Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Велбимеда

 

Торговое название

Велбимеда

 

Международное непатентованное название

Винорелбин

 

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл, 1 или 5 мл

Состав

1 мл препарата содержит

активное вещество - винорелбина тартрат (соответствующий винорелбина основанию) 13.85 мг (10.0 мг);

вспомогательное вещество: вода для инъекций до 1 мл.

 

Описание

Прозрачный бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Алкалоиды растительного происхождения. Барвинка алкалоиды и его аналоги. Винорелбин.

Код АТХ L01CA04

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После внутривенного введения профиль концентрация в крови - время характеризуется тремя экспоненциальными кривыми элиминации. Конечный период полувыведения составляет в среднем около 40 часов. Клиренс в крови высок, близок к уровню печеночного кровотока и составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (интервал: 0,32-1,26 л/ч/кг), в то время как объем распределения в стационарном состоянии был большим, в среднем 21,2 л/кг, проявляя признаки экстенсивного распределения в тканях. Проявляется слабое связывание с белками плазмы (13,5 %), но сильное связывание с клетками крови, особенно тромбоцитами (78 %). Фармакокинетические свойства для внутривенного введения винорелбина являются линейным до уровня дозы  45 мг/м2.

Винорелбин, в основном, метаболизируется изоферментом CYP3A4 и его основным метаболитом является 4-О-деацетилвинорелбин.

Почечная экскреция низкая (<20 % дозы) и состоит в основном из исходного соединения. Выведение с помощью желчного пути является наиболее важным путем элиминации для метаболитов и неизмененного винорелбина.

Влияние снижения функции почек на распределение винорелбина не исследовалось, но низкая почечная экскреция не является показанием для снижения дозы.

У пациентов с метастазами в печень изменения произошли только в показателях среднего клиренса винорелбина, когда было затронуто более    75 % печени. Рекомендуется с осторожностью применять Велбимеду у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и проводить тщательный мониторинг необходимых гематологических параметров.

Была продемонстрирована тесная взаимосвязь между воздействием на кровь и снижением количества лейкоцитов или многоядерных лейкоцитов.

Фармакодинамика

Винорелбин является алкалоидом барвинка розового, получаемым полусинтетическим путем, и относится к противоопухолевым средствам из группы винкаалкалоидов.

Винорелбин ингибирует полимеризацию тубулина и связывается преимущественно с митотическими микротрубочками, при высокой концентрации оказывая влияние только на аксоны микротрубочек. Индукция спирализации тубулина меньше, чем у винкристина. Винорелбин блокирует митоз в фазах G2-M, вызывая гибель клеток в интерфазе или в следующем митозе.

 

Показания к применению

  • немелкоклеточный рак лёгкого (стадия III и IV)
  • распространенный или метастатический рак молочной железы, когда химиотерапия с содержанием антрациклина и таксана была неудачна или не подошла

 

Способ применения и дозы

Только для внутривенного введения после разбавления.

Интратекальное введение противопоказано и может быть смертельным.

Велбимеду следует применять под контролем врача имеющего большой опыт терапии с использованием цитостатических средств.

Дозировка

Немелкоклеточный рак легкого

В качестве монотерапии стандартная доза составляет 25-30 мг/м2, которая вводится один раз в неделю. В полихимиотерапии схема применения зависит от лечебного режима. Может быть введена стандартная доза (25-30 мг/м2), но частота введения будет уменьшена, например, до дня 1 и 5 каждую третью неделю или день 1 и 8 каждую третью неделю в зависимости от режима.

Распространенный или метастатический рак молочной железы

Стандартная доза составляет 25-30 мг/м2, которая вводится один раз в неделю.

Максимально переносимая доза при введении: 35,4 мг/м2 площади поверхности тела.

Особые группы населения

Пожилые люди

Клинические исследования не выявили значимых различий среди пожилых пациентов в отношении скорости отклика, хотя не может быть исключена большая чувствительность у некоторых пациентов данной группы. Возраст не влияет на фармакокинетику винорелбина.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью. Тем не менее, в качестве меры предосторожности доза снижается до 20 мг/м2 и рекомендуется тщательный мониторинг гематологических параметров пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Учитывая малую почечную экскрецию, нет оснований для фармакокинетического снижения дозы винорелбина у пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты педиатрии

Исследования безопасности и эффективности применения у детей не проводились, поэтому введение не рекомендуется.

Способ приготовления

Только для внутривенного введения.

Велбимеду можно применять путем медленного болюсного ведения (6-10 минут) после разбавления в 20-50 мл 0.9 % раствора хлорида натрия или 5 % раствора глюкозы либо путем короткой инфузии (20-30 минут) после разведения в 125 мл 0.9 % раствора хлорида натрия или 5 % раствора глюкозы. Перед введением Велбимеды необходимо ввести в виде инфузии 250 мл 0.9 % раствора хлорида натрия.

 

Побочные действия

Очень часто (>1/10)

  • подавление функции костного мозга приводящее, главным образом, к нейтропении, обратимо в течение 5-7 дней и некумулятивно (в динамике по времени), анемия
  • может развиться тромбоцитопения (редко в тяжелой форме)
  • неврологические расстройства, включая потерю глубоких сухожильных рефлексов
  •  слабость нижних конечностей была зарегистрирована после длительной химиотерапии
  • стоматит (в качестве монотерапии винорелбином)
  • тошнота и рвота (противорвотная терапия может уменьшить их возникновение)
  • запор (редко прогрессирует до паралитической кишечной непроходимости при монотерапии винорелбином и в комбинации винорелбина и других химиотерапевтических препаратов)
  • эзофагит
  • транзиторное повышение биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ) без клинических симптомом
  • алопеция (лёгкой степени) возникает при монотерапии винорелбином
  • реакции в месте инъекции (эритема, чувство жжения, дисколорация вены и местный флебит) в монотерапии винорельбином)

Часто (> 1/ 100, <1/10)

  • бактериальные инфекции, вирусные и грибковые инфекции различных локализаций (дыхательных, мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта) от легкой до умеренной и, как правило, обратима при соответствующем лечении
  • диарея, обычно от легкой до умеренной степени
  • миалгия, артралгия (включая боль в челюсти)
  • повышение уровня креатинина
  • астения, усталость, лихорадка, боль в различных местах, включая боль в груди и боль в месте опухоли (в качестве монотерапии винорелбином)

Нечасто (>1/1000, <1/100)

  • тяжелый сепсис с другой висцеральной недостаточностью, сепсис
  • тяжелые парестезии с сенсорными и двигательными симптомами (обычно обратимы)
  • артериальная гипотензия, гипертензия, покраснение кожи и перефери-ческая сухость
  • одышка и бронхоспазм могут возникнуть в связи с лечением винорелбином и другими алкалоидами барвинка

Редко (>1/10000, <1/1000)

  • тяжелая гипонатриемия
  • ишемическая болезнь сердца (стенокардия и /или транзиторные изменения ЭКГ, инфаркт миокарда, иногда с летальным исходом)
  • тяжелая артериальная гипотензия; коллапс
  • интерстициальная пневмопатия, иногда с летальным исходом
  • паралитическая кишечная непроходимость, лечение может быть возобновлено после восстановления нормальной проходимости кишечника
  • панкреатит
  • генерализованные кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница)

Очень редко(<1/10000)

  • сепсис с осложнениями и иногда с летальным исходом
  • тахикардия, учащённое сердцебиение и нарушение сердечного ритма

Частота неизвестна

  • нейтропенический сепсис с потенциальным летальным исходом
  • фебрильная нейтропения, панцитопения
  • системные аллергические реакции, такие как анафилаксия, анафилактический шок или анафилактоидные реакции
  •  синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH)
  • анорексия
  • ладонно-подошвенный синдром
  • местный некроз (правильное введение иглы для внутривенных инъекций или внутривенного катетера и болюсной инъекции с последующим обильным промыванием вены может предотвратить данные реакции)

Как и прочие алкалоиды барвинка винорелбин обладает умеренной нарывной активностью.

 

Противопоказания

  • использование интратекального способа введения противопоказано
  • гиперчувствительность к действующему веществу или другим алкалоидам барвинка или к любому из вспомогательных веществ
  • количество нейтрофильных гранулоцитов <1500/мм3 или тяжелое, текущее или недавнее инфицирование (в течение 2 недель).
  • количество тромбоцитов ниже 100000/мм3
  • грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения винорелбином.
  • женщины детородного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию.
  • в сочетании с вакциной против желтой лихорадки и другими живыми ослабленными вакцинами.
  • беременность и лактация
  • детский и подростковый возраст до 18 лет

 

Лекарственные взаимодействия

В связи с повышением тромботического риска в случае опухолевых заболеваний, часто применяется антикоагулянтное лечение. Высокая внутри индивидуальная изменчивость свертываемости во время заболеваний и следствие взаимодействия пероральных антикоагулянтов и противоопухолевой химиотерапии требует, если принято решение лечить пациента с применением пероральных антикоагулянтов, увеличить частоту контроля МНО (Международное нормализованное отношение).

При одновременном применении с вакциной против желтой лихорадки имеется риск летальной генерализованной вакцинальной реакции.

При одновременном применении с живыми ослабленными вакцинами повышается риск возникновения генерализованной вакцинальной реакции, возможно, со смертельным исходом. Риск повышается у пациентов с иммунитетом, ослабленным основным заболеванием. Рекомендуется, если есть возможность, использовать, инактивированные вакцины (полиомиелит).

При одновременном применении с фенитоином повышается риск обострения судорог в результате уменьшения всасывания фенитоина в пищеварительном тракте цитотоксическими препаратами или потери эффективности цитотоксического лекарственного средства из-за увеличения печеночного метаболизма фенитоина.

При одновременном применении с циклоспоринами, такролимусом возможно развитие избыточной иммунодепрессии с риском лимфопролиферации.

Не рекомендуется одновременное применение с итраконозолом из-за усиления нейротоксичности алкалоидов барвинка вследствие снижения их метаболизма в печени.

При одномоментном применении с митомицином С увеличиватеся риск развития бронхоспазма и одышки, в редких случаях наблюдается интерстициальный пневмонит.

Так как алкалоиды барвинка являются субстратом для Р-гликопротеина, и в отсутствие конкретного исследования, следует проявлять осторожность при сочетании Велбимеды с сильными модуляторами данного мембранного транспортера.

Сочетание винорелбина и других препаратов с известной токсичностью костного мозга может увеличить миелосупрессивные нежелательные реакции.

CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме винорелбина, и сочетание с препаратами, которые индуцируют (например, фенитоин, фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный) или ингибируют (например, итраконазол, кетоконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) данный изофермент может повлиять на концентрацию винорелбина.

Сочетание винорелбин-цисплатин не демонстрирует взаимодействия по отношению к фармакологическим параметрам винорелбина. Тем не менее, высокая частота возникновения гранулоцитопении наблюдалась у пациентов, получавших комбинированную терапию винорелбина и цисплатина, чем у тех, которые получали винорелбин в качестве монотерапии.

Увеличение заболеваемости нейтропенией 3/4 степени последовало из внутривенного введения винорелбина и лапатиниба в одном клиническом I-фазном исследовании. В данном исследовании, рекомендуемая доза для внутривенного введения винорелбина в 3-недельном режиме применения в день 1 и 8 составила 22,5 мг/м2 в сочетании с ежедневной дозой лапатиниба в 1000 мг. Этот тип комбинации необходимо применять с осторожностью.

 

Особые указания

Только для внутривенного введения. Велбимеду следует применять под контролем врача имеющего опыт терапии с использованием цитостатических средств. Не следует разбавлять Велбимеду в щелочных растворах (риск выпадения осадка) или смешивать с другими лекарственными средствами, так как исследования по изучению совместимости не проводились.

Подготовка и введение инъекционных растворов цитотоксических препаратов должна осуществляться обученным персоналом, который умеет обращаться с данной группой препаратов, в условиях, которые гарантируют защиту окружающей среды и, в частности, защиту персонала, работающего с лекарственным средством. Для этого необходимо зарезервировать зону подготовительных операций. В этой зоне запрещается курить, принимать пищу или пить.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами, в частности халатами с длинными рукавами, защитными масками, шапками, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными чехлами для рабочей области и мусоросборниками для отходов.

Шприцы и инфузионные наборы должны быть тщательно собраны, чтобы избежать утечки (рекомендуется использование фитингов с фиксатором Люэра). Разливы и утечки необходимо вытереть. Должны быть приняты меры предосторожности, чтобы не подвергать опасности беременных женщин.

Необходимо избегать контакта Велбимеды с глазами. В случае любого контакта, следует немедленно тщательно промыть глаз физиологическим раствором. В случае возникновения раздражения следует обратиться к офтальмологу. В случае контакта с кожей, пораженную зону необходимо тщательно промыть водой. По завершении процедуры поверхности, которые подвергались воздействию, должны быть тщательно очищены, а руки и лицо вымыты. Нет несовместимости между Велбимедой и стеклянными флаконами, ПВХ мешками, полиэтиленовыми флаконами или полипропиленовыми шприцами.

Если во время внутривенного введения Велбимеда попадет в окружающие ткани, возможно значительное раздражение. В этом случае инъекция должна быть остановлена, вены промыты физиологическим раствором, а остальную часть дозы следует вводить в другую вену. В случае экстравазации, глюкокортикоиды могут вводиться внутривенно, чтобы снизить риск флебита.

С экскрементами и рвотными массами следует обращаться с осторожностью.

Неиспользованный раствор препарата или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Во время лечения должен осуществляться строгий гематологический контроль (определение уровня гемоглобина и количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов перед каждой новой инфузией), так как ингибирование кроветворной системы является основным риском во время лечения винорелбином.

Нейтропения, которая не является кумулятивной, а максимальное снижение уровня нейтрофилов приходится между 7 и 14 днем после введения, но быстро обратимы в течение 5-7 дней, является главной дозолимитирующей побочной реакцией. Если количество нейтрофильных гранулоцитов ниже 1500/мм3 и/или тромбоцитов ниже 100000/мм3, лечение следует отложить до выздоровления.

Если у пациента проявляются признаки или симптомы, указывающие на инфекцию, должно быть проведено немедленное обследование.

Особую осторожность рекомендуется проявлять к пациентам с ишемической болезнью сердца в анамнезе (см. раздел «Побочные действия»).

Клиническая значимость нарушения способности печени в выведении препарата не отличается. Поэтому точная рекомендация дозы не может быть предоставлена. Однако в фармакокинетическом исследовании самая высокая доза, которая вводилась пациентам с тяжелой дисфункцией печени, составила 20 мг/м2. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется применять с осторожностью, а также осуществлять тщательный мониторинг гематологических параметров. Может потребоваться снижение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Велбимеду не следует применять одновременно с лучевой терапией, если поле облучения включает в себя печень.

Избегать контакта Велбимеды с глазами; так как существует риск сильного раздражения и даже изъязвления роговицы, если препарат разбрызгивают под давлением. Если это произошло, необходимо немедленно промыть глаза физиологическим раствором и обратиться к офтальмологу.

Сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 могут повлиять на концентрацию винорелбина и поэтому следует проявлять осторожность и не рекомендуется его сочетание с фенитоином (как и всеми цитотоксическими препаратами) и итраконазолом (как и всеми алкалоидами барвинка).

Чтобы избежать риска бронхоспазма, особенно при комбинированной терапии с митомицином С, могут быть рассмотрены соответствующие методы профилактики. В случае одышки, пациенты должны немедленно информировать врача.

Из-за низкого уровня почечной экскреции, нет фармакокинетических оснований для уменьшения дозы у пациентов с почечной недостаточностью.

Беременность и период лактации

Существует недостаточно данных о использовании винорелбина у беременных женщин. Велбимеду не следует применять во время беременности, если потенциальная польза от применения не превышает потенциальный риск для плода. Если беременность возникает во время лечения, пациентка должна быть информирована о рисках для еще не родившегося ребенка и тщательно наблюдаться. Должно быть проведено генетическое консультирование.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3-х месяцев после лечения.

Не известно выделяется ли винорелбин в материнское молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключен, поэтому кормление грудью следует прекратить до начала лечения винорелбином.

Репродуктивная функция

Мужчинам, которые получают лечение винорелбином, рекомендуется не зачинать ребенка во время и в течение шести месяцев (минимум 3 месяцев) после прекращения лечения. Перед началом лечения рекомендуется сохранение спермы из-за возможности необратимого бесплодия вследствие лечения винорелбином.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. На основании фармакодинамического профиля винорелбин не влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Тем не менее, необходимо соблюдать осторожность у пациентов, получающих лечение винорелбином, с учетом некоторых нежелательных воздействий препарата.

 

Передозировка

Симптомы: гипоплазия костного мозга с последующим развитием инфекционных осложнений, лихорадки, пареза кишечника.

Лечение: переливание крови, терапия антибиотиками широкого спектра действия, антидот неизвестен, симптоматическая терапия (непрерывный контроль жизненно важных функций и тщательное наблюдение за пациентом, ежедневный контроль анализа крови для наблюдения необходимости переливания крови, факторов роста и определения необходимости интенсивного ухода и сведения к минимуму риск инфекций, меры для предотвращения или лечения кишечной непроходимости, контроль циркуляционной системы и функции печени.

 

Форма выпуска и упаковка

По 1 или 5 мл препарата помещают во флаконы из прозрачного, бесцветного стекла, укупоренные резиновыми пробками, обжатые алюминиевыми колпачками и пластиковыми крышками. На каждый флакон наклеивают этикетку.

Каждый флакон помещают в поддон для придания устойчивости и обтягивают прозрачной полиэтиленовой пленкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

 

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре от 2 оС до 8 оС. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

 

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Меры предосторожности: Содержимое флакона следует использовать сразу же после первого вскрытия флакона. Если сразу не используется, время и условия хранения при использовании возлагаются на пользователя и, как правило, не могут быть дольше 24 часов при температуре 2 - 8 оС, если разведение не происходило в контролируемых и проверенных асептических условиях.

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

Производитель

Актавис Италия С.п.А., Нервиано, Милан, Италия

Держатель регистрационного удостоверения

Альмеда Фармасьютикалс АГ, Цуг, Швейцария

 

Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.

Читать еще: