеме ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II). Экстракорпоральное лечение, которое приводит к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями. Значительный билатеральный стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки. Период беременности или планирование беременности. Гипотензивное или гемодинамически нестабильное состояние. Тяжелая артериальная гипотензия. Шок (включая кардиогенный шок). Обструкция путей оттока из левого желудочка (например аортальный стеноз тяжелой степени). Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда. Детский возраст. Повышенная чувствительность к амлодипину, производным дигидропиридина, рамиприлу или любым другим ингибиторам АПФ, или любым вспомогательным веществам препарата.

рамиприл. Наиболее частыми побочными эффектами при лечении рамиприлом является гиперкалиемия, головная боль, головокружение, гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок, кашель (непродуктивный кашель), бронхит, синусит, одышка, воспаление желудочно-кишечного тракта, несварение желудка, боль в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, сыпь, в частности макулопапулезная, мышечные судороги, миалгия, боль в груди, усталость. Серьезные побочные эффекты включают агранулоцитоз, панцитопению, гемолитической анемии, инфаркт миокарда, ангионевротический отек, васкулит, бронхоспазм, острый панкреатит, печеночную недостаточность, острую почечную недостаточность, гепатит, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона и мультиформную эритема.

Амлодипин. Наиболее частыми побочными эффектами при лечении амлодипином является сонливость, головокружение, головная боль, учащенное сердцебиение, приливы, боль в животе, тошнота, отеки в области лодыжек, отеки и усталость. Серьезные побочные эффекты включают лейкопению, тромбоцитопению, инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, васкулит, острый панкреатит, гепатит, ангионевротический отек, мультиформную эритему, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса — Джонсона.

Частота возникновения нежелательных реакций отмечалась с помощью такой условной шкалы: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Во время лечения отдельно рамиприлом и амлодипином сообщалось о таких побочных реакциях: