Инструкция по медицинскому применению                                                          лекарственного средства                                                             Дифлазон®

 

Торговое название

Дифлазон®

 

Международное непатентованное название

Флуконазол

 

Лекарственная форма

Капсулы, 50 мг, 150 мг

 

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - флуконазола 50 мг, 150 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат,

состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е171), синий патентованный (Е131), желатин.

 

Описание

Капсулы с корпусом белого цвета и крышечкой голубого цвета. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета (для дозировки 50 мг).

Капсулы с корпусом и крышечкой голубого цвета. Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета (для дозировки 150 мг).

 

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного использования. Производные триазола. Флуконазол

Код АТХ J02АC01

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола аналогичны при пероральном приеме и внутривенном введении.

Абсорбция Флуконазол хорошо всасывается после приема внутрь, а концентрации препарата в плазме крови (и системная биодоступность) превышают 90% концентраций, достигаемых при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при приеме внутрь. После приема дозы препарата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–1,5 часа. Плазменная концентрация препарата пропорциональна дозе. Равновесная 90% концентрация флуконазола в плазме кровидостигается в течение 4-5 дней при многократном приеме суточной дозы препарата. Применение ударной дозы (в 1-й день), в два раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровень, соответствующий 90% равновесной концентрации, ко второму дню.

Распределение

Кажущийся объем распределения приближается к общему содержимому жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%). луконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Концентрация флуконазола в слюне и мокроте аналогична концентрации препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом, концентрация флуконазола в спинномозговой жидкости достигает примерно 80% концентрации в плазме крови. Высокие концентрации флуконазола в коже, которые превышают сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и в эккриновых потовых железах. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг один раз в сутки, концентрация флуконазола после 12 дневного лечения, составила 73 мкг/г; через 7 дней после прекращения лечения, концентрация составила только 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг один раз в неделю, концентрация флуконазола в роговом слое на 7-й день лечения, составила 23,4 мкг/г, а через 7 дней после применения следующей дозы, она все еще составляла 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месячного применения в дозе 150 мг один раз в неделю составила 4,05 мкг/г у здоровых  пациентов и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется лишь в незначительной степени. При введении радиоактивной дозы, лишь 11% экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP2С9 и CYP3А4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2С19.

Выведение

Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 30 часов. Препарат в основном выводится с мочой, около 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде препарата. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующие метаболиты не выявлены.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови позволяет принимать препарат однократно при вагинальном кандидозе, и один раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <20 мл/мин) период полувыведения увеличивается с 30 до 98 часов. Поэтому необходимо снизить дозу. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, и в меньшей степени, путем перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа, снижает концентрацию флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

У пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших диуретики, при однократном приеме 50 мг флуконазола Сmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась на протяжении 1,3 ч после применения дозы. Средняя AUC составляла 76,4±20,3 мкг.ч/мл, средний период полувыведения в конечной фазе составил 46,2 часов. Значения фармакокинетических параметров были выше аналогичных значений, отмечаемых у молодых. Одновременный прием диуретиков не оказывал существенного влияния на площадь под фармакокинетической кривой и максимальную концентрацию флуконазола в плазме крови. Кроме того, клиренс креатинина (74 мл/мин), процент лекарственного средства, выведенного с мочой в неизмененном виде (0- 24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов пожилого возраста, как правило, были ниже, чем у молодых. Поэтому изменения в фармакокинетике флуконазола у пациентов пожилого возраста, очевидно, связаны с пониженной функцией почек, что является характерным для данной группы пациентов.

Фармакодинамика

Механизм действия

Флуконазол - противогрибковое средство класса триазолов. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14 альфа-ланостерол деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Накопление 14 альфа-метил стеролов коррелирует с дальнейшей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол показал наличие большей селективности к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола в дозе 50 мг в день на протяжении 28 дней не показало влияния на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или на концентрацию стероидов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозах 200–400 мг в день не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола. Исследование взаимодействия с антипирином показывает, что применение 50 мг флуконазола в однократной или многократной дозах не влияет на метаболизм антипирина.

Механизм развития резистентности

У грибов рода Candida обнаружен ряд защитных механизмов против воздействия антимикотиков группы азолов. Для штаммов, выработавших один или несколько таких механизмов резистентности, минимальная ингибирующая концентрация (МИК) флуконазола повышена, что негативно сказывается на эффективности препарата в исследованиях in vivo и в клинических исследованиях.

Были зарегистрированы случаи развития суперинфекций, вызываемых грибками рода Candida помимо C. albicans, которые часто по своей природе являются нечувствительными к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях требуется применение альтернативной антигрибковой терапии.

 

Показания к применению

Дифлазон® показан к применению для лечения у взрослых следующих инфекций:

-  криптококковый менингит

-  кокцидиоидомикоз

-  инвазивный кандидоз

-  кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек

-  хронический атрофический кандидоз полости рта (вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств

-  вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий; когда местная терапия неприемлема

-  кандидозный баланит, когда местная терапия неэффективна

-  дерматомикозы, включая опоясывающий лишай, микоз стоп, микоз гладкой кожи, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия неэффективна

-  дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств неэффективно

Дифлазон® показан к применению у взрослых для профилактики:

-  рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития

-  рецидива кандидоза ротоглотки или пищевода у ВИЧ-инфицированных больных, находящихся в группе высокого риска возникновения рецидива.

-  снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год)

-  профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (например пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток)

 

Способ применения и дозы

Дозировка

Доза зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. В случае инфекций, требующих многократного применения препарата Дифлазон®, лечение следует продолжать до тех пор, пока клиническая картина или результаты лабораторных исследований не покажут снижение активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Показания к применению

Дозы

Продолжительность лечения

Криптококкоз

лечение криптококкового менингита

Ударная доза: 400 мг в первый день. Последующие дозы: 200 мг- 400 мг в день

Обычно не менее 6 - 8  недель. При наличии опасных для жизни инфекций, суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

поддерживающая терапия для предотвращения рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива

200 мг в день

Неопределенный срок, в суточной дозе - 200 мг

Кокцидиоидо-микоз

 

200 - 400 мг

11 - 24 месяца или дольше, зависит от пациента. Можно рассмотреть увеличение дозы до 800 мг при наличии некоторых инфекций, особенно при  менингите.

Инвазивный кандидоз

 

Ударная доза: 800 мг в первый день. Последующие дозы: 400 мг в день

Обычно, рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии-2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Лечение кандидоза слизистых оболочек

 

орофарингеальный кандидоз

Ударная доза: 200-400 мг в первый день. Последующие дозы: 100 -200 мг в день

7-21 дней (до ремиссии кандидоза ротоглотки). Более длительное лечение может потребоваться пациентам с серьезными нарушениями функции иммунной системы.

эзофагеальный кандидоз

Ударная  доза: 200-400 мг в первый день. Последующие дозы: 100 -200 мг в день

14 -30 дней (до ремиссии кандидоза пищевода).Более длительное лечение может потребоваться пациентам с серьезными нарушениями функции иммунной системы.

кандидурия

200 - 400 мг в день

7 - 21 дней. Более длительное лечение может потребоваться пациентам с серьезными нарушениями функции иммунной системы.

хронический атрофический кандидоз

50 мг в день

14 дней

хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек

50 - 100 мг в день

До 28 дней. Более длительное лечение зависит от тяжести инфекции и нарушений функции иммунной системы

Профилактика рецидива кандидоза слизистых оболочек

орофаринге-альный кандидоз

100 -200 мг в день или 200 мг 3 раза в неделю.

Неопределенный  период лечения у пациентов с хроническим подавлением иммунитета

эзофагеальный кандидоз

100 -200 мг в день или 200 мг 3 раза в неделю.

Неопределенный период лечения у пациентов с хроническим подавлением иммунитета

Генитальный кандидоз

 

-острый вагинальный кандидоз

 

-острый кандидозный баланит

150 мг

однократно

лечение и профилактика рецидивирующего вагинального кандидоза (4 или более случаев в год)

150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует принять 3 дозы (1-й, 4-й и 7-й день). После этого следует принимать поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю

Поддерживающая доза: 6 месяцев

Дерматомикоз
  • микоз стоп
  • микоз гладкой кожи
  • паховый дерматомикоз
  • кандидозные инфекции кожи

150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки

2–4 недели; Лечение микоза стоп может продолжаться до 6 недель

разноцветный лишай

300-400 мг один раз в неделю

1-3 недели

50 мг 1 раз в сутки

2-4 недели

дерматофитный онихомикоз

150 мг один раз в неделю

Лечение следует продолжать, пока инфицированный ноготь не будет заменен здоровым. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо 3–6 мес и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией

 

200 - 400 мг

Лечение необходимо начинать за несколько дней до развития нейтропении и  продолжать в течение 7 дней после исчезновения нейтропении, после того, как количество нейтрофилов превысит 1000 клеток/mm3.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. "Почечная недостаточность")

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушениями функции почек при многократном применении доз флуконазола, рекомендуемая начальная суточная доза составляет 50 - 400 мг, в зависимости от показаний. После применения начальной ударной дозы, суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют в соответствии с нижеследующей таблицей:

Клиренс креатинина (мл/мин)

Процент рекомендуемой дозы

>50

100%

<50 (без диализа)

50%

 при регулярном диализе

100%,  после каждого сеанса диализа

Пациентам, находящимся на регулярном диализе, следует принимать 100% рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа; в день, когда диализ не проводится, пациенты должны получать пониженную дозу в зависимости от клиренса креатинина.

Печеночная недостаточность

Данные у пациентов с нарушением функции печени ограничены; поэтому пациентам с нарушениями функции печени, Дифлазон® следует применять с осторожностью.

 

Побочные действия

Все побочные эффекты перечислены в соответствии с частотой возникновения: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Часто

  • головная боль
  •  боль в животе, тошнота, рвота, диарея
  • увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы в крови
  • сыпь

Нечасто

  • анемия
  • пониженный аппетит
  • сонливость, бессонница
  • судороги, парестезия (нарушение чувствительности кожи в виде

онемения, чувства покалывания, «мурашек»), головокружение, изменение

вкуса

  • вертиго
  • запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту
  • холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина
  • зуд, лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь), крапивница, повышенное потоотделение
  • миалгия
  • повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка

Редко

  • агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения
  • анафилаксия
  • гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия
  • тремор
  • многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия, удлинение
  • интервала QT
  • печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения
  • токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция

Пациенты детского возраста

Характер и частота нежелательных реакций, а также отклонения лабораторных показателей от нормы, зафиксированные во время клинических исследований у пациентов детского возраста, сравнимы с таковыми у взрослых пациентов.

Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях

Сообщение сведений о побочных действиях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение для мониторинга соотношения пользы и риска применения препарата. Всем медицинским работникам и пациентам следует сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу и телефонам, указанным в конце данной инструкции по медицинскому применению.

 

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к флуконазолу, азольным веществам со сходной флуконазолу структурой или к любому из вспомогательных веществ препарата
  • одновременный прием терфенадина во время многократного применения Дифлазона в дозе 400 мг в сутки и более
  • одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся через цитохром Р - 450 CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин

-  пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или  синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, так как капсулы Дифлазона содержат лактозу

  • беременность и период лактации
  • детский и подростковый возраст до 18 лет

 

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение противопоказано

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, в том числе и желудочковой тахикардии типа «пируэт». Контролируемое исследование показало, что одновременное назначение 200 мг флуконазола один раз в день и 20 мг цизаприда 4 раза в день приводит к значительному повышению концентрации цизаприда в плазме крови и удлинению интервала QT. Сопутствующее лечение флуконазолом и цизапридом противопоказано.

Терфенадин: вследствие возникновения серьезных аритмий в результате увеличения интервала QТ у пациентов, одновременно принимавших азольные противогрибковые средства и терфенадин, проводились исследования взаимодействий. В одном исследовании при приеме флуконазола в дозе 200 мг в день удлинения интервала QT не установлено. В другом исследовании при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в день отмечалось, что одновременный прием в дозах 400 мг в день и выше вызвал значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг в день и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг в день в сочетании с терфенадином следует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом может снизить клиренс астемизола. В результате чего, повышенные концентрации астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид: несмотря на то, что не проводились исследования in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. Повышение концентраций пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к развитию желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано.

Хинидин: несмотря на то, что что не проводились исследования in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к угнетению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QТ и, в редких случаях, с развитием желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинению интервала QT, желудочковой тахикардии типа «пируэт») и, вследствие этого, к внезапной сердечной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Одновременное применение не рекомендуется

Амиодарон: одновременное применение с флуконазолом ведет к удлинению интервала QT. Необходимо проявлять осторожность при совместном назначении данных препаратов, особенно при высокой дозе флуконазола (800 мг).

Галофантрин: флуконазол может повысить концентрацию галофантрина в плазме за счет угнетения CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинению интервала QT, желудочковой тахикардии типа «пируэт») и, вследствие этого, к внезапной сердечной смерти. Такая комбинация не рекомендуется.

При одновременном применении следует соблюдать осторожность и корректировать дозы

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Гидрохлоротиазид: введение гидрохлортиазида  на фоне применения флуконазола увеличивает плазменные концентрации флуконазола на 40%. Данная реакция не требует коррекции дозы флуконазола пациентам, получающм сопутствующую терапию диуретиками.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У больных, получающих одновременно рифампицин и флуконазол, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола.

Исследования взаимодействий показали, что при одновременном пероральном приеме флуконазола с пищей, циметидином, антацидами, или дальнейшее облучение  всего тела для пересадки костного мозга, клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола не оказывает.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2С9 цитохрома Р450 (СYР) и умеренным ингибитором изофермента СYР3А4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме отмеченных/зарегистрированных  взаимодействий, перечисленных ниже, существует риск повышения в плазме крови концентрации других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами СYР2С9 и СYР3А4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих комбинаций,  а пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Ингибирующий эффект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены лечения флуконазолом в связи с его длительным периодом полувыведения.

Алфентанил: в ходе сопутствующей терапии флуконазолом (400 мг) и внутривенного введения алфентанила (20 мкг/кг) AUC10 алфентанила увеличивалась в 2 раза, вероятно, за счет ингибирования CYP3A4. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии и через неделю. При необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным иммунитетом и инфицированных мышей со сниженным иммунитетом привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.

Антикоагулянты: в пост-маркетинговом исследовании, как и при применении других азольных противогрибковых средств, у пациентов, одновременно применявших флуконазол и варфарин, отмечались случаи развития кровотечений (образование гематом, кровотечения из носа, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, гематурия и мелена), связанные с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось 2-х кратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина посредством CYP2С9. У пациентов, которые принимают кумариновые или индандионовые антикоагулянты в сочетании с Дифлюканом®, следует контролировать протромбиновое время. Может возникнуть необходимость в коррекции дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины (короткого действия), т.е. мидазолам, триазолам: после приема внутрь мидазолама, флуконазол привел к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение внутрь флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза, соответственно. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг в день и 0,25 мг триазолама внутрь приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 4,4 и 2,3 раза, соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама. Если пациенту, который получает лечение флуконазолом, необходимо одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащий контроль за состоянием пациента.

Карбамазепин: флуконазол ингибирует метаболизм карбамазепина и увеличивает его содержание в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. В  зависимости от уровня концентрации/действия карбамазепина может потребоваться коррекция дозы препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются с помощью CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется частый мониторинг побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в день) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба увеличивается на 68% и 134%, соответственно. При одновременном применении с флуконазолом может потребоваться снижение дозы целекоксиба в два раза.

Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к  повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Такую комбинацию можно применять, принимая во внимание риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. Кроме того, при приеме флуконазола у здоровых добровольцев наблюдалось значительное замедление элиминации фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. За  пациентами необходим  тщательный контроль из-за потенциального риска угнетения дыхания. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола с амиодароном может приводить к ингибированию метаболизма амиодарона. Применение амиодарона сопровождалось удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола с амиодароном противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМК-КoA-редуктазы, которые метаболизируются с помощью CYP3A4, такими как аторвастатин и симвастатин, или с помощью CYP2C9, таким как флувастатин, повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости сопутствующей терапии, пациента необходимо обследовать на наличие симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также контролировать уровень креатининкиназы. В случае значительного повышения уровня креатининкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и значение AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола (в дозе 200 мг в сутки) и циклоспорина (в дозе 2,7 мг/кг/сутки) наблюдалось повышение значения AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эту комбинацию препаратов можно использовать, уменьшив дозу циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус: флуконазол может увеличивать концентрации эверолимуса в сыворотке крови из - за ингибирования фермента CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол  увеличивает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем ингибирования метаболизма сиролимуса посредством CYP3A4 и Р - гликопротеина. Эта комбинация может использоваться при коррекции дозы сиролимуса в зависимости от эффекта и показателей концентрации.

Такролимус: флуконазол может увеличивать концентрации такролимуса в сыворотке крови при пероральном применении до 5 раз по причине ингибирования метаболизма такролимуса вследствие ингибирования фермента CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса существенных фармакокинетических изменений не наблюдалось. Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности. Дозу такролимуса при пероральном применении следует уменьшать в зависимости от его концентрации.

Лозартан: флуконазол ингибирует метаболизм лозартана в его активный метаболит (E3174), который обусловливает большую часть антагонистов рецепторов ангиотензина II во время применения лозартана. Пациентам необходим постоянный контроль за артериальным давлением.

Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты: при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81%, соответственно, по сравнению с показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)- ибупрофен] повышались на 15% и 82%, соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводилось, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются с помощью CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется периодический мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75% и Cmin — на 128%. При их одновременном применении необходимо проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, которая возникла после прекращения 3-х месячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. После прекращения применения флуконазола пациентам, длительное время принимающих флуконазол и преднизон, необходим тщательный контроль, чтобы предупредить развитие недостаточности коры надпочечников.

Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, которая приводит к увеличению AUC рифабутина до 80%. У пациентов, одновременно применявших флуконазол и рифабутин, сообщалось о случаях развития увеита. При комбинированной терапии необходимо принимать во внимание симптомы токсичного действия рифабутина.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира приблизительно на 50% и 55%, соответственно в связи с угнетением метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и в связи с ингибированием P-гликопротеина. Взаимодействия с саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Препараты сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид): при одновременном применении флуконазол пролонгирует период полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины в сыворотке  у здоровых добровольцев.

Рекомендуется проводить частый контроль уровня глюкозы в крови и, при одновременном применении соответствующим образом снижать дозу препаратов сульфонилмочевины.

Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании лекарственного взаимодействия, применение флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней, привело к снижению среднего клиренса теофиллина на 18%. Пациенты, применяющие теофиллин в высоких дозах или имеющие повышенный риск развития токсичных проявлений теофиллина по другим причинам, требуют контроля относительно выявления симптомов развития токсического действия теофиллина во время приема флуконазола. При появлении признаков токсичности, терапию следует изменить.

Алкалоиды барвинка: хотя это взаимодействие не изучалось, флуконазол может повышать уровень алкалоидов барвинка в плазме (например, винкристина и винбластина) и привести к нейротоксичности, которая может быть связана с тормозящим воздействием на CYP3A4.

Витамин А: на основании клинического случая у одного пациента при комбинированной терапии политрансретиновой кислотой (кислотная форма витамина А) и флуконазолом, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены терапии флуконазолом. Такую комбинацию можно применять, но необходимо помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг каждые 12 ч на протяжении 1 дня, потом по 200 мг каждые 12 ч на протяжении 2,5 дня) и флуконазола внутрь (400 мг в 1-й день, потом по 200 мг каждые 24 ч на протяжении 4-х дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола, привело к повышению Cmax и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20; 107%) и 79% (90% ДИ: 40; 128%), соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола необходимо проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин: флуконазол повышает Cmax и AUC зидовудина на 84 и 74%, соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина приблизительно на 45% при его применении внутрь. Период полувыведения зидовудина был также удлинен приблизительно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациентам, применяющие такую комбинацию, требуется наблюдение относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин: исследование влияния однократной пероральной дозы 1200 мг азитромицина на фармакокинетику однократной пероральной дозы  флуконазола 800 мг, а также влияние флуконазола на фармакокинетику азитромицина не выявило значимых фармакокинетических взаимодействий между флуконазолом и азитромицином.

Гидрохлортиазид: исследование фармакокинетического взаимодействия одновременного применения нескольких доз гидрохлортиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, приводило к повышению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. При таком влиянии, изменения режима приема флуконазола у пациентов, одновременно получающих диуретики, не требуется.

Пероральные контрацептивы: в исследовании многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива в дозе 50 мг, влияния на уровень гормонов не наблюдалось, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в день отмечалось увеличение AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела на 40% и 24%, соответственно. Поэтому применение многократных доз флуконазола в указанных дозах едва ли может влиять на эффективность комбинации перорального контрацептива.

Ивакафтор

Одновременное применение с ивакафтором, стимулятором гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), усиливает  действие ивакафтора в 3 раза, а уровень воздействия гидроксиметил - ивакафтора (M1) - в 1,9 раза. Снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки рекомендовано пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин.

 

Особые указания

Криптококкоз

Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например, криптококкоза легких и кожи) недостаточно; поэтому рекомендаций относительно дозировок нет.

Глубокие эндемические микозы

Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм глубоких эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно-лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз, недостаточно; поэтому рекомендаций относительно дозировок нет.

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек Дифлазон® следует принимать с осторожностью.

Надпочечниковая недостаточность

Известно, что кетоконазол вызывает надпочечниковую недостаточность, и это может также наблюдаться, хотя и редко, при применении флуконазола.

Гепатобилиарная система

Пациентам с нарушением функции печени Дифлазон® следует принимать с осторожностью.

Лечение флуконазолом сопровождается редкими случаями серьезных токсических реакций со стороны печени, включая летальный исход в первую очередь у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не выявлено очевидной взаимосвязи гепатотоксичности, вызванной флуконазолом, с общей суточной дозой, продолжительностью терапии, полом, возрастом пациентов. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно является обратимым после прекращения терапии.

Во избежание серьезных реакций со стороны печени следует тщательно наблюдать пациентов, у которых в период терапии флуконазолом выявлены нарушения функциональных печеночных проб. Пациента необходимо проинформировать о симптомах серьезных нарушений со стороны печени (особенно об астении, анорексии, постоянной тошноте, рвоте и желтухе). Лечение флуконазолом должно быть немедленно прекращено и пациенту необходимо проконсультироваться у врача.

Сердечно-сосудистая система

Некоторые азолы, включая флуконазол, могут вызвать удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Во время пост-маркетингового наблюдения, у больных, принимающих флуконазол, отмечались редкие случаи удлинения QT и желудочковой  тахикардии типа «пируэт». В отчеты также включены тяжелобольные с множественными вмешивающимися факторами риска, такие как структурная болезнь сердца, электролитные нарушения и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия.

Пациентам с такими потенциально проаритмическими состояниями применять Дифлазон следует с осторожностью. Противопоказано одновременное применение препарата с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450 (CYP) 3A4.

Галофантрин

Отмечалось, что галофантрин удлиняет интервал QT в рекомендованной терапевтической дозе и является субстратом CYP3A4. Поэтому  одновременное применение флуконазола и галофантрино не рекомендуется.

Кожные реакции

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные дерматиты, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Гиперчувствительность

Анафилаксия наблюдалась в редких случаях.

Цитохром P450

Флуконазол является мощным ингибитором CYP2C9 и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором CYP2C19. За пациентами, одновременно получающими лекарственные препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующимися посредством CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, необходим контроль.

Терфенадин

При одновременном применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в день с терфенадином, требуется тщательный контроль.

Беременность

Результаты обсервационного исследования показали повышенный риск спонтанных абортов у женщин, принимающих флуконазол во время первого триместра беременности.

Описаны случаи множественных пороков развития у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых в течение трех и более месяцев принимали флуконазол в высоких дозах (400-800 мг в день) для лечения кокцидиоидомикоза. Причинно-следственная взаимосвязь этих случаев с приемом флуконазола неясна. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность лекарственного средства.

Флуконазол в стандартных дозах и для краткосрочного лечения не должен использоваться при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза существенно превышает риск.

Флуконазол в высоких дозах и/или для длительного применения не следует использовать во время беременности, за исключением случаев потенциально жизнеугрожающих инфекций.

Использование во время кормления грудью

Концентрации флуконазола в грудном молоке ниже его концентраций в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после однократного приема стандартной дозы флуконазола 200 мг или менее.

Но не рекомендуется продолжать кормление грудью после многократного применения или приема большой дозы флуконазола.

Информация о вспомогательных веществах

Капсулы Дифлазон® содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать этот препарат.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Дифлазон® не влияет на способность управления автотранспортными средствами и работу с механизмами.

 

Передозировка

Симптомы:  усиление побочных действий препарата, сопровождавшихся галлюцинациями и параноидальным поведением.

Лечение - симптоматическое (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

 

Форма выпуска и упаковка

По 7 капсул (для дозировки 50 мг) или 1 капсуле (для дозировки 150 мг) помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/поливинилдихлоридной и фольги алюминиевой.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

 

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

 

Срок хранения

5 лет

Не применять по истечении срока годности

 

Условия отпуска из аптек

По рецепту

 

Производитель

КРКА, д.д., Ново место, Словения

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения

 

Владелец регистрационного удостоверения

КРКА, д.д., Ново место, Словения

 

Наименование, адрес и контактные данные  организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО «КРКА Казахстан», РК, 050059, г. Алматы, пр.Аль-Фараби 19, корпус 1б, 2-й этаж, 207 офис

тел.: +7 (727) 311 08 09

факс: +7 (727) 311 08 12

info.kz@krka.biz

Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.

Читать еще: