Лопинавир и ритонавир , Таблетки, покрытые пленочной оболочкой-Купить, цена , Киев, Харьков, Днепр

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Лопинавир и ритонавир

Торговое название

Лопинавир и ритонавир

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100/25 мг и 200/50 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – лопинавир (микронизированный) 100.00 мг или 200.00 мг (соответственно), ритонавир (микронизированный) 25.00 мг или 50.00 мг (соответственно),

вспомогательные вещества: коповидон (Пласдон S-630), сорбитана монолаурат (Cпан 20), кремния диоксид коллоидный (Аэросил 200), полоксамер 188 (Латрол F68), натрия стеарилфумарат,

состав оболочки: гипромеллоза (Метоцел Е5 LV), полиэтиленгликоль 400 (Полигликоль), полисорбат 80 (Твин 80), титана диоксид (Е 171), железа(III) оксид желтый (Е 172) (Сиковит желтый 10).

Описание

Таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой светло - желтого цвета, с надписью "D91" на одной стороне и гладкие с другой стороны (для дозировки 100/25 мг).

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло - желтого цвета, с надписью "Х" на одной стороне и "28" на другой стороне (для дозировки 200/50 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы HIV протеиназы.

Код АТХ J05AE

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Не установлено существенных отличий в фармакокинетических параметрах у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц. Лопинавир практически полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболическое разложение лопинавира, и таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. Средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15-20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7 % от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. Антивирусная эффективная концентрация EC50 лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Антивирусная активность препарата обусловлена присутствием лопинавира.

Всасывание: максимальная концентрация (Сmax) лопинавира в плазме крови составляет 12.3 ± 5.4 мкг/мл через 4 часа после введения при многократном приеме дозы 400/100 мг Лопинавира и ритонавира два раза в сутки в течение 2 недель. Средняя минимальная концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляет 8.1 ± 5.7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 часов после введения составлет 113.2 ± 60.5 мкг/час/мл. Величина абсолютной биодоступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию: введение однократной 400/100 мг дозы Лопинавира и ритонавира после приема пищи (высокое содержание жира, 872 ккал, 56% жирности) по сравнению с состоянием натощак было связано с отсутствием значительных изменений Cmax и AUCinf, поэтому препарат можно принимать с пищей или натощак. Лопинавир и ритонавир в таблетках также продемонстрировал меньшую фармакокинетическую неустойчивость при всех условиях питания по сравнению с Лопинавиром и ритонавиром в мягких капсулах.

Распределение: в равновесном состоянии приблизительно 98-99 % лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается и с альфа-1 кислым гликопротеином (AAG), и с альбумином, однако он имеет более высокое сродство с AAG. В равновесном состоянии, связывание белка лопинавира остается постоянным в диапазоне наблюдаемых концентраций после таблеток в дозе 400/100 мг Лопинавира и ритонавира два раза в сутки, и аналогично у здоровых добровольцев и у ВИЧ-положительных пациентов.

Метаболический распад: лопинавир метаболизируется, преимущественно, путем окисления. Лопинавир интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности, изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и, тем самым, тормозит распад лопинавира и обусловливает увеличение его концентрации в плазме крови. Исследование 14C-лопинавира на людях продемонстрировало, что 89% плазменной радиоактивности после однократной дозы таблеток 400/100 мг Лопинавира и ритонавира было по причине исходного активного вещества. Как минимум 13 окислительных метаболитов лопинавира были идентифицированы у человека. 4-оксо и 4-гидроксиметаболит эпимерная пара являются главными метаболитами с противовирусной активностью, но содержат только незначительные количества общей плазменной радиоактивности. Ритонавир продемонстрировал индуцирование метаболиче-ских ферментов, приводящее к индуцированию его собственного метаболиз-ма, и вероятно к индуцированию метаболизма лопинавира. Концентрации лопинавира перед введением дозы снижаются со временем при многократной дозировке, стабилизируясь после приблизительно от 10 дней до 2 недель.

Выведение: после дозы 400/100 мг 14C-лопинавира/ритонавира, приблизи-тельно 10,4 ± 2,3% и 82,6 ± 2,5% введенной дозы 14C-лопинавира было обнаружено в моче и кале, соответственно. Неизмененного лопинавира насчитывалось приблизительно 2,2% и 19,8% введенной дозы в моче и кале, соответственно. После многократного дозирования, меньше чем 3% дозы лопинавира выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения лопинавира на протяжении 12-часового перерыва между введениями препарата, в среднем, составляет 5-6 часов, а клиренс лопинавира равен 6-7 л/час.

Дозирование один раз в сутки: при приеме таблеток Лопинавира и ритонавира один раз в сутки фармакокинетика была оценена у ВИЧ-инфицированных испытуемых, не получавших антиретровирусного лечения. Препарат Лопинавир и ритонавир в дозе 800/200 мг был введен в комбинации с эмтрицитабином 200 мг и тенофовиром DF 300 мг за один прием. Ежедневное дозирование 800/200 мг Лопинавира и ритонавира один раз в сутки в течение 2 недель без ограничения пищи (n=16) дало среднюю ± SD пиковую концентрацию лопинавира в плазме (Cmax) равную 14,8 ± 3,5 мкг/мл, возникшую приблизительно через 6 часов после введения. Средняя минимальная концентрация при равновесном состоянии перед утренней дозой была 5,5 ± 5,4 мг/мл. AUC лопинавира после 24-часового интервала дозирования в среднем равнялась 206,5 ± 89,7 мг ч/мл.

По сравнению с многократным режимом приема, дозирование один раз в сутки связано со снижением значений Cmin /Ctrough приблизительно на 50%.

Фармакокинетика у детей. Устойчивые средние уровни AUC, Сmax и Сmin составляли 72.6 ± 31.1 mг·час/мл, 8.2 ± 2.9 mг/мл и 3.4 ± 2.1 mг/мл, соответст-венно после лопинавир/ритонавир в пероральном растворе в дозах 230мг/57.5мг/м2 без невирапина, и 85.8 ± 36.9 mг·час/мл, 10.0 ± 3.3 mг/мл и 3.6 ± 3.5 mг/мл, соответственно, после лопинавир/ ритонавир в пероральном растворе в дозах 300мг/75 мг/ м2 в комбинации с невирапином.

Режим дозирования 230мг/57.5мг/м2 два раза в сутки без невирапина и режим дозирования 300мг/75мг/м2 два раза в сутки с невирапином образовал плазменные концентрации лопинавира, аналогичные плазменным концентрациям, полученным у взрослых пациентов, принимающих дозу 400/100 мг два раза в сутки без невирапина. Прием препарата Лопинавир и ритонавир в виде таблеток один раз в сутки у детей не был оценен.

Пациенты пожилого возраста. Никаких отличий, зависимых от возраста или наследственности не обнаружено.

Почечная недостаточность. Почечный клиренс лопинавира незначителен, уменьшение общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность. Наблюдается ограниченное увеличение общей концентрации лопинавира приблизительно на 30 %, которое не имеет клинической значимости.

Фармакодинамика

Лопинавир – ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 – предотвращает расщепление gag-pol-полипротеина, приводя к продукции незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир – пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартил протеаз, для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, не способных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибирующей активностью против аспартил-протеаз человека.

Показания к применению

-лечение ВИЧ-инфицированных пациентов в комбинации с другими антиретровирусными препаратами

Способ применения и дозы

Препарат должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Таблетки следует глотать целиком, не жевать, не разламывать и не измельчать. Таблетки можно применять независимо от приема пищи.

Взрослые: рекомендуемая доза составляет 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 раза в сутки; по 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз в сутки у пациентов с менее чем 3-мя лопинавир-ассоциированными мутациями, независимо от приема пищи. Недостаточно данных о применении Лопинавира и ритонавира 1 раз в день у пациентов с 3-мя и более лопинавир-ассоциированными мутациями.

Препарат Лопинавир и ритонавир не должен применяться один раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.

Сопутствующая терапия

Омепразол и ранитидин. Лопинавир и ритонавир может использоваться в комбинации с препаратами снижающими кислотность (омепразол и ранитидин) без коррекции дозы.

Эфавиренз, невирапин, ампренавир, нелфинавир. Следует учесть необходимость повышения дозы препарата Лопинавир и ритонавир до 500/125 мг 2 раза в сутки (2 таблетки по 200/50 мг и 1 таблетка по 100/25 мг) при применении в комбинации с эфавирензем, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром у пациентов, ранее получавших лечение, и у которых можно предположить снижение чувствительности к лопинавиру (данные анамнеза о лечении или лабораторные данные). Не следует применять препарат один раз в сутки в комбинации с эфавирензем, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Дети старше 6-и лет: взрослую дозу Лопинавира и ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) можно использовать у детей с весом 35 кг или больше, или с площадью поверхности тела (ППТ)* больше 1,4 м2 (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина нелфинавира или ампренавира). Для детей с весом меньше 35 кг или ППТ от 0,5 до 1,4 м2 и способных глотать таблетки см. таблицу с рекомендациями по дозировке у детей ниже. Для детей не способных глотать таблетки и с ППТ менее 0.6 м2 необходимо принимать препарат в форме раствора для перорального введения. Применение Лопинавира и ритонавира 1 раз в сутки у детей не исследовалось.

* Площадь поверхности тела может быть рассчитана по следующей формуле:

ППТ (м2) = √ (Рост (см) X масса тела (кг) / 3600)

Таблица 1. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от ППТ (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфина-вира или ампренавира)

ППТ (м2)	Рекомендованное количество таблеток Лопинавира и ритонавира 100/25 мг 2 раза в сутки (без сопутствующего применения эфавирен-за, невирапина, нелфинавира или ампренавира)
от ³ 0.6 до < 0.9	2 таблетки (200/50 мг)
от ³ 0.9 до < 1.4	3 таблетки (300/75 мг)
³ 1.4	4 таблетки (400/100 мг)

Для удобства пациента Лопинавир и ритонавир в дозе 200/50 мг также можно применять отдельно или в сочетании с фиксированной комбинацией Лопинавир и ритонавир в дозе 100/25 мг для достижения рекомендуемой дозы.

Таблица 2. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от массы тела (без сопутствующего применения эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

Масса тела (кг)	Рекомендованное количество таблеток Лопинавира и ритонавира 100/25 мг 2 раза в сутки (без сопутствующего применения эфавирен-за, невирапина, нелфинавира или ампренавира)
от 7 до < 15 кг	Применение таблеток не рекомендовано. Применяют раствор для перорального применения.
от 15 до 25 кг	2 таблетки
от > 25 до 35 кг	3 таблетки
> 35	4 таблетки (или 2 таблетки по 200/50 мг)

Сопутствующее применение эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира

Таблица 3. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от ППТ (при сопутствующем применении эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

ППТ (м2)	Рекомендованное количество таблеток Лопинавира и ритонавира 100/25 мг 2 раза в сутки (при сопутствующем применении эфавирен-за, невирапина, нелфинавира или ампренавира)
от ³ 0.6 до < 0.8	2 таблетки (200/50 мг)
от ³ 0.8 до < 1.2	3 таблетки (300/75 мг)
³ 1.2 до < 1.7	4 таблетки (400/100 мг)
³ 1.7	5 таблеток (500/125 мг)

Таблица 4. Дозирование Лопинавира и ритонавира 100/25 мг в зависимости от массы тела (при сопутствующем применении эфавиренза, невирапина, нелфинавира или ампренавира)

Масса тела (кг)	Рекомендованное количество таблеток Лопинавира и ритонавира 100/25 мг 2 раза в сутки (при сопутствующем применении эфавирен-за, невирапина, нелфинавира или ампренавира)
от 7 до < 15 кг	Применение таблеток не рекомендовано. Применяют раствор для перорального применения.
от 15 до 20 кг	2 таблетки
от > 20 до 30 кг	3 таблетки
от > 30 до 45 кг	4 таблетки (или 2 таблетки по 200/50 мг)
> 45 кг	5 таблеток

Пациенты с нарушением функции печени: у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает приблизительно на 30 %, что не имеет клинического значения.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы не нужна. Следует соблюдать осторожность при применении Лопинавира и ритонавира у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек.

Побочные действия

Побочные реакции, у взрослых пациентов.

Побочные реакции, о которых сообщалось (при проведении клинических исследований), были от средней до тяжелой степени тяжести, с возможной или вероятной причинно-следственной связью. Нижеприведенные побочные реакции распределены по частоте возникновения: очень часто (свыше 10 %), часто (1 – 10 %), нечасто (0.1 – 1 %).

Очень часто

– тошнота, диарея

– инфекции верхних дыхательных путей

Часто

- анемия, лейкопения, лимфоаденопатия, нейтропения

- артериальная гипертензия

- крапивница, отек Квинке

- артралгия, боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы

- инфекции нижних дыхательных путей

- целлюлит, фолликулит, фурункулез

- мигрень, бессонница, нейропатия, периферический неврит, головокружение

- беспокойство

- рвота, боль в животе, диспепсия, гастроэнтерит, колит, гастроэзофагеальный рефлюкс, панкреатит, вздутие живота, вздутие кишечника, геморрой

- почечная недостаточность

- эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия

- сыпь, макуло-папулезная сыпь, липодистрофия, зуд, дерматит, экзема, себорейный дерматит, ночное потовыделение

- астения

- повышение уровня триглицеридов, общего холестерина в плазме крови, снижение веса, снижение аппетита, сахарный диабет

- повышение уровней: глюкозы, амилазы, АЛТ/АСТ, глутаматпируват трансферазы (ГПТ)/АЛТ, отклонение от нормы показателей печеночных проб

Нечасто

- синдром иммунной реактивации

- мужской гипогонадизм

- повышенный аппетит, лактатацидоз, повышение веса

- необычные сновидения, снижение либидо

- церебральные осложнения, судороги, тремор, потеря вкуса

- зрительные расстройства, головокружение, звон в ушах

- атеросклероз, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца, тромбофлебит

- запор, сухость во рту, недержание кала, гастрит, язва желудка, дуоденит, изъязвления слизистой оболочки рта, стоматит, желудочнокишечное кровотечение переходящее в ректальное кровотечение

- холангит, жировая дистрофия печени, гепатомегалия

- алопеция, капиллярит, васкулит

- остеонекроз, рабдомиолиз

- гематурия, нефрит

- снижение переносимости глюкозы, увеличение веса, снижение веса, повышение уровня билирубина в крови, изменение гормонального уровня, патологические изменения лабораторных показателей, повышение уровня препаратов в плазме крови, повышение уровней липазы, почечного клиренса креатинина

Побочные реакции у детей.

У детей профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как у взрослых пациентов. Наиболее часто сообщалось об извращении вкуса, рвоте и диарее.

Часто

– вирусная инфекция

– извращение вкуса

– запор, рвота, панкреатит

– гепатомегалия

– сыпь, сухость кожи

– лихорадка

– увеличение времени частичной активации тромбопластина; снижение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов; повышение или снижение уровня натрия, калия, кальция; повышение: билирубина, АЛТ/АСТ, ГПТ/АЛТ, амилазы, общего холестерина, мочевой кислоты; нейтропения

Побочные реакции, возникшие при практическом применении (в клинике)

Сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе, гепатите, редко - желтухе; синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме; брадиаритмии, остеонекрозе

Противопоказания

- повышенная чувствительность к лопинавиру и ритонавиру или любому из компонентов препарата

- одновременное применение с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или опасных для жизни реакций: астемизол, терфенадин, блонансерин, мидазолам, триазолам, цизаприд, ловастатин, симвастатин, сальметерол, пимозид, амиодарон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин) и варденафил, сильденафил (при лечении легочной артериальной гипертензии (РАН)), фузидиновая кислота, антагонист альфа-адренорецепторов: альфузозин

- одновременное применение с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

- тяжелая печеночная недостаточность

- беременность и период лактации

- детский возраст до 6 лет

Лекарственные взаимодействия

Лопинавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Лопинавир и ритонавир не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, используемых в клинике.

Лопинавир и ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома P450, а также путем глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и снижению их эффективности при одновременном назначении с препаратом Лопинавир и ритонавир.

При одновременном применении фентанила и препарата Лопинавир и ритонавир следует тщательно контролировать состояние больного.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Не наблюдались изменения фармакокинетики лопинавира при назначении препарата Лопинавир и ритонавир в комбинации со ставудином или ламивудином.

Диданозин рекомендуется принимать натощак; диданозин вместе с таблетками Лопинавира и ритонавира можно принимать независимо от приема пищи.

Лопинавир и ритонавир индуцирует глюкуронизацию, поэтому понижает концентрацию зидовудина и абакавира. Совместное применение препарата Лопинавир и ритонавир с тенофовира дизопроксила фумаратом приводит к росту уровня тенофовира, приблизительно на 30 % без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовира могут потенцировать ассоциируемые нарушения, включая нарушение функции почек.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, редко – о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратимой транскриптазы. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась при совместном применении с невирапином. Не следует применять Лопинавир и ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с невирапином.

Не следует применять Лопинавир и ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с эфавирензом. Дозу таблеток Лопинавира и ритонавира можно повышать до 500 мг/125 мг дважды в сутки при совместном применении с эфавирензем (600 мг один раз в сутки). Делавердин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

Совместное применение с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Оптимальные по безопасности и эффективности дозы ингибиторов ВИЧ-протеазы при назначении в комбинации с Лопинавиром и ритонавиром не установлены. Поэтому совместное применение Лопинавира и ритонавира с ингибиторами ВИЧ-протеазы требует тщательного контроля.

Совместное применение препарата Лопинавир и ритонавир и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Не следует применять препарат один раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром. Совместное применение стандартных доз Лопинавира и ритонавира с фосампренавиром обусловливает значительное снижение концентраций ампренавира. Совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. Комбинация препарата Лопинавир и ритонавир и индинавира почти не влияет на концентрацию лопинавира. Совместное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром. Комбинация препарата Лопинавир и ритонавир и саквинавира по сравнению с применением одного препарата Лопинавир и ритонавир почти не влияет на концентрацию лопинавира. Применение препарата один раз в сутки при комбинированной терапии с саквинавиром не изучалось. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира дважды в сутки, по сравнению с приемом одного лекарственного средства Лопинавир и ритонавир, AUC и минимальная концентрация (Cmin) лопинавира увеличивались на 33% и на 64%, соответственно.

Ингибиторы HIV-протеазы. Одновременное применение телапревира и препарата Лопинавир и ритонавир уменьшает выделение телапревира в равновесном состоянии, в то время как на выделение лопинавира не влияет.

Одновременное применение боцепревира и Лопинавира и ритонавира уменьшает выделение боцепревира и лопинавира в равновесном состоянии. Совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Антагонисты HIV-CCR5. Одновременное применение маравирока с препаратом Лопинавир и ритонавир может повысить содержание маравирока в плазме крови. Доза маравирока должна быть снижена при применении с Лопинавиром и ритонавиром. Следует придерживаться инструкции по медицинскому применению маравирока.

Другие лекарственные средства

Анальгетики

Фентанил: лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышение плазмовых концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и препарата Лопинавир и ритонавир рекомендуется тщательно следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая угнетение дыхания.

Антиаритмические средства: концентрации антиаритмических препаратов (бепридила, лидокаина и хинидина) могут повышаться при одновременном назначении с Лопинавиром и ритонавиром. Следует соблюдать осторожность и контролировать их концентрацию в плазме крови.

Дигоксин: совместное назначение вызывает повышение уровня дигоксина в плазме, поэтому назначать с осторожностью.

Противоопухолевые препараты (дасатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин): при одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации, что потенцирует увеличение ассоциируемых побочных реакций. При одновременном применении дасатиниба и нилотиниба для их дозирования следует придерживаться инструкции по применению этих препаратов.

Антикоагулянты: концентрации варфарина могут изменяться при одновременном применении с Лопинавиром и ритонавиром. Рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови.

Одновременное применение ривароксабана с Лопинавиром и ритонавиром могут повысить выделение ривароксабана, что может повысить риск кровотечения.

Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин): стимулируют CYP3A4 и могут снижать концентрации лопинавира.

Ламотриджин и вальпроат: совместное применение Лопинавира и ритонавира с одним из этих препаратов сопровождалось снижением выделения антиконвульсантов; были сообщения о 50% снижении выделения ламотриджина. Применять с осторожностью. Возможно увеличение дозы этих препаратов при применении с Лопинавиром и ритонавиром и рекомендуется контроль терапевтических концентраций антиконвульсантов, особенно во время подбора доз.

Антидепрессанты:

Бупропион. Е|сли совместное применение лопинавира/ритонавира вместе с бупропионом| необходимо, оно должно быть под пристальным клиническим контролем концентрации бупропиона, без превышения рекомендуемой дозы.

Тразодон. Совместное использование малых доз ритонавира (200 мг дважды в день) вместе с однократной дозой тразодона приводит к увеличению концентрации тразодона в плазме (AUC увеличивается в 2.4 раза). Комбинацию нужно использовать с осторожностью и низшей дозой тразодона.

Противогрибковые средства

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир и ритонавир может повышать концентрации в плазме кетоконазола и итраконазола. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки) не рекомендуются.

Вориконазол. Следует избегать совместного применения Лопинавира и ритонавира с вориконазолом, если только польза от применения не будет превышать риск.

Средства для лечения подагры: концентрации колхицина, как ожидается, возрастут при совместном применении с Лопинавиром и ритонавиром. Рекомендуется следовать инструкциям по медицинскому применению колхицина.

Лопинавир и ритонавир заметно повышает AUC кларитромицина. Больным с почечной или печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.

Рифабутин: следует уменьшить дозу рифабутина на 75% (т.е., 150 мг через день или 3 раза в неделю). Может возникнуть необходимость дальнейшего снижения дозы рифабутина.

Рифампин: не следует применять одновременно со стандартной дозой лопинавира/ритонавира в связи возможным развитием резистентности к лопинавиру/ритонавиру или ко всему классу ингибиторов протеаз или других одновременно применяемых противовирусных препаратов.

Рифампицин: из-за сильного понижения концентрации лопинавира, рифампицин не должен применяться в комбинации с препаратом Лопинавир и ритонавир.

Противопаразитарные средства. При одновременном приеме препарата Лопинавир и ритонавир и атоваквона возможно снижение терапевтической концентрации, поэтому может быть необходимым повышение дозы атоваквона.

Дексаметазон: может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.

Флутиказона пропионат: не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикоидами которые метаболизируются системой CYP3A4, такими как будесонид, кроме случаев когда потенциальная польза лечения превышает риск действия системных кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление надпочечников. При длительном применении следует подобрать альтерна-тивное флутиказону пропионату средство.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин): Лопинавир и ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы: одновременное применение лопинавир/ритонавира и аванафила не рекомендовано. Группа препаратов, которые зависят от CYP3A4-метаболизма, одновременне применение приводит к 2-11 кратному повышению AUC ингибитора фосфодиэстеразы и приводит к росту ассоциируемых побочных реакций. Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих лопинавир/-ритонавир, так как это приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, пролонгированная эрекция. Применение силденафила и лопинавира/ритонавара противопоказано у пациентов с легоч-ной артериальной гипертензией.

Аванафил. Одновременное применение лопинавир/ритонавира и аванафила приведет к значительному повышению влияния аванафила и не рекомендуется.

Тадалафил. Применяется с осторожностью в сниженной дозе не более 10 мг каждые 72 ч под тщательным контролем развития побочных реакций.

При применении тадалафила в лечении легочной артериальной гипертензии у пациентов принимающих лопинавир/ритонавир рекомендуется следовать инструкциям по медицинскому применению тадалафила.

Варденафил. Применяется с осторожностью в сниженной дозе не более 2.5 мг каждые 72 ч под тщательным контролем развития побочных реакций.

Растительные препараты. Пациентам на терапии Лопинавиром и ритонавиром не следует применять препараты растительного происхожде-ния, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что в свою очередь может уменьшить клиническую эффективность и вызвать развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4, такие как ловастатин и симвастатин, при одновременном назначении с Лопинавиром и ритонавиром будут иметь заметно повышенные концентрации в плазме. Повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных средств с Лопинавиром и ритонавиром не рекомендуется. Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном назначении с Лопинавиром и ритонавиром должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, и взаимодействие с Лопинавиром и ритонавиром не прогнозируется. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус: одновременный прием препарата Лопинавир и ритонавир может повысить их концентрации в крови. Необходимо частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления их стабильного уровня в плазме.

Лопинавир и ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме. Нужен мониторинг концентраций метадона в плазме.

Пероральные противозачаточные средства: поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные средства контрацепции при одновременном приеме эстрогенсодержащих контрацептивов и Лопинавира и ритонавира.

Вазодилятаторы: одновременное применение бозентана и препарата Лопинавир и ритонавир повышает максимальную концентрацию (Сmax) и величину AUC. Следует придерживаться инструкции по медицинскому применению бозентана.

Мидазолам: активно метаболизуется CYP3A4, поэтому совместное применение может привести к большому росту концентрации бенздиазепина в плазме. Необходима коррекция индивидуальных доз, если необходимо более чем одно введение мидазолама.

Клинические исследования показали клинически не значимые взаимодействия между препаратом Лопинавир и ритонавир и ралтегравиром.

Не следует ожидать клинически значимых взаимодействий между Лопинвиром и ритонавиром и дизипрамином, ранитидином, омепразолом, флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитро-мицином или флуконазолом.

Средства, снижающие кислостность желудочного сока: изменение дозы Лопинавир и ритонавира не требуется.

Особые указания

Лекарственные взаимодействия

Лопинавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Одновременное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции.

Антимикробные средства

Стандартные дозы препарата не могут одновременно приниматься с рифампином, потому что быстрое снижение концентрации лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект.

Кортикостероиды

Не рекомендуется одновременное применение Лопинавира и ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикоидами, которые метаболизируются системой CYP3A4, такими как будесонид, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск действия системных кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников.

Одновременное применение с флутиказона пропионатом может значительно увеличить концентрацию флутиказона пропионата в плазме крови и снизить концентрацию кортизола в сыворотке крови. Были получены сообщения о системных кортикостероидных эффектах, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников, когда лопинавир/ритонавир использовался с ингаляционной или интраназальной формами флутиказона пропионата или будесонида.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих Лопинавир и ритонавир. Ожидается, что совместное применение этих лекарственных средств с Лопинавиром и ритонавиром значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, пролонгированная эрекция. Применение силденафила и препарата Лопинавир и ритонавир противопоказано у пациентов с легочной артериальной гипертензией.

Растительные препараты. Пациентам, находящимся на терапии Лопинавиром и ритонавиром, не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что в свою очередь может уменьшить клиническую эффективность и вызвать развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение Лопинавира и ритонавира с ловастатином или симвастатином противопоказано.

Ингибиторы HIV-протеазы, включая лопинавир/ритонавир должны применяться с осторожностью одновременно с розувастатином или другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются ферментом CYP3A4 (напр., аторвастатин), так как это может привести к развитию серьезных побочных реакций, таких как миопатия, включая рабдомиолиз.

Типранавир

Совместное применение в комплексном лечении ВИЧ-инфицированных взрослых типранавира (500 мг дважды в день) с ритонавиром (200 мг дважды в день) и Алувией (400/100 мг дважды в день) приводит к 55 % и 70% снижению AUС и Cmin лопинавира соответственно.

Совместное назначение препарата Лопинавир и ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Гипергликемия

У пациентов, которым назначали ингибиторы протеазы, были впервые диагностированы: сахарный диабет, гипергликемия или обострение сахарного диабета. Некоторым пациентам потребовалась инициальная терапия или подбор дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов для лечения данных состояний. В некоторых случаях гипергликемия сопровождалась кетоацидозом. У пациентов, прекративших лечение ингибиторами протеаз, в некоторых случаях гипергликемия сохранялась. Поскольку данные случаи были сообщены при практическом применении в клинической практике, частота их возникновения не может быть установлена, а также не может быть установлена причинно-следственная связь между приемом ингибиторов протеаз и гипергликемией.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих Лопинавир и ритонавир, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У лиц с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться. При установлении диагноза панкреатит – терапия Лопинавиром и ритонавиром должна быть прекращена.

Заболевания печени

При лечении комбинацией антиретровирусных препаратов пациентов с хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. За такими пациентами следует установить тщательный контроль, при появлении симптомов ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Были получены сообщения о повышении уровня трансаминаз с или без повышения уровня билирубина через 7 дней после начала терапии Лопинавиром и ритонавиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях печеночная дисфункция носила тяжелый характер, тем не менее причинно-следственная связь не была установлена. Возможно повышение уровня АЛС/АСТ у таких пациентов, особенно в первые несколько месяцев терапии Лопинавиром и ритонавиром.

Заболевания почек

Почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, не ожидается повышения их концентраций в плазме у пациентов с нарушением функции почек. Лопинавир и ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы, поэтому маловероятно, что препарат будет выводиться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Резистентность/ Перекрестная резистентность

У ингибиторов протеазы существует разная степень перекрестной резистентности.

Исследования эффекта терапии лопинавира/ритонавира и, как следствие, эффективности применения ингибиторов протеаз еще не завершены.

Гемофилия

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и B, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Отмечали причинно-следственную связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Удлинение интервала PR|

Лопинавири и ритонавир может вызвать незначительное асимптоматическое| удлинение интервала PR||. Имеются редкие сообщения об атриовентри-кулярной блокаде 2-й, 3-й степени у больных с анамнезом заболевания сердца и нарушения проводимости; у пациентов, получавших препараты, удлиняющие интервал PR| (например, верапамил| или атазанавир|), при одновременном применении Лопинавира и ритонавира. Таким пациентам препарат необходимо применять с осторожностью.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения

Комплексная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных больных сопровождалась перераспределением жировой ткани (липодистрофия) и включала в себя центральное ожирение, жировую гипертрофию («бычий горб»), периферическую атрофию, атрофию лица, увеличение груди и «кушингоидную внешность». Механизм и последствия данных проявлений в настоящее время не известен. (Причинно-следственная связь с приемом препарата не была установлена.)

Повышение уровня липидов

Лечение Лопинавиром и ритонавиром может привести к повышению концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови. Особенное внимание следует уделять пациентам с высокими исходными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Синдром иммунный реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на условно-патогенные микроорганизмы. Такие реакции могут быть в течении первых недель/месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония или туберкулез. Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости – назначать соответствующее лечение.

Так же были получены сообщения касательно аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре). Тем не менее время проявления их очень различно и они могут появляться много месяцев спустя после начала лечения лопинавир/ритонавиром.

Применение у пациентов пожилого возраста. Применять с осторожностью, учитывая более частое снижение печеночной, почечной, сердечной деятельности у пожилых пациентов, а также сопутствующие заболевания и другую сопутствующую лекарственную терапию.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Нет данных о влиянии препарата на способность управлять автотранспортом и работы с механизмами. Пациентов следует предупредить, что при лечении Лопинавиром и ритонавиром отмечены случаи возникновения тошноты и других побочных реакций (см. раздел Побочные действия).

Передозировка

Симптомы: слюнотечение, рвота, диарея, атаксия, кахексия, дегидратация, тремор.

Лечение: общая поддерживающая терапия на фоне наблюдения за жизненно-важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Специфического антидота для Лопинавира и ритонавира при передозировке не существует. По показаниям проводят промывание желудка, применяют активированный уголь. Поскольку Лопинавир и ритонавир активно связывается с белками плазмы, проведение диализа не приведет к существенному выведению препарата из организма.

Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100/25 мг и 200/50 мг.

По 60 таблеток (для дозировки 100/25 мг) и по 120 таблеток (для дозировки 200/50 мг) помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности.

По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона

Условия хранения

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше

30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

AUROBINDO PHARMA LIMITED

Unit III, Survey No. 313, Bacupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District, (A. P.), Индия.

Владелец регистрационного удостоверения

AUROBINDO PHARMA LIMITED, Индия

Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.

Facebook

Читать еще: