Инструкция

по медицинскому применению лекарственного средства

Калетра

Торговое название

Калетра

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Раствор для приема внутрь

Состав

1 мл раствора содержит

активные вещества: лопинавир 80 мг

ритонавир 20 мг,

вспомогательные вещества: полиоксил 40, гидрогенизированное касторовое масло; вода очищенная, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахарин, калия ацесульфам, лимонная кислота безводная, этанол безводный, пропиленгликоль, левоментол, повидон, глицерин, кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, отдушка Магнасвит 110, масло мяты перечной, отдушка ванильная, отдушка хлопковая кондитерская.

Описание

Прозрачный раствор от светло-жёлтого до золотого цвета, не содержащий посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. HIV-протеазы ингибиторы.

Код АТХ J05АЕ

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Не установлено существенных отличий в фармакокинетических параметрах у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц. Лопинавир практически полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболическое разложение лопинавира, и таким образом, обусловливает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. Средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15-20 раз, по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7 % от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. Антивирусная эффективная концентрация EC₅₀ лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Антивирусная активность препарата обусловлена присутствием лопинавира.

Всасывание: максимальная концентрация (С_max) лопинавира в плазме крови составляет 9.6 ± 4.4 мкг/мл приблизительно через 4 часа после введения. Средняя минимальная концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляет 5.5 ± 4.0 мкг/мл. Величина AUC (площадь под кривой концентрация-время) для лопинавира через 12 часов после введения составляет 82.8 ± 44.5 мкг/час/мл. После еды (500 ккал, 25 % жиров) концентрация лопинавира после применения Калетры в виде капсул или раствора не отличалась. При введении препарата натощак средние величины AUC и С_max для лопинавира при применении Калетры в виде раствора были на 22 % меньше, по сравнению с величинами, полученными после введения капсул Калетры.

Влияние пищи на всасывание при пероральном введении

Биодоступность лопинавира/ритонавира в виде раствора не изменяется при приеме с пищей с умеренным содержанием жиров. Для увеличения биодоступности и минимизации колебаний фармакокинетических параметров Калетру рекомендуется принимать вместе с пищей.

Распределение: в равновесном состоянии приблизительно 98 – 99 % лопинавира связывается с белками плазмы.

Метаболический распад: лопинавир метаболизируется, преимущественно, путем окисления, интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р₄₅₀, в частности, изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и, тем самым, тормозит распад лопинавира и обусловливает увеличение его концентрации в плазме крови. Выведение: период полувыведения лопинавира на протяжении 12-часового перерыва между введениями препарата, составляет 5-6 часов, а клиренс лопинавира равен 6-7 л/час.

Применение один раз в сутки

Многократное применение 800/200 мг лопинавира/ритонавира 1 раз в сутки с едой приводит к С_max лопинавира 11.8 ± 3.7 mг/мл через 6 ч после применения. Средние равновесные концентрации лопинавира до утренней дозы составляют 3.2 ± 2.1 mг/мл и минимальные концентрации между приёмами препарата - 1.7 ± 1.6 mг/мл.

Среднее значение AUC в течение 24 ч составляет 154.1 ± 61.4 mг·ч/мл.

Фармакокинетика у детей

В дозах лопинавир/ритонавира 300мг/75 мг/м² перорально устойчивые средние уровни AUC, С_max и С_m_in составляют 72.6 ± 31.1 mг·час/мл, 8.2 ± 2.9 mг/мл и 3.4 ± 2.1 mг/мл, соответственно после лопинавир/ритонавира в пероральном растворе в дозах 230 мг/57.5 мг/ м² без невирапина, и 85.8 ± 36.9 mг·час/мл, 10.0 ± 3.3 mг/мл и 3.6 ± 3.5 mг/мл, соответственно, после лопинавир/ритонавира в пероральном растворе в дозах 300 мг/75 мг/ м² в комбинации с невирапином. Применение Калетры 1 раз в сутки у детей не изучалось.

Пациенты пожилого возраста

Отличий, зависимых от возраста или наследственности не обнаружено.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс лопинавира незначителен, уменьшение общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени наблюдается ограниченное увеличение общих концентраций лопинавира, приблизительно на 30 %, не имеющее клинической значимости.

Фармакодинамика

Лопинавир – ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 – предотвращает расщепление gag-pol-полипротеина, приводя к продукции незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир – пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1- и ВИЧ-2- аспартилпротеаз для перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественника gag pol полипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ-частиц, не способных к инициированию новых циклов инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и низкой ингибирующей активностью против аспартил-протеаз человека.

Показания к применению

Препарат Калетра показан для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1) в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами ВИЧ-1-инфицированных взрослых, подростков и детей в возрасте старше 2 лет.

Выбор препарата Калетра для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, имеющих опыт лечения ингибитором протеаз, должен быть основан на тестировании индивидуальной резистентности и истории болезни пациентов.

Способ применения и дозы

Калетру должны назначать врачи, которые имеют опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Применение взрослым и подросткам. Рекомендованная доза составляет 5 мл перорального раствора (400/100 мг) дважды в день во время еды.

Применение в педиатрии (дети от 2-х лет и старше).

Рекомендованная доза препарата Калетра составляет 230/57,5 мг/м² дважды в день, совместно с приемом пищи. Максимальная доза 400/100 мг/м² дважды в день. Доза 230/57,5 мг/м² может оказаться недостаточной у некоторых детей при сопутствующем приеме невирапина и эфавиренза. Для данных пациентов следует рассмотреть возможность повышения дозы до 300/75 мг/м². Препарат должен применяться с использованием калиброванного дозирующего устройства.

Раствор для перорального применения является предпочтительным в случаях необходимости точного дозирования у детей, исходя из площади поверхности тела. Однако, в случаях необходимости использования твердых лекарственных форм у детей с массой тела менее 40 кг или с площадью поверхности тела от 0,5 до 1,4 м2 и способных проглотить таблетку, может применяться таблетка 100 мг/25 мг. Доза для взрослых, Калетра, таблетки (400/100 мг дважды в день) может использоваться у детей с массой тела 40 кг и более, либо площадью поверхности тела более 1,4 м².Таблетированные формы должны применяться перорально, их необходимо проглатывать целиком, не разжевывать, не ломать и не измельчать (см. инструкцию по медицинскому применению соответствующей лекарственной формы).

Применение у детей при дозе 230/57,5 мг/м²
Площадь поверхности тела (м²)*	Количество раствора, дважды в день (доза в мг)
0,25	0,7 мл (57,5/14,4 мг)
0,40	1,2 мл (96/24 мг)
0,50	1,4 мл (115/28,8 мг)
0,75	2,2 мл (172,5/43,1 мг)
0,80	2,3 мл (184/46 мг)
1,00	2,9 мл (230/57,5 мг)
1,25	3,6 мл (287,5/71,9 мг)
1,3	3,7 мл (299/74,8 мг)
1,4	4,0 мл (322/80,5 мг)
1,5	4,3 мл (345/86,3 мг)
1,7	5 мл (402,5/100,6 мг)

*Площадь поверхности тела (ППТ) рассчитывается по следующей формуле:

ППТ = √(Рост (см) х Вес (кг) / 3600)

Дети до 2-х лет. Эффективность и безопасность применения препарата Калетра у детей до 2-х лет не установлена. Имеющиеся в настоящий момент данные описаны в разделе «Фармакокинетика», однако нет рекомендаций по применению. Общее количество этанола и пропиленгликоля всех лекарственных средств в том числе Калетры, раствора для приема внутрь, которые будут вводиться детям, должны быть приняты во внимание для того, чтобы избежать токсичности этих вспомогательных веществ.

Пациенты с нарушением функции печени. У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает на 30 %, что не имеет клинического значения. Нет данных в отношении пациентов с тяжелой степенью нарушений функций печени, Калетра не должна использоваться у данных пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. С учетом низкого почечного клиренса лопинавира и ритонавира, увеличение концентрации в плазме у пациентов с почечной недостаточностью не предполагается. Ввиду высокой степени связывания с белками крови, маловероятно выведение препарата при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Метод применения. Калетра применяется перорально и должна всегда приниматься совместно с приемом пищи.

Побочные действия

а) Общий профиль безопасности

Безопасность лопинавир/ритонавира изучалась на 2600 пациентах в ІІ-ІV фазах клинических исследований, из которых более 700 получали дозу 800/200мг (6 капсул или 4 таблетки) один раз в день вместе с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях, Калетра была использована в комбинации с эфавирензом или невирапином.

Наиболее частой побочной реакцией, связанной с терапией лопинавир/ритонавиром, была диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота может иметь место в начале лечения в то время, как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия может начаться позже. Лечение нежелательных явлений привело к преждевременному прекращению исследования у 7% пациентов II-IV фазы исследований.

Важно отметить, что случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получающих лопинавир/ритонавир, в том числе тех, у кого проявлялась гипертриглицеридемия. Кроме того, сообщалось о редких случаях удлинения PR интервала от легкой до средней степени тяжести во время терапии лопинавир/ритонавиром.

б) Список побочных реакций.

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у взрослых.

Побочные реакции, о которых сообщалось, были от средней до тяжелой степени тяжести, с возможной или вероятной причинно-следственной связью. Нижеприведенные побочные реакции распределены по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (свыше 10 %), часто (1-10 %), нечасто (0,1-1 %), редко (0,01-0,1 %).

Очень часто

- инфекции верхних дыхательных путей

- диарея, тошнота

Часто

- инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, включая целлюлит, фолликулит и фурункулы

- анемия, лейкопения, нейтропения, лимфоаденопатия

- гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек

- тревожность

- нурушение содержания глюкозы крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, снижение веса, снижение аппетита

- головная боль (включая мигрень), невропатия (включая периферическую невропатию), головокружение, бессонница

- гипертензия

- панкреатит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастроэнтерит и колит, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм

- гепатит, включая повышение АСТ, АЛТ и ГГТ (гамма-глютамилтранспептидаза)

- приобретенная липодистрофия, включая потерю лицевого подкожного жира, сыпь, включая макулопапулезную сыпь, дерматит/сыпь, включая экзему и себорейный дерматит, ночное потоотделение, зуд

- миалгия, мышечно-скелетная боль, включая артралгии и боль в спине, мышечные нарушения, включая мышечную слабость и судорги

- эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла – аменорея, меноррагия

- утомляемость, включая астению

Нечасто

- синдром иммунной реактивации

- гипогонадизм

- необычные сновидения, снижение либидо

- цереброваскулярные нарушения, судороги, дисгевзия, агевзия, тремор

- нарушение со стороны органов зрения

- звон в ушах, головокружение

- атеросклероз и вызванный им инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана

- тромбоз глубоких вен

- гастроинтестинальное кровотечение, включая гастроинтестинальные язвы, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и оральные язвы, недержание кала, запор, сухость во рту

- жировая дистрофия печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия

- рабдомиолиз, остеонекроз

- снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия

- алопеция, капиллярит, васкулит

Редко

увеличение веса, увеличение аппетита

Частота не установлена

-желтуха

- синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема

в) Описание побочных реакций

Сообщалось о синдроме Кушинга у пациентов принимающих лопинавир/ритонавир одновременно с флутиказоном интраназально или ингаляционно, также это может произойти с другими кортикостероидами которые метаболизируются через Р450 3А, например, будесонид.

Сообщалось о повышении креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите, и, редко, рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с ингибиторами нуклеозидов обратной транскриптазы.

Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных пациентов была связана с перераспределением жира (липодистрофией), потерей периферического и лицевого подкожного жира, увеличением внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофией молочной железы и накоплением дорсоцервикального жира (бычий горб).

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или опортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса).

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска с прогрессирующей стадией ВИЧ или при долгосрочном применении комбинированной антиретровирусной терапии.

Побочные реакции, отмеченные в клинических исследованиях у детей.

У детей в возрасте от 2 лет и старше профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как у взрослых пациентов.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к какому-либо неактивному компоненту препарата

- одновременное применение с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых может привести к появлению серьезных и/или опасных для жизни реакций: альфузозин, фузидиевая кислота, астемизол, терфенадин, блонансерин, мидазолам, триазолам, цизаприд, ловастатин, симвастатин, сальметерол, пимозид, амиодарон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин) и варденафил, силденафил

- одновременное применение с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)

- тяжелая печеночная недостаточность

- дети до 2 лет, беременные женщины и пациенты, получавшим дисульфирам или метронидазол из-за возможного риска токсичности в сочетании с вспомогательным веществом (пропиленгликоль).

С осторожностью: пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью.

Лекарственные взаимодействия

Калетра содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р₄₅₀. Одновременное назначение препарата Калетра и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A (например, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммуносупресанты и ингибиторы фосфодиэстеразы), может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Калетра не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинической практике.

Калетра in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома P₄₅₀, а также путем глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможному снижению их эффективности при одновременном назначении с препаратом Калетра.

При одновременном применении фентанила и Калетры следует тщательно контролировать состояние больного.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира при назначении препарата Калетра в комбинации со ставудином или ламивудином.

Диданозин рекомендуется принимать натощак; диданозин вместе с Калетрой можно принимать независимо от приема пищи.

Препарат Калетра индуцирует глюкуронизацию, поэтому он понижает концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Совместное применение Калетра с тенофовиром приводит к росту уровня тенофовира на 30% без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовира могут потенцировать возникновение связанных с тенофовиром побочных реакций, включая нарушение функции почек.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, редко – о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась при совместном применении с невирапином. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с невирапином.

Эфавиренз. Повышение дозы лопинавира/ритонавира до 500/125 мг два раза в сутки приводило к появлению таких же концентраций лопинавира в плазме крови, как и применение лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки без комбинации с эфавирензом. Повышение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 мг два раза в сутки в комбинации с эфавирензом значительно увеличивало концентрацию лопинавира в плазме крови почти на 36 % и ритонавира на 56 – 92 % по сравнению с дозой лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в сутки без применения эфавиренза.

Эфавиренз и невирапин индуцируют активность CYP3A, потому потенциально могут снижать концентрацию в плазме крови других ингибиторов протеазы при применении с лопинавиром/ритонавиром. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с эфавирензом.

Делавердин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с рилпивирином может увеличить плазменную концентрацию рилпивирина, коррекция дозы не требуется. Перед пременением, следует изучить инструкцию по применению рилпивирина.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с этравирином может понизить плазменную концентрацию этравирина, коррекция дозы не требуется. Перед пременением, следует изучить инструкцию по применению этравирина.

Совместное применение с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы. Оптимальные по отношению безопасности и эффективности дозы ингибиторов ВИЧ-протеазы при назначении в комбинации с Калетрой не установлены. Поэтому совместное применение Калетры с ингибиторами ВИЧ-протеазы требует тщательного контроля.

Совместное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром.

Совместное применение стандартных доз лопинавира/ритонавира с фосампренавиром обусловливает значительное снижение концентраций ампренавира. Совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Комбинация Калетры и индинавира почти не влияет на концентрацию лопинавира. Применение Калетры один раз в сутки при комбинированной терапии с индинавиром не изучалось. Совместное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром.

Комбинация Калетры и саквинавира по сравнению с применением одной Калетры почти не влияет на концентрацию лопинавира. Применение Калетры один раз в сутки при комбинированной терапии с саквинавиром не изучалось.

Ритонавир. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира два раза в сутки, по сравнению с приемом одной Калетры, AUC и C_min лопинавира увеличивались на 33 % и на 64 % соответственно.

Одновременное применение телапревира и Калетры уменьшает выделение телапревира в равновесном состоянии, в то время как на выделение лопинавира не влияет.

Одновременное применение боцепревира и Калетры уменьшает выделение боцепревира и лопинавира в равновесном состоянии. Совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с симепревиром, может увеличить плазменную концентрацию симепревира. Совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Антагонисты HIV-CCR5. Одновременное применение маравирока с Калетрой может повысить содержание маравирока в плазме крови. Доза маравирока должна быть снижена при применении с Калетрой. Следует придерживаться инструкции по медицинскому применению маравирока.

Другие лекарственные средства

Фентанил: лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышение плазменных концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и Калетры следует тщательно контролировать состояние больного.

Антиаритмические средства. Концентрации антиаритмических препаратов (амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина) могут повышаться при одновременном назначении с Калетрой. Следует соблюдать осторожность и контролировать их концентрацию в плазме крови.

Дигоксин: совместное назначение вызывает повышение уровня дигоксина в плазме, поэтому назначать с осторожностью.

Противоопухолевые препараты (дасатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин): при одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации, что потенцирует увеличение ассоциируемых побочных реакций. При одновременном применении дасатиниба и нилотиниба для их дозирования следует придерживаться инструкции по применению этих препаратов.

Антикоагулянты. Концентрации варфарина могут изменяться при одновременном применении с Калетрой. Рекомендуется контроль показателей свертывающей системы крови.

Одновременное применение ривароксабана с Калетрой не рекомендуется, может повысить выведение ривароксабана, что может повысить риск кровотечения.

Противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин). Стимулируют CYP3A4 и могут снижать концентрации лопинавира. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при терапии с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.

Ламотриджин и вальпроат: совместное применение Калетры с одним из этих препаратов сопровождалось снижением выведения антиконвульсантов; были сообщения о 50% снижении выведения ламотриджина. Применять с осторожностью. Возможно увеличение дозы этих препаратов при применении с Калетрой и рекомендуется контроль терапевтических концентраций антиконвульсантов, особенно во время подбора доз.

Антидепрессанты

Бупропион. Если совместное применение лопинавира/ритонавира вместе с бупропионом необходимо, оно должно быть под пристальным клиническим контролем концентрации бупропиона, без превышения рекомендуемой дозы.

Тразодон. Комбинацию нужно применять с осторожностью, назначая наименьшую эффективную дозу тразодона.

Противогрибковые средства

Кетоконазол и итраконазол. Калетра может повышать концентрации в плазме кетоконазола и итраконазола. Не рекомендуется одновременное применение Калетры с высокими дозами кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сутки).

Вориконазол. Следует избегать совместного применения лопинавира/ритонавира с вориконазолом, если только польза от применения не будет превышать риск.

Средства для лечения подагры: концентрации колхицина, как ожидается, возрастут при совместном применении с Калетрой. Следует придерживаться инструкции по медицинскому применению колхицина.

Антибактериальные средства

Фусидовая кислота. Одновременное применение Калетры с фусидовой кислотой способно привести к повышению плазменных концентраций как фусидовой кислоты, так и ритонавира, поэтому, такое взаимодействие является противопоказанным. Не рекомендуется назначать при костно-суставных инфекциях.

Кларитромицин. Калетра заметно повышает AUC кларитромицина. Больным с почечной или печеночной недостаточностью необходимо снижение дозы кларитромицина.

Рифабутин. Рекомендуется уменьшение дозы рифабутина на 75 % (т.е. 150 мг через день или 3 раза в неделю). Может возникнуть необходимость дальнейшего снижения дозы рифабутина.

Рифампицин. Из-за сильного понижения концентрации лопинавира, рифампицин не следует применять в комбинации с Калетрой.

Возможно снижение терапевтической концентрации атоваквона при одновременном применении с Калетрой. Может потребоваться увеличение дозы атоваквона.

Кветиапин: Предполагается, что вследствие ингибирования изофермента CYP3A лопинавир/ритонавиром будет возрастать концентрация кветиапина, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапина (см. «Особые указания»).

Дексаметазон может индуцировать CYP3A4 и снижать концентрацию лопинавира в крови.

Флутиказона пропионат: не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикоидами, которые метаболизируются системой CYP3A4, такими как будесонид, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск действия системных кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление надпочечников. При длительном применении следует подобрать альтернативное флутиказона пропионату средство.

Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (фелодипин, нифедипин, никардипин): Калетра может повышать их концентрации в плазме крови.

Дисульфирам/метронидазол. Калетра, раствор для перорального применения содержит этиловый спирт, что может вызвать реакции дисульфирамовой токсичности при одновременном приеме с дисульфирамом или с другими препаратами, способными вызывать такие реакции, например, с метронидазолом.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, которые в значительной степени метаболизируются CYP3A4, такие как ловастатин и симвастатин, при одновременном назначении с Калетрой будут иметь заметно повышенные концентрации в плазме. Повышенные концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать миопатию, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных средств с Калетрой не рекомендуется. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин. Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном назначении с Калетрой должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A4, и взаимодействие с Калетрой не прогнозируется. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Одновременно применять Калетру с розувастатином необходимо с осторожностью, должно быть принято решение о снижении доз.

Средства для лечения эректильной дисфункции (ингибиторы фосфодиэстеразы). Одновременное применение лопинавир/ритонавира и аванафила не рекомендовано. Группа препаратов, которые зависят от CYP3A4-метаболизма: при одновременном применении приводит к 2-11 кратному повышению AUC ингибитора фосфодиэстеразы и приводит к росту ассоциируемых побочных реакций.

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих лопинавир/ритонавир. Ожидается, что совместное применение этих лекарственных средств с лопинавиром/ритонавиром значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, пролонгированная эрекция. Силденафил для лечения эректильной дисфункции, применяют в сниженной дозе 25 мг каждые 48 ч под тщательным контролем развития побочных реакций. Применение силденафила и лопинавира/ритонавара противопоказано у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Применение тадалафила и лопинавира/ритонавара не рекомендуется у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Тадалафил, варденафил применяются с осторожностью в сниженной дозе под тщательным контролем развития побочных реакций.

Аванафил. Одновременное применение лопинавир/ритонавира и аванафила приведет к значительному повышению эффекта аванафила и не рекомендуется.

Растительные препараты. Пациентам, находящимся на терапии лопинавиром/ритонавиром не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что в свою очередь может уменьшить клиническую эффективность и вызвать развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз.

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус. Одновременный прием Калетры может повысить их концентрации в крови. Рекомендуется частое определение терапевтической концентрации этих препаратов до установления их стабильного уровня в плазме крови.

Метадон. Калетра снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг плазменных концентраций метадона.

Пероральные противозачаточные средства. Поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться, следует использовать альтернативные или дополнительные средства контрацепции при одновременном приеме эстрогенсодержащих контрацептивов и Калетры.

Вазодилятаторы. Одновременное применение босентана и Калетры повышает Сmax и AUС босентана. Следует придерживаться инструкции по медицинскому применению босентана.

Мидазолам. Рекомендована коррекция индивидуальных доз, если необходимо более чем одно введение мидазолама.

α2-агонисты длительного действия.

Ритонавир ингибирует CYP3A4 и, в результате, ожидается выраженное повышение плазменных концентраций сальметерола. Поэтому, одновременное применение ритонавира с сальметеролом не рекомендуется.

Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между Калетрой и дезипрамином, ранитидином или омепразолом.

Одновременное применение Калетры и альфузозина противопоказано.

Клинические исследования показали клинически не значимые взаимодействия между Калетрой и ралтегравиром.

На основании известных метаболических профилей не следует ожидать клинически значимых взаимодействий между Калетрой и флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом.

Особые указания

Выбор Калетры при лечении ВИЧ-1 инфицированных пациентов, которые ранее получали ингибиторы протеазы, должен основываться на результатах тестирования индивидуальной вирусной резистентности и предыдущей терапии.

Заболевания печени.

Безопасность и эффективность лопинавир/ритонавира не была установлена у больных с тяжелыми нарушениями функции печени. Калетра противопоказана пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

При лечении комбинацией антиретровирусных препаратов пациентов с хроническим гепатитом B или C существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, необходимо обратиться к инструкции по применению этих лекарственных средств.

За такими пациентами следует установить тщательный контроль, при появлении симптомов ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения. Были получены сообщения о повышении уровня трансаминаз с или без повышения уровня билирубина через 7 дней после начала терапии Калетрой в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях печеночная дисфункция носила тяжелый характер. Возможно повышение уровня АЛС/АСТ у таких пациентов, особенно в первые несколько месяцев терапии Калетрой.

У пациентов с имеющимся в анамнезе нарушением функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени, за такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартными протоколами лечения. Если у таких пациентов есть симптомы ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Соответствующие лабораторные исследования должны проводиться до начала терапии лопинавир/ритонавиром, следует тщательно проводить мониторинг во время лечения.

Заболевания почек.

Почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, увеличения концентрации в плазме крови, у пациентов с почечной недостаточностью не ожидается. В виду того, что лопинавир и ритонавир обладают высокой белковосвязывающей способностью, маловероятно что их концентрацыя значительно снизится с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и B, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. В большинстве указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено, если оно было прервано. Отмечали причинно-следственную связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны быть проинформированы о возможности повышенной кровоточивости.

Повышение уровня липидов

Лечение Калетрой может привести к повышению концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови. Измерение уровней триглицеридов и холестерина следует проводить до начала лечения Калетрой, а так же регулярно, через определенные интервалы времени, в течение всего курса лечения. Особое внимание следует уделять пациентам с высокими исходными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Панкреатит

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получающих Калетру, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У лиц с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может повышаться. Следует рассмотреть возможность развития панкреатита в случае развития таких симптомов, как тошнота, рвота, боль в животе или в случае наличия отклонений по лабораторным тестам, таким как повышение уровня сывороточных липаз или амилаз. При установлении диагноза панкреатита – терапия Калетрой должна быть прекращена.

Гипергликемия

У пациентов, которым назначали ингибиторы протеазы, были впервые диагностированы: сахарный диабет, гипергликемия или обострение сахарного диабета. Некоторым пациентам потребовалась инициальная терапия или подбор дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов для лечения данных состояний. В некоторых случаях гипергликемия сопровождалась кетоацидозом. У пациентов, прекративших лечение ингибиторами протеаз, в некоторых случаях гипергликемия сохранялась. Поскольку данные случаи были сообщены при практическом применении в клинической практике, частота их возникновения не может быть установлена, а также не может быть установлена причинно-следственная связь между приемом ингибиторов протеаз и гипергликемией.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения

Комплексная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных больных сопровождалась перераспределением жировой ткани (липодистрофия) и включала в себя центральное ожирение, жировую гипертрофию («бычий горб»), периферическую атрофию, атрофию лица, увеличение груди и «кушингоидную внешность». Механизм и последствия данных проявлений в настоящее время неизвестны. Предполагается связь между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеаз и липоатрофией и ингибиторами обратной транскриптазы. Высокий риск развития липодистрофии связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и с факторами приема лекарственных средств, такими как длительная антиретровирусная терапия, и факторами, связанными с метаболическими нарушениями. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует провести анализ сывороточных липидов и глюкозы в крови натощак. При липидных нарушениях требуется медицинский контроль и назначение соответствующего лечения.

Синдром иммунный реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом при прохождении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на условно-патогенные микроорганизмы. Такие реакции могут быть в течение первых недель/месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония. Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости – назначать соответствующее лечение.

Так же были получены сообщения касательно аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре). Тем не менее, время проявления их очень различно и они могут появляться много месяцев спустя после начала лечения лопинавир/ритонавиром.

Применение у пациентов пожилого возраста. Применять с осторожностью, учитывая более частое снижение печеночной, почечной, сердечной деятельности у пожилых пациентов, а также сопутствующие заболевания и другую сопутствующую лекарственную терапию.

Остеонекроз.

Встречались случаи остеонекроза у пациентов на поздних стадиях ВИЧ заболевания и/или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами. Если больной ощущает боль в суставах, трудности при движении, рекомендуется обратиться к врачу.

Удлинение интервала PR

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное асимптоматическое| удлинение интервала PR. Имеются редкие сообщения об атриовентрикулярной блокаде 2-й, 3-й степени у больных с анамнезом заболевания сердца, нарушения проводимости и у пациентов, получавших препараты, удлиняющие интервал PR| (например, верапамил| или атазанавир|), при одновременном применении Калетры. Калетру следует назначать осторожно таким пациентам.

Резистентность/ Перекрестная резистентность

У ингибиторов протеазы существует разная степень перекрестной резистентности.

Исследования эффекта терапии лопинавира/ритонавира и, как следствие, эффективности применения ингибиторов протеаз еще не завершены.

Лопинавир/ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р₄₅₀. Одновременное назначение Калетры и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции.

Калетру не назначают одновременно с колхицином, в особенности у пациентов с нарушением функции почек или печени.

Одновременное применение Калетры и фусидовой кислоты не рекомендуется назначать при костно-суставных инфекциях.

Одновременное применение ритонавира с сальметеролом не рекомендуется

Одновременное применение ривароксабана с Калетрой не рекомендуется.

При одновременном назначении аторвастатина с Калетрой должны использоваться наименьшие эффективные дозы аторвастатина должен проводиться тчательный мониторинг. Одновременно применять Калетру с розувастатином необходимо с осторожностью, должно быть принято решение о снижении доз. Если показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Противогрибковые средства

Стандартные дозы Калетры не могут одновременно приниматься с рифампицином, потому что быстрое снижение концентрации лопинавира может значительно снизить терапевтический эффект.

Антипсихотические средства

Следует соблюдать осторожность при применении лопинавир/ритонавира совместно с кветиапином. Предполагается, что вследствие ингибирования изофермента CYP3A лопинавир/ритонавиром будет возрастать концентрация кветиапина, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапина (см. «Лекарственные взаимодействия»).

Кортикостероиды

Не рекомендуется одновременное применение Калетры с флутиказоном или другими глюкокортикоидами, которые метаболизируются системой CYP3A4, такими как будесонид, кроме случаев, когда потенциальная польза лечения превышает риск действия системных кортикостероидов, включая синдром Кушинга и подавление надпочечников.

Одновременное применение Калетры с флутиказона пропионатом может значительно увеличить концентрацию флутиказона пропионата в плазме крови и снизить концентрацию кортизола в сыворотке крови. Были сообщения о системных кортикостероидных действиях, включая синдром Кушинга и подавление надпочечников, когда лопинавир/ритонавир использовался с ингаляционной или интраназальной формами флутиказона пропионата или будесонида.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил или варденафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, применяющих Калетру. Ожидается, что совместное применение этих лекарственных средств с Калетрой значительно повысит их концентрацию в плазме крови и приведет к появлению побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, пролонгированная эрекция. Одновременное применение тадалафила и лопинавира/ритонавара не рекомендуется у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Применение силденафила и Калетры противопоказано у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Одновременный прием лопинавира/ритонавира с варденафилом противопоказан.

Особую осторожность следует проявлять при назначении Калетры и лекарственных средств, известных как способные удлиннить интервал QT, такими как: хлорфенирамин, хиницин, эритромицин, кларитромицин.

Растительные препараты

Пациентам на терапии Калетрой не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что в свою очередь может уменьшить клиническую эффективность и вызвать развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Совместное применение Калетры с ловастатином или симвастатином противопоказано.

Ингибиторы HIV-протеазы, включая лопинавир/ритонавир должны применяться с осторожностью одновременно с розувастатином или другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются ферментом CYP3A4 (напр., аторвастатин), так как это может привести к развитию серьезных побочных реакций, таких как миопатия, включая рабдомиолиз.

Типранавир

Совместное применение в комплексном лечении ВИЧ-инфицированных взрослых типранавира (500 мг дважды в день) с ритонавиром (200 мг дважды в день) и Калетрой (200 мг дважды в день) приводит к 55 % и 70% снижению AUС и C_min лопинавира соответственно.

Совместное назначение Калетры и типранавира с высокой дозой ритонавира не рекомендуется.

Другие.

Пациенты, принимающие Калетру, особенно с нарушением функции почек или сниженной способностью метаболизировать пропиленгликоль (например, лица азиатского происхождения), должны находиться под строгим контролем в связи с возможностью развития побочных реакций, обусловленных токсическим действием пропиленгликоля (например судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, лактатацидоз, нефротоксичность, гемолиз).

Калетра не излечивает ВИЧ-инфекции или СПИД, не снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или контакте с кровью, поэтому должны быть приняты соответствующие меры предосторожности. Лица, принимающие Калетру, также подвержены риску развития ВИЧ-ассоциированных заболеваний и СПИДа.

Кроме пропиленгликоля, Калетра содержит этанол (42 объёмных %), который потенциально опасен для лиц с заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, травмами и заболеваниями головного мозга, а также для беременных и детей. Он может изменить или усилить действие других лекарственных средств. Калетра содержит до 0,8 г фруктозы в одной дозе, при надлежащем применении, что неуместно для лиц с врожденной непереносимостью фруктозы. Калетра содержит до 0,3 г глицерина в одной дозе, что только при передозировке может вызвать головную боль и желудочно-кишечные расстройства. Также, в растворе Калетры содержится полиоксол 40 гидрогенизированное касторовое масло и калий, поэтому при употреблении больших доз препарата могут возникнуть желудочно-кишечные расстройства. О наличии калия в препарате следует предупреждать пациентов, получающих диету с низким содержанием калия.

Особый риск токсичности Калетры раствора для перорального применения связан с содержанием в лекарственном средстве этанола и пропиленгликоля.

Медицинские работники должны знать, что Калетра раствор для перорального применения имеет высокую концентрацию и содержит 42,4 объемных % этанола и 15,3% (масса на объём) пропиленгликоля. Каждый 1 мл раствора содержит 356,3 мг алкоголя и 152,7 мг пропиленгликоля.

Особое внимание должно быть уделено расчету дозы для сведения к минимуму риска для лекарственных ошибок и передозировки. Это особенно важно для маленьких детей.

Количество этанола и пропиленгликоля всех лекарств, которые назначены ребенку, должны быть приняты во внимание для того, чтобы избежать токсичности этих вспомогательных веществ. У детей необходимо внимательно следить за ростом осмолярности сыворотки крови и сывороточного креатинина, а также за токсичностью, связанной с Калетрой раствором для перорального применения, в том числе: гиперосмолярность с или без молочнокислого ацидоза, почечная токсичность, угнетение центральной нервной системы (в том числе ступор, кома и апноэ), судороги, гипотония, нарушения ритма сердца и изменения на ЭКГ, гемолиз.

Случаи кардиотоксичности, которые угрожали жизни в постмаркетинговых данных (в том числе полная AV-блокада, брадикардия и кардиомиопатия), молочнокислый ацидоз, острая почечная недостаточность, угнетение ЦНС и респираторные осложнения, приводящие к смерти, были зарегистрированы в основном у недоношенных новорожденных, принимающих Калетру, раствор для перорального применения.

Беременность и период лактации

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, следовательно, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, данные исследований на животных, а также клинический опыт у беременных женщин следует принимать во внимание для того, чтобы охарактеризовать безопасность для плода.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования Калетры у беременных женщин. В постмаркетинговых наблюдениях Антиретровирусного Реестра Беременных, основанного в январе 1989 года, о повышенном риске врожденных дефектов не сообщалось, среди более чем 600 женщин, принимавших лопинавир/ритонавир в первом триместре беременности. Распространенность врожденных дефектов при применении лопинавира в любом триместре беременности можно сравнить с распространенностью врожденных дефектов в общей популяции. Врожденные дефекты, указывающие на общую этиологию не наблюдались.

На основе вышеуказанных, ограниченных данных, риск врожденных пороков развития у человека маловероятен.

Неизвестно, экскретируется ли лопинавир с грудным молоком человека. Из-за риска передачи ВИЧ и возникновения серьезных побочных реакций у младенцев ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью.

Фертильность.

Данные исследований не показали влияния лопинавира/ритонавира на фертильность у животных. Отсутствуют данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность у человека.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работу с механизмами не проводились. В период лечения необходимо воздерживаться от управления автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: слюнотечение, рвота, диарея, атаксия, кахексия, дегидратация, тремор.

Лечение: общая терапия на фоне наблюдения за жизненно важными функциями и клиническим состоянием больного. Специфического антидота для лопинавира/ритонавира не существует. При возможности следует удалить из желудка остатки не всосавшегося препарата путём стимуляции рвоты или промывания желудка. Для облегчения удаления остатков препарата можно использовать активированный уголь. Поскольку лопинавир/ритонавир активно связываются с белками плазмы, проведение диализа не приведет к значительному выведению препарата из организма.

Форма выпуска и упаковка

По 60 мл препарата в полиэтилентерефталевом пластиковом флаконе янтарного цвета с навинчивающимся полипропиленовым колпачком, имеющим приспособление, препятствующее открытию флакона детьми.

По 5 флаконов вместе с 5 дозаторами (5 мл) с ценой деления 0.1 мл вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 ºС до 8 ºС. После вскрытия раствор можно хранить вне холодильника при температуре ниже 25ºС в течение 42 дней, после чего остаток уничтожается. Рекомендуется указать на упаковке дату начала хранения вне холодильника. Не подвергать воздействию тепла!

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не употреблять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Аесика Квинборо Лтд, Великобритания

Владелец регистрационного удостоверения

Эббви Биофармасьютикалс ГмбХ, Швейцария /

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH, Switzerland.

Адрес: Neuhofstrasse 23, 6341 Baar, Switzerland.

Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.

Facebook

Читать еще: