Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
Инсиво®
|
ВНИМАНИЕ: СЕРЬЕЗНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ СО СТОРОНЫ КОЖИ См. информацию в разделе «Особые указания» инструкции по медицинскому применению препарата. Получены сообщения о случаях развития у пациентов сыпи тяжелой степени, включая токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром, синдром Стивенса-Джонсона, угрожающие жизни или с летальными исходами на фоне лечения комбинацией препаратов Инсиво®, пегинтерфероном альфа и рибавирином. Случаи со смертельными исходами были зарегистрированы у пациентов с прогрессирующей сыпью и системными симптомами, которые продолжали получать комбинированную терапию с Инсиво® после обнаружения серьезной кожной реакции. Следует немедленно полностью прекратить применение препарата Инсиво®, пегинтерферона альфа и рибавирина в случае развития серьезных кожных реакций в виде сыпи с системными проявлениями или прогрессирующих высыпаний тяжелой степени. Решение об отмене других сопутствующих препаратов должно быть принято после установления причинно-следственной связи с серьезными реакциями со стороны кожи. Пациентам срочно необходимо оказать неотложную медицинскую помощь. |
Торговое название
Инсиво®
Международное непатентованное название
Телапревир
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 375 мг
Состав
Одна таблетка содержит:
активное вещество – телапревир 375 мг,
вспомогательные вещества: гипромеллозы ацетата сукцинат, кальция гидрофосфат безводный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, натрия стеарил фумарат,
состав оболочки: спирт поливиниловый, макрогол, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172).
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтовато-коричневого цвета капсуловидной формы с гравировкой «T375» на одной стороне. На изломе таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. HIVпротеазы ингибиторы. Телапревир.
Код АТХ J05AЕ11
Фармакологические свойства
Фармакокинетика Телапревир принимается внутрь с пищей в дозе 1125 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином. В качестве альтернативы, телапревир можно принимать перорально с пищей в дозе 750 мг каждые 8 часов в течение 12 недель в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Площадь под кривой соотношения «концентрация-время» (AUC) телапревира при сопутствующем применении пегинтерферона альфа и рибавирина возрастает по сравнению с режимом, когда применяется только телапревир.
AUC телапревира при его совместном применении с пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином практически аналогична AUC, наблюдаемой при его применении с пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином.
Абсорбция
Телапревир принимается перорально, всасывается, главным образом, в тонком кишечнике. Признаков всасывания в толстом кишечнике не наблюдалось. Максимальная плазменная концентрация (Сmax) после приема одной дозы телапревира, в основном, достигается в течение 4-5 часов. Исследования в условиях in vitro, выполненные на человеческих клетках Caco-2, показали, что телапревир является субстратом для P-гликопротеина (P-гп).
Экспозиция телапревира была схожей при приеме суточной дозы 2250 мг по схеме 750 мг каждые 8 часов или 1125 мг два раза в сутки. На основании популяционного моделирования фармакокинетики телапревира при равновесной экспозиции, соотношение средних геометрических значений наименьших квадратов (90%-ный ДИ) для схемы 1125 мг два раза в сутки и схемы 750 мг каждые 8 часов составляло 1.08 (1.02; 1.13) для AUC24,ss, 0.878 (0.827; 0.930) для Ctrough,ss и 1.18 (1.12;1.24) для Cmax,ss.
AUC телапревира возрастает на 20% при его приеме после употребления калорийной пищи с высоким содержанием жиров (56 г жира, 928 кКал) по сравнению с условиями приема после употребления стандартной пищи с нормальной энергетической ценностью (21 г жиров, 533 кКал). При приеме телапревира натощак по сравнению с условиями приема после употребления пищи со стандартной энергетической ценностью, AUC снижалась на 73% , а при приеме препарата после употребления пищи с высоким содержанием белка и сниженной энергетической ценностью (9 г жира, 260 кКал) –AUC снижалась на 26%. Также AUC снижалась на 39% при приеме после употребления низкокалорийной пищи с низким содержанием жира (3,6 г жира, 249 кКал). Поэтому телапревир следует принимать с пищей.
Распределение
Телапревир примерно на 59%-76% связывается с белками плазмы крови. Телапревир связывается, главным образом, с альфа 1-кислотным гликопротеином и альбумином.
После приема внутрь объем распределения (Vd) согласно оценкам составляет 252 л, с межиндивидуальной вариабельностью, составляющей 72,2%.
Биотрансформация
Телапревир в значительной степени метаболизируется в печени, включая реакции гидролиза, окисления и восстановления. В кале, плазме крови и моче выявлено множество метаболитов. Было обнаружено, что основными метаболитами телапревира при его многократном приеме внутрь являются R-диастереомер телапревира (в 30 раз менее активный), пиразиновая кислота и метаболит, подвергнутый реакции восстановления по альфа-кетоамидной связи телапревира (неактивный).
Исследования, проведенные в условиях in vitro, с применением рекомбинантных изоформ человеческого цитохрома P450 (CYP), показали, что CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за CYP-опосредованный метаболизм телапревира. В метаболизме также могут участвовать и другие ферменты. Исследования с применением рекомбинантных человеческих суперсом CYP показали, что телапревир является ингибитором CYP3A4, при этом ингибирующий эффект в отношении CYP3A4 в человеческих печеночных микросомах имеет зависимость от времени и концентрации телапревира. В условиях in vitro не наблюдалось значительного ингибирования телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Основываясь на результатах клинических исследований лекарственных взаимодействий, нельзя исключить возможность индукции метаболических ферментов. Не известно является ли телапревир субстратом, индуктором или ингибитором других транспортных белков, кроме P-гп.
Элиминация
После перорального приема однократной дозы 750 мг телапревира здоровыми лицами 90% принятой дозы выделялось с калом, мочой и выдыхаемым воздухом в течение 96 часов после приема дозы. В среднем от введенной дозы примерно 82% выводится калом, 9% - выдыхаемом воздухом и 1% - мочой. Выведение с калом в неизменном виде телапревира и виде метаболита VRT-127394 составило 31,8% и 18,7%, соответственно.
После приема внутрь общий клиренс (Cl/F) телапревира составил 32,4 л/час при межиндивидуальной вариабельности, равной 27,2%. Средняя величина периода полувыведения после перорального приема однократной дозы телапревира 750 мг обычно варьирует от 4,0 до 4,7 часов. В равновесном состоянии эффективный период полувыведения составляет примерно 9 – 11 часов.
Линейность/нелинейность доз
AUC телапревира возрастала несколько непропорционально (при приеме высоких доз она увеличивалась в несколько большей степени) при пероральном приеме однократных доз от 375 до 1 875 мг с пищей, что, вероятно, обусловлено сатурацией (насыщением) метаболических путей или молекул-переносчиков.
Увеличение дозы с 750 мг каждые 8 часов до 1 875 мг каждые 8 часов в рамках исследования с многократным дозированием показало сублинейное увеличение (примерно на 40%) экспозиции телапревира.
Почечная недостаточность
Фармакокинетика телапревира оценивалась после приема однократной дозы 750 мг у пациентов, страдающих почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и не инфицированных вирусом гепатита С (НCV). Средняя величина показателей Cmax и AUC для телапревира на 10% и 21% превышала соответствующие показатели, наблюдаемые у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность
Телапревир, в основном, метаболизируется в печени. Экспозиция телапревира в равновесном состоянии у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью, балл 5-6) на 15% ниже, чем у здоровых лиц. Экспозиция телапревирав равновесном состоянии у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс B по шкале Чайлд-Пью, балл 7-9) на 46% ниже, чем у здоровых лиц. Влияние на концентрацию несвязанной фракции телапревира не установлено.
Пол
Влияние пола пациента на фармакокинетические параметры телапревира оценивались с помощью популяционных фармакокинетических данных, полученных из исследований Инсиво® фазы 2 и 3. Не выявлено влияния пола на фармакокинетические параметры телапревира.
Раса
Популяционный анализ фармакокинетики при применении Инсиво® у НCV-инфицированных пациентов не выявил зависимость концентрации телапревира от расовой принадлежности.
Пожилые пациенты
Имеется очень мало фармакокинетических данных о применении Инсиво® для лечения пациентов в возрасте 65 лет и старше, инфицированных НCV. Данных в отношении применения препарата для лечения пациентов в возрасте старше 70 лет не имеется.
Фармакодинамика
Механизм действия
Телапревир является ингибитором сериновой протеазы НCV NS3-4A, который играет ключевую роль в репликации вируса.
Активность телапревира в отношении вируса гепатита С (НCV) в исследо-ваниях invitro
50% ингибирующая концентрация телапревира (IC50) по отношению к дикому штамму HCV генотипа 1b составило 0.354 мкМ, а по отношению к вирусу генотипа 1a составило 0.28 мкМ.
Резистентность
Было установлено, что штаммы HCV, ассоциированные с отсутствием вирусологического ответа на терапию или c возникновением рецидива, имели аминокислотные варианты V36A/M, T54A/S, R155K/T и A156S, которые в исследованиях invitro показали меньшую резистентность к телапревиру (3 – 25-кратное увеличение IC50 телапревира), а варианты A156V/T и V36M+R155K были ассоциированы с более высоким уровнем резистентности к телапревиру (> 25-кратное увеличение IC50 телапревира). Аминокислотные замены, воспроизведенные с использованием РНК НCV, полученных из проб сывороток пациентов продемонстрировали сходные результаты.
Invitro способность к репликации телапревир-резистентных вариантов была ниже по сравнению с диким типом.
Перекрестная резистентность (устойчивость)
Резистентные к телапревиру мутации НCV были проанализированы на предмет перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы. Репликоны с единичными заменами в позиции 155 или 156 и двойными заменами в остатках 36 и 155 продемонстрировали перекрестную резистентность ко всем использованным в эксперименте ингибиторам протеазы. Все изученные резистентные к телапревиру аминокислотные мутации оставались полностью чувствительными к интерферону-альфа, рибавирину и нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам полимеразы НCV. Отсутствуют клинические данные о повторной терапии пациентов, у которых отмечалась неэффективность терапии на основе ингибитора протеазы NS3‑4AНCV, такого как телапревир, а также на данный момент нет клинических данных, свидетельствующих о целесообразности повторного проведения курса терапии телапревиром.
Клинические исследования
Эффективность и безопасность Инсиво® в составе комбинированной противовирусной терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином оценивалось у пациентов с ХВГС (1 генотип) ранее не получавших лечение (наивных) и пациентов, ранее получавших лечение (пациенты с рецидивом, частичным и нулевым ответом). Стойкий вирусологический ответ (СВО) после тройной терапии с Инсиво® был получен у 79% наивных пациентов, 84% пациентов с рецидивом, 61% пациентов с частичным ответом и 31% пациентов с нулевым ответом.
Показания к применению
Инсиво®, в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, показан для лечения хронического гепатита С генотипа 1 у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз):
- которые ранее не получали лекарственную терапию (наивные)
- которые ранее получали лечение интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) в монотерапии или в комбинации с рибавирином, включая пациентов, у которых наблюдался рецидив, частичный или нулевой ответ (подробнее см. раздел «Особые указания»)
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Инсиво® должно проводиться врачом, который имеет опыт в лечении хронического гепатита С.
Инсиво® следует принимать совместно с рибавирином и либо пегинтерфероном альфа-2а, либо пегинтерфероном альфа-2b. Просьба смотреть раздел «Особые указания» для выбора пегинтерферона альфа-2а или пегинтерферона альфа-2b. Для получения информации по конкретным дозировкам пегинтерферона альфа и рибавирина следует смотреть инструкции по применению данных препаратов.
Способ применения
Таблетки следует принимать внутрь целиком (не следует жевать, разламывать или растворять таблетки).
Дозировка
Инсиво®, 1125 мг (три таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 375 мг) следует принимать перорально два раза в сутки во время приема пищи; или Инсиво®, 750 мг (две таблетки, покрытые оболочкой, по 375 мг) через каждые 8 часов с пищей. Общая суточная доза составляет 6 таблеток (2 250 мг). Прием Инсиво® без еды или без соблюдения интервалов между приемами может привести к снижению концентрации телапревира в плазме и уменьшению терапевтического эффекта Инсиво®.
Длительность лечения – взрослые пациенты, которые ранее не получали лекарственную терапию и пациенты, у которых наблюдался рецидив при прошлом лечении
Лечение препаратом Инсиво® следует начинать в составе комбинированной противовирусной терапии (ПВТ) с пегинтерфероном альфа и рибавирином и продолжать в течение 12 недель (см. Рис. 1).
- У пациентов с неопределяемым уровнем рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита С (РНК НCV) на 4-й и 12-й неделе проводится дополнительная 12-недельная терапия только пегинтерфероном альфа и рибавирином, при этом общая длительность лечения составляет 24 недели.
- У пациентов с определяемым уровнем РНК НCV менее 1000МЕ/мл на 4-й, или 12-й неделе, проводится дополнительная терапия в течение 36 недель с применением только пегинтерферона альфа и рибавирина, при этом общая длительность лечения составляет 48 недель.
- Для всех пациентов с циррозом, независимо от неопределяемого уровня РНК НCV на 4-й или 12-й неделе, рекомендуется дополнительное 36-недельное лечение только пегинтерфероном альфа и рибавирином, при этом общая длительность лечения составляет 48 недель.
Рисунок 1. Продолжительность лечения у пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию гепатита С или имеющих предшествующий рецидив.
|
|