СПИОЛТО® РЕСПИМАТ® (SPIOLTO RESPIMAT)

фармакодинамика

Механизм действия. Препарат Спиолто Респимат содержит два активных ингредиента: тиотропий, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, и олодатерол, β₂-адреномиметик длительного действия.

Два активных ингредиента проявляют дополнительную бронходилатирующую активность посредством различного механизма действия. Поскольку считается, что мускариновые рецепторы преобладают в центральных дыхательных путях, а β₂-адренорецепторы имеют высокий уровень экспрессии в периферических дыхательных путях, комбинация тиотропия и олодатерола должна обеспечивать оптимальную бронходилатирующую активность во всех частях легких.

Тиотропий. Тиотропия бромид является специфическим антагонистом мускариновых рецепторов длительного действия. Тиотропий имеет подобное сродство к подтипам рецепторов М₁-М₅. В дыхательных путях тиотропия бромид конкурентно и обратимо связывается с М₃-рецепторами бронхиальных гладких мышц, противодействуя холинергическому (бронхосуживающему) влиянию ацетилхолина, что приводит к расслаблению бронхиальных гладких мышц. Эффект был дозозависимым и длился более 24 ч. Поскольку тиотропий является бронхоселективным N-четвертичным антихолинергиком, при ингаляционном применении он демонстрирует приемлемый терапевтический диапазон до появления системных антихолинергических эффектов.

Олодатерол. Олодатерол имеет высокое сродство и селективность относительно β₂-адренорецепторов человека.

Исследования in vitro показали, что агонистическая активность олодатерола по отношению к β₂-адренорецепторам в 241 раз превышает активность по отношению к β₁-адренорецепторам и в 2299 раз — к β₃-адренорецепторам.

Олодатерол действует путем связывания и активации β₂-адренорецепторов после местного введения путем ингаляции.

Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 ч.

β-адренорецепторы делятся на 3 подвида: β₁-адренорецепторы, которые локализованы в основном на гладких мышцах сердца, β₂-адренорецепторы — на гладких мышцах дыхательных путей и β₃-адренорецепторы, содержащиеся в жировой ткани. β₂-агонисты вызывают бронходилатацию. Несмотря на то что β₂-адренорецепторы являются преобладающими адренорецепторами в гладких мышцах дыхательных путей, они присутствуют также и на поверхности многих других клеток, в том числе в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β₂-рецепторов в сердце неизвестна, но их присутствие указывает на возможность влияния на сердце даже высокоселективных β₂-адреномиметиков.

Влияние на электрофизиологию сердца

Тиотропий. Во время специализированного исследования интервала Q–T с участием 53 здоровых добровольцев тиотропий в дозе 18 мкг и 54 мкг в форме порошка для ингаляций (то есть в 3 раза выше терапевтической дозы) в течение 12 дней не вызывал значительного удлинения интервала Q–T на ЭКГ.

Олодатерол. Влияние олодатерола на интервал Q–T/Q–Tc на ЭКГ оценивалось у 24 здоровых добровольцев обоего пола в ходе двойного слепого рандомизированного плацебо- и активно (моксифлоксацин) контролируемого исследования. Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 мин – 2 ч к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала Q–T (по сравнению с исходным значением), который при повышении дозы в среднем увеличивался с 1,6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6,5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг), причем верхний предел двусторонних 90% доверительных интервалов был <10 мс для всех дозировок для индивидуально скорректированного интервала Q–T (Q–Tc–I).

Влияние олодатерола в дозе 5 мкг и 10 мкг на ЧСС и сердечный ритм оценивалось с помощью непрерывной 24-часовой записи ЭКГ (холтеровский мониторинг) в подгруппе из 772 пациентов в ходе 48-недельного плацебо-контролируемого исследования фазы III. Не выявлено тенденций к изменению частоты ритма сердца или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от величины дозы препарата или от времени. Изменения экстрасистол от исходного уровня к концу лечения не указывают на достоверную разницу между олодатеролом 5 мкг, 10 мкг и плацебо.

Препарат Спиолто Респимат. В двух 52-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях препарата Спиолто Респимат участвовали 5162 пациента с ХОЗЛ. При обобщенном анализе количество пациентов с изменениями интервала Q–Tc–F с откорректированным исходным уровнем (коррекция по формуле Fridericia), что составляет >30 мс через 40 мин после приема дозы на 85-й, 169-й и 365-й день, колебалось в пределах 3,1; 4,7 и 3,6% в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с 4,1; 4,4 и 3,6% в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг и 3,4; 2,3 и 4,6% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность. Программа клинической разработки фазы III для препарата Спиолто Респимат включала три рандомизированных двойных слепых исследования:

• два повторных 52-недельных исследования в параллельных группах для сравнения препарата Спиолто Респимат с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг (1029 пациентов получали препарат Спиолто Респимат) [исследования 1 и 2];
• одно 6-недельное перекрестное исследование для сравнения препарата Спиолто Респимат с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (139 пациентов получали препарат Спиолто Респимат) [исследование 3].

В ходе этих исследований препараты сравнения, тиотропий в дозе 5 мкг, олодатерол в дозе 5 мкг и плацебо, применялись через ингалятор Респимат.

Влияние на функцию легких. Во время 52-недельного исследования препарат Спиолто Респимат, который применяли 1 раз в сутки утром, обеспечивал четкое улучшение показателей функции легких через 5 мин после приема первой дозы по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг (среднее улучшение показателя ОФВ₁ (объема форсированного выдоха за первую секунду)): 0,137 л в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с 0,058 л в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг [p<0,0001] и 0,125 л в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг [p=0,16]).

В обоих исследованиях значительное улучшение отмечено по показателям AUC_0-3h ОФВ₁ и минимального ОФВ₁ через 24 нед (первичные критерии оценки эффективности для легочной функции) в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг и группой приема олодатерола в дозе 5 мкг.

У пациентов с большей степенью возвратности на исходном уровне в целом наблюдалась лучшая бронходилатирующая реакция на препарат Спиолто Респимат, чем у пациентов с меньшей степенью возвратности на исходном уровне.

Бронходилатирующее влияние препарата Спиолто Респимат по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг сохранялось в течение всего 52-недельного периода лечения. Препарат Спиолто Респимат также улучшал ПОС_выд (пиковая объемная скорость выдоха) утром и вечером, что определялось по ежедневным записям пациентов по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг и олодатеролом в дозе 5 мкг.

Во время 6-недельного исследования препарат Спиолто Респимат обусловил значительно большую реакцию ОФВ₁ по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг, олодатеролом в дозе 5 мкг и плацебо (p<0,0001) в течение полного 24-часового интервала введения.

Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья. Препарат Спиолто Респимат показал улучшение качества жизни, обусловленной состоянием здоровья, по шкале респираторного опросника больницы святого Георгия (РОБСГ). Через 24 нед отмечено статистически значимое улучшение среднего суммарного балла по РОБСГ в группе приема препарата Спиолто Респимат по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг, в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг; улучшение наблюдалось по всем показателям РОБСГ. У большинства пациентов, принимавших препарат Спиолто Респимат, наблюдали клинически значимое улучшение суммарного балла по РОБСГ (МКВО (минимальное клинически важное отличие), определенное как снижение минимум на 4 пункта от исходного уровня) по сравнению с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг (57,5% по сравнению с 48,7%, p=0,0001) и олодатерол в дозе 5 мкг (57,5% по сравнению с 44,8%, p<0,0001).

Одышка. Через 24 нед применения препарата Спиолто Респимат у большего числа пациентов существенно уменьшилась выраженность одышки по сравнению с группой приема тиотропия в дозе 5 мкг (54,9% по сравнению с 50,6%, p=0,0546) и группой приема олодатерола в дозе 5 мкг (54,9% по сравнению с 48,2%, p=0,0026).

Применение препарата неотложной помощи. Пациенты, принимавшие препарат Спиолто Респимат, реже использовали в дневное и ночное время препарат неотложной помощи (сальбутамол) по сравнению с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг (среднее количество случаев применения дневного препарата неотложной помощи в группе приема препарата Спиолто Респимат составляет 0,76 случая в сутки по сравнению с 0,97 случая в сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 0,87 случая в сутки в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, p<0,0001; среднее количество случаев применения в ночное время препарата неотложной помощи в группе приема препарата Спиолто Респимат составляет 1,24 случая в сутки по сравнению с 1,69 случая в сутки в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг и 1,52 случая в сутки в группе приема олодатерола в дозе 5 мкг, p<0,0001).

Глобальная оценка пациентами. Пациенты, принимавшие препарат Спиолто Респимат, чувствовали большее улучшение респираторного статуса по сравнению с пациентами, которые принимали тиотропий в дозе 5 мкг и олодатерол в дозе 5 мкг, что измерялось по шкале Глобальной оценки пациентом.

Обострение. Тиотропий в дозе 5 мкг ранее демонстрировал клинически значимое снижение риска развития обострений ХОЗЛ по сравнению с плацебо. Обострения ХОЗЛ включены как дополнительная конечная точка во время проведения 52-недельных основных исследований (исследование 1 и 2). В базе сводных данных доля пациентов, у которых отмечали минимум один случай обострения ХОЗЛ умеренной/тяжелой степени, составила 27,7% в группе приема препарата Спиолто Респимат и 28,8% в группе приема тиотропия в дозе 5 мкг (p=0,39 ). Для этих исследований не был разработан специальный дизайн для оценки влияния методики лечения на течение обострения ХОЗЛ.

Емкость вдоха, степень затруднения дыхания и физическая выносливость. Влияние Спиолто Респимат на емкость вдоха, степень затруднения дыхания и максимальную физическую выносливость исследовали во время трех рандомизированных двойных слепых исследований у пациентов с ХОЗЛ [исследования 4, 5 и 6].

Препарат Спиолто Респимат значительно улучшил емкость вдоха в состоянии покоя через 2 ч после приема дозы по сравнению с тиотропием в дозе 5 мкг (0,114 л, p<0,0001, исследование 4; 0,088 л, p=0,0005, исследование 5), олодатеролом в дозе 5 мкг (0,119 л, p<0,0001, исследование 4; 0,080 л, p=0,0015, исследование 5) и плацебо (0,244 л, p<0,0001, исследование 4; 0,265 л, p<0,0001, исследование 5) через 6 нед.

Во время исследований 4, 5 и 6 препарат Спиолто Респимат значительно улучшил время выносливости при физических нагрузках по сравнению с плацебо через 6 нед (улучшение на 20,9%, p<0,0001 и 13,4%, p<0,0001 в исследованиях 4 и 5 соответственно) и 12 нед (улучшение на 13,8%, p=0,021; исследование 6).

Дети. Эффективность и безопасность препарата Спиолто Респимат при ХОЗЛ у детей не устанавливались.

Фармакокинетика. При применении тиотропия и олодатерола в комбинации в форме для ингаляций фармакокинетические параметры обоих компонентов были аналогичны тем, которые отмечены при приеме каждого активного компонента в отдельности.

Тиотропий и олодатерол демонстрируют линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне. После повторных ингаляций препарата 1 раз в сутки равновесное состояние тиотропия достигается на 7-й день. Равновесное состояние олодатерола достигается через 8 дней при ингаляциях 1 раз в сутки, а степень воздействия повышалась по сравнению с применением разовой дозы в 1,8 раза.

Абсорбция

Тиотропий. При ингаляции здоровыми добровольцами молодого возраста данные по выведению с мочой показывают, что около 33% дозы ингаляции через ингалятор Респимат попадает в системный кровоток. Пероральные р-ры тиотропия бромида характеризуются абсолютной биодоступностью в пределах 2–3%. Концентрация тиотропия в плазме крови достигает максимального уровня через 5–7 мин после ингаляции через ингалятор Респимат.

Олодатерол. У здоровых добровольцев после ингаляции препарата биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как биодоступность олодатерола после применения внутрь в форме р-ра была <1%. Концентрация олодатерола в плазме крови достигает максимального уровня обычно в течение 10–20 мин после ингаляции через ингалятор Респимат.

Распределение. Тиотропий на 72% связывается с белками плазмы крови и характеризуется объемом распределения 32 л/кг. Исследования на крысах показали, что тиотропий не проникает через ГЭБ в значительной степени.

Олодатерол примерно на 60% связывается с белками плазмы крови и характеризуется объемом распределения 1110 л. Олодатерол является субстратом для P-gp, переносчиков накопления OAT1, OAT3 и OCT1. Олодатерол не является субстратом для таких переносчиков накопления: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 и OCT3.

Биотрансформация

Тиотропий. Степень биотрансформации низкая. Это подтверждается выведением с мочой 74% препарата в неизмененном виде после в/в введения. Тиотропий как эфир неферментативно распадается до спирта и кислоты (N-метилскопин, дитиэнилгликолевая кислота соответственно), которые не связываются с мускариновыми рецепторами. Далее по исследованиям in vitro на микросомах печени и гепатоцитах человека тиотропий (<20% дозы после в/в введения) метаболизируется путем зависимого от цитохрома Р450 (CYP) 2D6 и 3A4 окисления и последующей глутатионовой конъюгации с образованием различных метаболитов фазы IIв.

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственного глюкуронирования и О-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из 6 идентифицированных метаболитов с β₂-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное. Однако этот метаболит не определялся в плазме крови после длительного ингаляционного применения препарата в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвуют цитохром Р450 изоэнзимы CYP 2C9 и CYP 2C8 и (в незначительной степени) CYP 3A4, тогда как в образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозилтрансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Выведение

Тиотропий. Общий клиренс тиотропия у здоровых добровольцев составляет 880 мл/мин. При в/в введении тиотропий в основном выводится в неизмененном виде с мочой (74%). После ингаляции пациентов с ХОЗЛ в равновесном состоянии выделение с мочой составляет 18,6% дозы, остаток не абсорбируется кишечником и выводится с калом. Почечный клиренс тиотропия превышает скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение с мочой. Эффективный Т_½ тиотропия после ингаляции пациентов с ХОЗЛ варьировал от 27 до 45 ч.

Олодатерол. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс — 173 мл/мин. После в/в введения [^l4C]-меченного олодатерола 38% радиоактивной дозы было выявлено в моче и 53% в кале. Количество неизмененного олодатерола, выявленного в моче после в/в введения, составляло 19%. После приема внутрь только 9% радиоактивной дозы (0,7% неизмененного олодатерола) было выявлено в моче, тогда как основная часть была выявлена в кале (84%). Более 90% дозы препарата выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь — в течение 6 дней. После ингаляционного применения препарата экскреция неизмененного олодатерола с мочой в течение интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев 5–7% дозы. Концентрации олодатерола в плазме крови после ингаляции снижаются многофазно; терминальный Т_½ составляет около 45 ч.

Особые популяции

Тиотропий. Как ожидается, для всех препаратов, выводимых в основном почками, пожилой возраст пациента ассоциировался со снижением почечного клиренса тиотропия с 347 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ в возрасте <65 лет до 275 мл/мин у пациентов с ХОЗЛ в возрасте ≥65 лет. Этот фактор не приводил к соответствующему увеличению значения AUC_0-6,ss или C_max,ss.

Олодатерол. Фармакокинетический метаанализ с использованием данных, полученных во время 2 контролируемых клинических исследований с участием 405 пациентов с ХОЗЛ и 296 пациентов с БА, показал, что коррекции дозы в зависимости от возраста, пола и массы тела пациента не требуется, учитывая системное влияние олодатерола.

Раса

Олодатерол. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях, выявило тенденцию к более высокому системному действию олодатерола у японцев и других представителей монголоидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы.

В клинических исследованиях олодатерола, который применялся в дозах, превышающих рекомендованную терапевтическую дозу в 2 раза, в течение более одного года, у пациентов европеоидной и монголоидной расы никаких замечаний относительно безопасности не установлено.

Почечная недостаточность

Тиотропий. После ингаляций тиотропия 1 раз в сутки до получения состояния равновесия у пациентов с ХОЗЛ с легким нарушением функции почек (CL_CR 50–80 мл/мин) отмечали незначительное увеличение AUC_0-6,ss (увеличение с 1,8 до 30%) и аналогичное C_max,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >80 мл/мин). У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) в/в введение тиотропия привело к удвоению плазменных концентраций (повышение AUC_0-4h на 82% и C_max на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что подтверждалось результатам наблюдений после ингаляций сухого порошка.

Олодатерол. Клинически релевантного увеличения системного воздействия у пациентов с нарушением функции почек не отмечено.

Печеночная недостаточность

Тиотропий. Печеночная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику тиотропия. Тиотропий выделяется преимущественно почками (74% у здоровых добровольцев) и путем простого неферментативного расщепления эфира на неактивные продукты.

Олодатерол. Подтверждений разницы в выведении олодатерола (а также в связывании белков) между пациентами с легким или умеренным нарушением функции печени и здоровыми добровольцами не получено. Исследования с участием пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились.

поддерживающая бронхолитическая терапия для облегчения симптомов у взрослых пациентов с ХОЗЛ.

способ применения. Лекарственное средство предназначено только для ингаляционного применения. Картридж можно использовать только с ингаляционным устройством Респимат.

Два вдоха с помощью ингалятора Респимат содержат одну дозу.

Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 5 мкг тиотропия и 5 мкг олодатерола в виде двух вдохов с помощью ингалятора Респимат 1 раз в сутки в одно и то же время суток.

Не следует превышать рекомендуемую дозу.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста могут применять препарат Спиолто Респимат в рекомендованной дозе.

Нарушение функции печени и нарушение функции почек. Препарат Спиолто Респимат содержит тиотропий, который выделяется преимущественно почками, и олодатерол, который метаболизируется преимущественно в печени.

Нарушение функции печени. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести могут применять препарат Спиолто Респимат в рекомендованной дозе.

Нет данных относительно применения олодатерола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Нарушение функции почек. Пациенты с нарушением функции почек могут применять препарат Спиолто Респимат в рекомендованной дозе.

По применению препарата пациентам с нарушением функции почек умеренной и тяжелой степени (клиренс креатинина ≤50 мл/мин) см. разделы ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.

Препарат Спиолто Респимат содержит олодатерол. Опыт применения олодатерола у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограничен.

Способ применения. Для обеспечения надлежащего применения лекарственного средства врач или другой специалист здравоохранения должен продемонстрировать пациенту, как применять ингалятор.

Инструкция для пациента по применению и уходу за ингалятором. Прочитайте внимательно инструкцию по применению и уходу за ингалятором перед применением Спиолто Респимат.

Если ингалятор Спиолто Респимат не использовался более 7 дней, перед применением следует направить его вниз и нажать 1 раз на кнопку для высвобождения дозы.

Если ингалятор Спиолто Респимат не использовался более 21 дня, повторить шаги 4–6 «Подготовка к первому использованию», пока не появится облако аэрозоля. Затем повторить шаги 4–6 еще 3 раза.

Не прикасайтесь к элементу для прокола внутри прозрачной основы.

Как ухаживать за ингалятором. Чистить мундштук, в том числе металлическую часть внутри мундштука, необходимо только влажной салфеткой из ткани или тканью не реже одного раза в неделю.

Любое минимальное изменение цвета мундштука не влияет на функционирование ингалятора Спиолто Респимат.

При необходимости можно протереть ингалятор снаружи влажной салфеткой из ткани.

Когда следует приобрести новый ингалятор Спиолто Респимат. Ингалятор Спиолто Респимат содержит 60 вдохов (30 доз) при применении по показаниям (2 вдоха 1 раз в сутки).

Индикатор дозы показывает приблизительное количество остатка препарата. Когда индикатор доходит до красной зоны шкалы, это означает, что р-ра осталось примерно на 7 дней (14 вдохов). Именно тогда необходимо приобрести новый ингалятор Спиолто Респимат.

Как только индикатор дозы достиг конца красной шкалы, ингалятор Спиолто Респимат будет автоматически заблокирован — больше нет доз для высвобождения. С этого момента повернуть прозрачную основу будет невозможно.

Не позднее чем через 3 мес после первого использования ингалятор Спиолто Респимат необходимо выбросить, даже если не весь р-р был использован.

Подготовка ингаляционного устройства Спиолто Респимат к первому применению

1. Удалите прозрачную основу. Колпачок должен быть закрытым. Нажмите на предохранитель и в то же время другой рукой вытяните прозрачную основу.

2. Вставьте картридж. Вставьте узкий конец картриджа в ингалятор. Поставьте картридж на твердую поверхность и тщательно нажмите, пока он не встанет на место (до характерного щелчка). Не удаляйте картридж после того, как он был установлен в ингалятор.

3. Установите прозрачную основу. Установите прозрачную основу обратно на место до характерного щелчка. Прозрачную основу не следует больше снимать.

4. Поверните. Колпачок должен быть закрытым. Поверните прозрачную основу в направлении стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).

5. Откройте колпачок полностью.

6. Нажмите. Направьте ингалятор Спиолто Респимат вниз. Нажмите кнопку для высвобождения дозы. Закройте крышку.

Повторите шаги 4–6, пока не появится облако аэрозоля.

После появления облака аэрозоля повторите еще 3 раза шаги 4–6.

Теперь ингалятор Спиолто Респимат готов к применению. Эти шаги не влияют на количество имеющихся доз. После подготовки ингалятор Спиолто Респимат рассчитан на 60 вдохов (30 доз).

Ежедневное применение ингалятора Спиолто Респимат

1. Поверните. Колпачок должен быть закрытым.

Поверните прозрачную основу в направлении стрелок, указанных на этикетке, до щелчка (половина оборота).

2. Откройте колпачок полностью.

3. Нажмите. Сделайте полный медленный выдох. Охватите плотно губами мундштук, не закрывая вентиляционного отверстия. Направьте ингалятор на заднюю стенку глотки. Во время выполнения медленного глубокого вдоха через рот нажмите кнопку выброса дозы и продолжайте медленно вдыхать пока это будет комфортно. Задержите дыхание на 10 с или настолько, насколько это будет комфортно.

Повторите шаги поверните, откройте, нажмите, чтобы получить в целом 2 ингаляции.

Закройте крышку до следующего использования ингалятора.

Дети. Препарат Спиолто Респимат не применять у детей (в возрасте до 18 лет).

повышенная чувствительность к действующим веществам или другим компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к атропину или его производным, например к ипратропию или окситропию, в анамнезе.

краткая информация о безопасности лекарственного средства. Многие из указанных побочных эффектов можно отнести к антихолинергическим свойствам тиотропия бромида или β₂-адренергическим свойствам олодатерола.

Сводная таблица побочных реакций. Частота развития указанных ниже побочных реакций, которые наблюдались в группе пациентов, принимавших тиотропий в дозе 5 мкг/олодатерол в дозе 5 мкг (1302 пациента), была рассчитана на основе сводных данных, полученных в результате проведения 5 активных или плацебо-контролируемых клинических исследований в параллельных группах у пациентов с ХОЗЛ с периодами лечения от 4 до 52 нед.

В таблице указаны побочные реакции, которые выявлены во время проведения всех клинических исследований препарата Спиолто Респимат, также включены все побочные реакции, о которых сообщалось ранее при лечении каждым из компонентов препарата в отдельности.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10 000–<1/1000) очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).