Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Орунгал^Ò

 

Торговое название

Орунгал^Ò

 

Международное непатентованное название  

Итраконазол

 

Лекарственная форма

Капсулы 100 мг

 

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество: итраконазол 100 мг,

вспомогательные вещества: сахароза, гипромелоза 2910 5mPa.s, макрогол  20000,

состав капсулы: азорубин (Е122), титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), желатин.

 

Описание

Твердые желатиновые капсулы, состоящие из прозрачного корпуса розового цвета и непрозрачной крышечки голубого цвета, размером № 0. Содержимое капсул – пеллеты кремового цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного применения.

Производные триазола. Итраконазол

Код АТХ  J02AC02

                     

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Общие фармакокинетические характеристики

Фармакокинетика итраконазола изучалась у здоровых субъектов, в особых группах пациентов, а также при назначении препарата однократно и повторно. В целом, итраконазол хорошо всасывается в системный кровоток. Максимальные концентрации в плазме достигаются в течение 2-5 часов после перорального приема. Фармакокинетика итраконазола нелинейна, соответственно, препарат накапливается в плазме после повторного приема. Равновесные концентрации в плазме достигаются в течение 15 дней с C_max 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл при пероральном приеме препарата по 100 мг один раз в день, по 200 мг один раз в день и 200 мг два раза в день, соответственно. Конечный период полувыведения обычно составляет 16 – 28 часов при однократном приеме и 34 – 42 часа при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течении 7 – 14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. При приеме итраконазола в более высоких дозах снижается его клиренс, что связано с насыщаемостью систем метаболизма в печени.

Абсорбция

Итраконазол быстро всасывается после перорального приема. Максимальная концентрация неизменного лекарственного препарата в плазме достигается в течение 2-5 часов после перорального приема. Абсолютный уровень биодоступности итраконазола составляет около 55%. Пероральная биодоступность максимальна при приеме капсул после сытной пищи.

Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме препарата Орунгал®, капсулы одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приеме препарата Орунгал®, капсулы, в дозе 200 мг однократно натощак совместно с недиетической колой после предварительного приема антагониста H2-гистаминовых рецепторов ранитидина всасывание итраконазола было сопоставимым с всасыванием препарата Орунгал®, капсулы при приеме только данного препарата.

Экспозиция итраконазола ниже при приеме итраконазола в виде капсул по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той же дозы в виде раствора для приема внутрь.

Распределение

Подавляющая часть итраконазола плазмы связана с белками (99,8%), в основном, с альбумином (99,6% для гидрокси-метаболита). Также итраконазол обладает выраженным сродством к липидам. Свободная фракция итраконазола в плазме составляет лишь 0,2%. Распределение итраконазола в организме происходит с большим кажущимся объемом распределения (> 700 л), что позволяет предположить интенсивное распределение в тканях. Концентрации препарата в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два – три раза выше соответствующих концентраций в плазме,  при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Итраконазол характеризуется интенсивным метаболизмом в печени, в результате которого образуется большое число метаболитов. Согласно наблюдениям в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Основным метаболитом является гидрокси-итраконазол, проявляющий противогрибковую активность in vitro, по сравнению с итраконазолом. Концентрация гидрокси-метаболита в плазме примерно в два раза выше соответствующей концентрации итраконазола.

Выведение

Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной недели после приема раствора для приема внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1% от дозы препарата, введенной внутривенно. На основании результатов изучения фармакокинетики 14С-меченого препарата после перорального приема выведение неизмененного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Итраконазол метаболизируется преимущественно печенью. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мг итраконазола средняя максимальная концентрация итраконазола в плазме (Cmax) была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых пациентов. Средний период полувыведения при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37+17 часов по сравнению с 16+5 часов для здоровых добровольцев. Средняя экспозиция итраконазола (площадь под кривой «концентрация-время» - AUC) была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Данные о пероральном применении итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х 1,73 м2, системное воздействие итраконазола (AUC) было несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола (Tmax, Cmax и AUC_0-8ч).

После однократного внутривенного введения препарата конечный период полувыведения итраконазола у пациентов с незначительным (определяется в исследовании как клиренс креатинина 50-79 мл/мин), средним (клиренс креатинина 20-49 мл/мин) или выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин) сходный с таковым у здоровых людей (диапазон средних значений 42-49 часов по сравнению с 48 часами у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев, соответственно). Общая экспозиция итраконазола, на основании оценки показателя AUC, была снижена у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30% и 40%, соответственно, по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена.

Данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек не доступны. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети

Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены. Клинические исследования фармакокинетики у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола в капсулах, раствором для приема внутрь и раствором для внутривенного введения. Индивидуальные дозы препарата в форме капсул и раствора для приема внутрь варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/день при приеме один или два раза в день. При приеме препарата в одной и той же суточной дозе два раза в день по сравнению с приемом один раз в день максимальная и минимальная плазменная концентрация была сопоставимой с таковой у взрослых пациентов при приеме итраконазола один раз в день. Не было зарегистрировано существенных возрастных различий показателей AUC итраконазола и его общего клиренса; в редких случаях наблюдалась незначительная взаимосвязь между возрастом пациентов и значениями объема распределения препарата, Cmax и конечного периода полувыведения. Установленный клиренс итраконазола и его объем распределения зависят от массы тела пациентов.

Фармакодинамика

Итраконазол, препарат триазолового ряда, имеет широкий спектр активности. В исследованиях in vitro было показано, что итраконазол нарушает синтез эргостерола в клетках грибов. Эргостерол является жизненно-важным компонентом клеточной мембраны грибов. Поэтому нарушение синтеза этого вещества приводит к противогрибковому действию. Для итраконазола, контрольные точки чувствительности установлены только для штаммов грибов Candida, выделяемых при поверхностных микозах (по методу CLSI M27-A2 (эталонный метод определения чувствительности с помощью разведения в жидкой питательной среде), по критериям EUCAST оценки не проведено). Далее расшифрованы контрольные точки чувствительности микроорганизмов по критериям CLSI: чувствительны, ≤ 0,125; чувствительны, чувствительность зависит от дозы, 0,25 - 0,5; резистентны, > 1 мкг/мл. Интерпретируемые контрольные точки для мицелиальных грибов не установлены. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что итраконазол ингибирует рост широкого спектра грибов, патогенных для человека в концентрациях обычно ≤ 1 мкг/мл. Среди них: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи(Candida spp., включая C. albicans, С. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; и другие разновидности дрожжей и грибов.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis обычно характеризуются наименьшей чувствительностью к итраконазолу из различных штаммов Candida, некоторые их изоляты проявляют неодинаковую степень резистентности к итраконазолу в условиях in vitro.

К основным типам грибов, не ингибируемым итраконазолом, можно отнести Zygomycetes (например, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.

Резистентность к противогрибковым препаратам азолового ряда развивается медленно, часто является следствием нескольких генетических мутаций. Установленные механизмы развития включают сверхсинтез гена ERG11, кодирующего целевой фермент 14α-деметилазу, точечные мутации гена ERG11, приводящие к снижению сродства препарата к мишени и/или сверхсинтез переносчика, что приводит к повышению эффлюкса. Для Candida spp. была определена перекрестная резистентность между отдельными представителями препаратов азолового ряда, хотя наличие резистентности к одному представителю класса не означает обязательную резистентность к другим препаратам. Сообщалось об итраконазол-резистентных штаммах Aspergillus fumigatus.

 

Показания к применению

•  вульвовагинальный кандидоз
• отрубевидный лишай
• дерматомикоз, обусловленный дерматофитами, чувствительными к

 итраконазолу   (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например дермофития стоп, паховый дерматомикоз, дермофития туловища, дерматомикоз рук и ладоней.

• кандидоз ротовой полости
• онихомикоза, вызванного дерматофитами и/или дрожжами
• гистоплазмоз
• системные грибковые заболевания, в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии была нецелесообразна, либо оказалась неэффективной. Это может быть связано со скрытой патологией, нечувствительностью к патогенным микроорганизмам или токсичностью лекарственного средства

• аспергиллез и кандидоз
• криптококкоз (включая криптококковый      менингит):

иммунокомпромитированным лицам с криптококкозом, а также всем пациентам с криптококкозом центральной нервной системы

• поддерживающая терапия у больных СПИДом, для предотвращения рецидива скрытой грибковой инфекции

Показан  для  профилактики грибковой инфекции во время длительной нейтропении, в случае нецелесообразности использования стандартной терапии

 

Способ применения и дозы

Для оптимального всасывания капсулы Орунгал^Ò должны приниматься сразу после сытной еды. Капсулы должны проглатываться целиком.

Схема лечения для взрослых в зависимости от показания:

 

Показания	Доза	Примечания
Вульвовагинальный кандидоз	200 мг два раза в день в течение 1 дня
Отрубевидный лишай	200 мг один раз в день в течение 7 дней
Дермофития туловища, паховый дерматомикоз	100 мг один раз в день в течение 15 дней                или 200 мг один раз в день в течение 7 дней
Дермофития стоп, дерматомикоз рук и ладоней	100 мг один раз в день в течение 30 дней
Орофарингеальный кандидоз	100 мг один раз в день в течение 15 дней	Постепенное увеличение дозы до 200 мг один раз в день в течение 15 дней для пациентов С нарушенным иммунитетом (СПИД) или пациентов с нейтропенией из-за сниженного всасывания препарата в данных группах.
Онихомикоз (ногтей на пальцах ног, с или без поражения ногтевой пластины)	200 мг один раз в день в течение 3 месяцев

 

При кожных, вульвовагинальных и орофарингеальных инфекциях, оптимальный клинический и микологический эффект достигается через 1 - 4 недели после прекращения лечения, а при поражении ногтей, через 6 - 9 месяцев после прекращения лечения. Это вызвано тем, что выведение итраконазола из кожи, ногтей и слизистых оболочек происходит медленнее, чем выведение данного вещества из плазмы крови.

Длительность лечения при системных грибковых инфекциях определяется микологической и клинической реакцией на терапию:

Показания    Показания	Доза1               Доза1	Примечания   Примечания
Аспергиллез	200 мг один раз в день	Дозу повышают до 200 мг дважды в день в случае инвазивного или диссеминированного заболевания.
Кандидоз	100 - 200 мг один раз в день	Дозу повышают до 200 мг дважды в день в случае инвазивного или диссеминированного заболевания.
Неменингеальный криптококкоз	200 мг один раз в день	См. раздел «Особые указания»
Криптококковый менингит	200 мг два раза в день
Гистоплазмоз	200 мг один раз в день - 200 мг два раза в день
Поддерживающая терапия у больных СПИДом	200 мг один раз в день	См. ниже примечание по нарушению всасывания
Профилактика нейтропении	200 мг один раз в день	См. ниже примечание по нарушению всасывания