Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

 

ДИФЕРЕЛИН^® 22,5 мг

 

Торговое название

Диферелин^® 22,5 мг

Международное непатентованное название

Трипторелин

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления суспензии пролонгированного действия 22,5 мг для внутримышечного введения в комплекте с растворителем

Состав

1 флакон содержит

активное вещество -  трипторелина эмбонат, в пересчете на  трипторелин 22,5 мг (31 мг*),

вспомогательные вещества: сополимер DL-молочной и гликолевой кислот (75/25),  сополимер DL-молочной и гликолевой кислот (85/15), маннитол, натрия кармеллоза, полисорбат-80.

Растворитель - вода для инъекций

*  С учетом особенностей лекарственной формы в препарате заложен избыток веществ для обеспечения введения эффективной дозы

Описание

Лиофилизат: от белого до почти белого цвета лиофилизированный порошок

Растворитель: прозрачная бесцветная жидкость

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые гормональные препараты. Гормоны и их производные. Гонадотропин-рилизинг гормона аналоги. Трипторелин

Код АТХ  L02AE04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После однократной внутримышечной инъекции Диферелин^® 22,5 мг больным раком предстательной железы значение t_max составляло 3 (2-12) часа, а значение C_max (0-169 дней) составляло 40,0 (22,2-76,8) нг/мл. Не происходило накопления трипторелина в течение 12-месячного периода лечения.

Распределение

Результаты фармакокинетических исследований, проводимых у здоровых мужчин, показывают, что после внутривенного болюсного введения трипторелин распределялся и выводился из организма в соответствии с 3-фазной моделью, и соответствующие периоды полувыведения составляли 6 минут, 45 минут и 3 часа.

Объем распределения трипторелина в стационарном состоянии вследствие  внутривенного введения 0.5 мг трипторелина ацетата здоровым волонтерам составляет приблизительно 30 л. Так как не было получено доказательств того, что трипторелин в клинически значимых концентрациях связывается с белками плазмы крови, взаимодействия препарата по принципу замещения  участка связывания маловероятны. 

Биотрансформация

Метаболиты трипторелина не были определены у человека. Однако, данные по фармакокинетике человека позволяют предполагать, что С-терминальные фрагменты, продуцирующиеся в результате тканевой деградации, полностью распадаются внутри тканей, либо быстро распадаются в плазме, либо выводятся почками.

Выведение

Трипторелин выводится печенью и почками. После внутривенного введения 0.5 мг трипторелина здоровым волонтерам, 42 % дозы было экскретировано в мочу в виде неизмененного трипторелина. Процент экскреции может повышаться до 62 % у людей с печеночной недостаточностью. Клиренс креатинина (Cl_creat) у здоровых волонтеров был 150 мл/мин и только 90 мл/мин у людей с печеночной недостаточностью, что указывает на то, что печень является основным местом элиминации трипторелина. У этих здоровых добровольцев период полувыведения  трипторелина составил 2.8 часов, а общий клиренс трипторелина был 212 мл/мин и зависел от комбинации печеночной и почечной элиминации.

Специальные популяции

При внутривенном введении 0.5 мг трипторелина людям с умеренной почечной недостаточностью (Cl_creat 40 мл/мин), время полувыведения трипторелина было 6.7 часов, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl_creat 8.9 мл/мин) - 7.81 часов и 7.65 часов у пациентов с  нарушениями функции печени (Cl_creat 89.9 мл/мин).

Эффекты возраста и расы на фармакокинетику трипторелина систематически не изучались. Однако, фармакокинетические данные, полученные на молодых здоровых добровольцах мужского пола в возрасте от 20 до 22 лет с повышенным клиренсом креатинина (приблизительно до 150 мл/мин) показали, что трипторелин удаляется в два раза быстрее у молодых пациентов. Это связано с тем фактом, что клиренс трипторелина взаимосвязан с общим клиренсом креатинина, который, как хорошо известно, понижается с возрастом.

Поскольку  трипторелин имеет высокий уровень безопасности и Диферелин^® 22,5 мг производится в форме пролонгированного высвобождения, корректировки дозы у пациентов с почечной  или печеночной недостаточностью не требуется.

Фармакодинамика

Трипторелин является синтетическим декапептидом, аналогом природного гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). Трипторелин, агонист ГнРГ, действует как сильный ингибитор секреции гонадотропина при длительном применении в терапевтических дозах. В проведенных исследованиях на животных и людях было показано, что после введения трипторелина происходит начальное кратковременное повышение уровней циркулирующих лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего  гормона (ФСГ) и тестостерона.

Однако, длительное лечение приводит к снижению секреции ЛГ и ФСГ и вызывает угнетение тестикулярного и овариального  стероидогенеза. Уменьшение уровня тестостерона в сыворотке до уровней, соответствующих состоянию после хирургической кастрации, возникает приблизительно на 2 – 4 неделе после начала терапии. Диферелин^® 22,5 мг разработан для обеспечения равномерного высвобождения  трипторелина в течение 6-ти месячного периода. Кастрационный уровень тестостерона достигается  в конце первого месяца после инъекции и остается стабильным  на протяжении всего периода, пока пациент получает  инъекции препарата каждые 24 недели.

Это является результатом вторичной атрофии половых желёз. Данный эффект в основном обратим после отмены препарата. Эффективность лечения определяется  путём измерения уровней тестостерона и простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке. Как было показано во время клинических исследований, уменьшение  уровня ПСА на 6 месяце после применения  Диферелина^® 22,5 мг происходит в среднем на 97 %.

При экспериментальном моделировании у животных введение трипторелина  вызывает ингибирование роста некоторых гормонально-чувствительных опухолей простаты.

Клиническая эффективность

Применение Диферелина^® 22,5 мг у больных с распространенным раком предстательной железы в виде внутримышечных инъекций  в течение 12 месяцев (2 дозы) приводило как достижению кастрационного уровня тестостерона у 97,5 % пациентов через 4 недели, так и к поддержанию кастрационного уровня тестостерона у 93,0 % пациентов со 2-го по 12-й месяц лечения.

В фазе III рандомизированного клинического исследования, включавшего 970 пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы (T2c-T4), 483 из которых  был назначен краткосрочный курс андроген-депривационной терапии (6 месяцев) в сочетании с лучевой терапией и 487 длительная терапия (3 года), проведен сравнительный анализ краткосрочной и долгосрочной сопутствующей и последующей гормональной терапии агонистами ЛГРГ, в основном трипторелином (62,2 %) или гозерелином (30,1 %).

В целом, общая смертность в течение 5 лет в группах «краткосрочной гормональной терапии» и «долгосрочной гормональной терапии» составила 19,0 % и 15,2 % соответственно, с относительным риском 1,42 (верхний односторонний 95,71% ДИ = 1,79; или двусторонний 95,71% ДИ = [1,09, 1,85], р = 0,65 для не меньшей эффективности и р = 0,0082 для ретроспективного теста различия между группами лечения. 5-летняя смертность, непосредственно относящаяся к раку простаты в группах «краткосрочной гормональной терапии» и «долгосрочной гормональной терапии» была 4,78 % и 3,2 % соответственно, с относительным риском 1,71 (95% ДИ = [1.14 2.57 ], р = 0,002).

Результаты этого исследования показывают, что лучевая терапия с последующей 3-х летней андроген-депривационной терапией предпочтительнее лучевой терапии с последующей 6-месячной андроген-депривационной терапией.

Фармакокинетика/фармакодинамика

Фармакокинетические/фармакодинамические взаимодействия трипторелина не могут быть  оценены, так как они не линейны  и меняются со временем. Так, после введения у пациентов, ранее не проходивших курс химиотерапии, трипторелин вызывает дозозависимое повышение ЛГ и ФСГ. При введении формы с замедленным высвобождением, трипторелин стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ в течение первых нескольких дней после введения, и, как следствие, секрецию тестостерона. Как показано в результатах различных исследований по биоэквивалентности, максимальное повышение уровня тестостерона достигается приблизительно через 4 дня после введения с эквивалентной C_max, которая не зависит от уровня высвобождения трипторелина. Продолжительное высвобождение трипторелина способствует последующему прогрессивному и эквивалентному снижению уровней тестостерона.

Показания к применению

- местно-распространённый или метастатический гормонально-зависимый рак предстательной железы

- во время или после лучевой терапии при местно-распространённом гормонально-зависимом раке предстательной железы

Способ применения и дозы

Диферелин^® 22,5 мг вводится внутримышечно в дозе 22,5 мг (1 флакон) каждые 6 месяцев (24 недели) в виде внутримышечной инъекции.

Продолжительность лечения: рекомендуемая продолжительность андрогенной блокады для Т3-Т4 пациентов, получающих лучевую терапию, составляет 2-3 года.

Так же как и для других инъекционных препаратов, место введения должно периодически меняться. 

Так как Диферелин^® 22,5 мг – это суспензия микрогранул, следует тщательно избегать случайной интраваскулярной инъекции.

Диферелин^® 22,5 мг следует вводить под строгим наблюдением врача.

Инструкция по введению препарата

Одна упаковка препарата содержит одну дозу для внутримышечного введения и предназначена для однократной инъекции одному пациенту.

Суспензия порошка в прилагаемом растворителе должна готовиться непосредственно перед введением путем осторожного перемешивания содержимого флакона до получения однородной смеси.

Необходимо сообщить о случаях осуществления неполной инъекции, которое приводит к потере большего количества суспензии, чем обычно остается в шприце после проведения инъекции.

Введение должно осуществляться в строгом соответствии с инструкцией.

1 – ПОДГОТОВКА ПАЦИЕНТА ДО ПРИГОТОВЛЕНИЯ СУСПЕНЗИИ

- Подготовка пациента должна быть проведена предварительно, т.к. инъекцию следует произвести немедленно после приготовления суспензии. Продезинфицируйте кожу в области ягодицы.

2 – ПРИГОТОВЛЕНИЕ ПРЕПАРАТА

Наличие пузырьков на поверхности лиофилизата является нормальным внешним видом препарата.

	- Возьмите ампулу с растворителем. Слегка постучите по ней, чтобы растворитель из кончика ампулы переместился в основной корпус ампулы. - Возьмите флакон с порошком. Слегка постучите по нему, чтобы порошок, который скопился в верхней части флакона, переместился в нижнюю часть флакона. - Снимите пластиковую крышку на верхней части флакона. - Прикрутите иглу к шприцу. Не снимайте колпачок с иглы. - Сломайте перешеек ампулы (точка спереди сверху). - Снимите колпачок с иглы. Вставьте иглу в ампулу и наберите весь растворитель в шприц.
	- Вставьте иглу через резиновую пробку во флакон вертикально. Медленно введите растворитель, так чтобы он, если возможно, омывал всю верхнюю часть флакона.
	- Поднимите иглу над уровнем жидкости. Не извлекайте иглу из флакона. Аккуратно перемешайте, не переворачивая флакон, до получения однородной суспензии. - Убедитесь в отсутствии комочков лиофилизата во флаконе (в случае наличия комочков продолжайте перемешивание до полной гомогенизации)
	- Когда суспензия станет однородной, опустите иглу и наберите всю суспензию (не переворачивая флакон). Небольшое количество суспензии может остаться во флаконе. Предусмотрен избыток препарата, чтобы позволить эту потерю.
	- Возьмитесь за цветную канюлю и удалите со шприца иглу, использовавшуюся для приготовления суспензии. Присоедините другую иглу к шприцу (плотно прикрутите). Снимите колпачок с иглы. 3 – ВНУТРИМЫШЕЧНАЯ ИНЪЕКЦИЯ - Удалите воздух из шприца непосредственно перед проведением инъекции. Во избежание преципитации немедленно введите в ягодичную мышцу.

4 – ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ ИНЪЕКЦИИ

- Утилизируйте иглы в контейнер, предназначенный для острых предметов.

Побочные действия

Так как больные, страдающие место прогрессирующим или метастатическим гормонально-зависимым раком предстательной железы обычно являются пожилыми людьми, которые также могут иметь и другие заболевания, часто встречающиеся в этой возрастной группе, то у более,  чем 90 % больных, включенных в клинические испытания, отмечались различные побочные эффекты, причинно-следственную взаимосвязь которых часто было трудно оценить. Как наблюдалось при терапии другими агонистами ГнРГ либо после хирургической кастрации, наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами, связанными с лечением трипторелином, были те эффекты, которые были следствием его ожидаемого фармакологического действия.

Эти эффекты включали в себя приливы жара (50 %), эректильную дисфункцию (4 %) и пониженное либидо (3 %). 

Кроме иммуно-аллергических реакций (редко) и реакций в месте введения инъекции (< 5 %), все побочные реакции были связаны с изменениями уровня тестостерона.

Следующие побочные эффекты рассматривались как, по меньшей мере, вероятно связанные с лечением трипторелином. Большинство из этих эффектов, как известно, связаны с биохимической или хирургической кастрацией.

Частота развития побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (³ 1/10); часто (от ³ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ³ 1/1000 до < 1/100); редко (от ³ 1/10 000 до < 1/1 000). Не было надлежащей возможности определять частоту побочных эффектов после начала поставок препарата на рынок. Следовательно, частота таких эффектов отмечалась как «неизвестно».

Классы систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Инфекции и инвазии				Назофарингит
Расстройства со стороны крови и лимфатической системы				Пурпура
Расстройства со стороны иммунной системы				Анафилактическая реакция Гиперчувствительность
Эндокринные расстройства				Сахарный диабет
Расстройства со стороны метаболизма и питания			Анорексия Подагра Повышение аппетита
Психические расстройства			Депрессия Бессонница Раздражительность Перепады настроения	Спутанность сознания Пониженная активность Эйфория	Тревога
Расстройства со стороны нервной системы	Парестезия нижних конечностей	Головокружение Головная боль	Парестезия	Нарушения памяти
Расстройства со стороны органов зрения				Ненормальное ощущение в глазах Зрительные расстройства	Снижение остроты зрения
Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта			Шум в ушах	Вертиго/головокружение
Сосудистые расстройства	Приливы жара		Гипертензия	Носовое кровотечение Гипотензия
Расстройства со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения			Одышка	Ортопноэ
Желудочно-кишечные расстройства		Тошнота	Боль в животе Запоры Диарея Рвота	Вздутие живота Сухость во рту Дисгевзия (расстройство вкуса) Метеоризм
Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани	Гипергидроз		Акнэ Алопеция Зуд Сыпь	Волдыри	Ангионевротический отек Крапивница
Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Боль в пояснице	Скелетно-мышечные боли Боль в конечностях	Артралгия Мышечные судороги Мышечная слабость Миалгия	Тугоподвижность суставов Опухание суставов Скелетно-мышечная тугоподвижность Остеоартрит	Боль в костях
Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез		Эректильная дисфункция Снижение/потеря либидо	Гинекомастия Боль в области молочных желез Атрофия яичек Боль в тестикулах	Расстройство эякуляции
Расстройства общего характера и состояние в месте введения препарата	Астения	Утомляемость Эритема в месте инъекции Воспаление в месте инъекции Боль в месте инъекции Реакция в месте инъекции Отек	Летаргия Боль Дрожь Сонливость	Боль в груди Дистазия Гриппоподобный синдром Пирексия	Недомогание
Лабораторные анализы и исследования			Повышение аланин-аминотрансферазы Повышение аспартат-аминотрансферазы Повышение креатинина крови Повышение мочевины крови Увеличение массы тела	Повышение щелочной фосфатазы крови Повышение температуры тела Снижение массы тела	Повышение кровяного давления

Трипторелин вызывает временное повышение уровня тестостерона в кровотоке в течение первой недели после первой инъекции препарата с замедленным высвобождением. Вследствие этого начального повышения уровня тестостерона в кровотоке, у небольшого количества больных (≤ 5 %) может наблюдаться временное ухудшение симптомов и признаков рака предстательной железы (вспышка опухоли), что обычно проявляется в усилении симптомов со стороны мочевой системы (< 2 %) и метастатической боли (5 %), эти состояния следует лечить симптоматически. Эти симптомы являются временными и обычно проходят через одну-две недели.

Отмечались единичные случаи обострения симптомов заболевания – либо развитие непроходимости уретры, либо компрессия спинного мозга метастазами. Поэтому в течение первых нескольких недель терапии необходимо вести внимательное наблюдение за пациентами с метастатическими поражениями позвоночника и/или обструкцией верхних или нижних мочевыводящих путей.

Применение агонистов ГнРГ для лечения рака предстательной железы может быть связано с уменьшением массы костей и может привести к остеопорозу и повышенному риску переломов костей. Это также может привести к неправильной диагностике метастазов в кости.

У больных, проходящих лечение аналогами ГнРГ, отмечалось увеличение содержания лимфоцитов. Этот вторичный лимфоцитоз выражено связан с индуцируемой ГнРГ кастрацией и, по-видимому, указывает на то, что гонадальные гормоны вовлечены в тимическую инволюцию.

Противопоказания

-     Повышенная чувствительность к ГнРГ, его аналогам либо к любому из компонентоа препарата

-     Не показано применение у женщин

Лекарственные взаимодействия

Следует проявлять осторожность при применении трипторелина с препаратами, влияющими на питуитарную секрецию гонадотропинов и рекомендуется  наблюдать за гормональным статусом таких пациентов.

Особые указания

Использование агонистов ГнРГ может привести к снижению минеральной плотности костной ткани. Предварительные данные свидетельствуют о том, что у мужчин применение бисфосфонатов в комбинации с агонистом ГнРГ может уменьшить потерю минеральной плотности костей. Особая осторожность необходима у больных с дополнительными факторами риска развития остеопороза (например, хроническое злоупотребление алкоголем, курильщики, длительная терапия препаратами, снижающими минеральную плотность костной ткани, например, противосудорожными препаратами или кортикостероидами, семейный анамнез остеопороза, недоедание).

В редких случаях лечение агонистами ГнРГ может выявить наличие ранее неизвестной аденомы гонадотрофных клеток гипофиза. У этих пациентов может проявиться апоплексия гипофиза, характеризующаяся внезапной головной болью, рвотой, нарушением зрения и офтальмоплегией.

Существует повышенный риск случаев депрессии (которая может быть выраженной) у пациентов, получающих лечение агонистами ГнРГ, такими как трипторелин. Пациенты должны быть проинформированы соответствующим образом и получать соответствующее лечение при наличии симптомов. Пациенты с установленной депрессией должны тщательно наблюдаться во время терапии.

Первоначально трипторелин, как и другие агонисты ГнРГ, вызывает кратковременное повышение уровня тестостерона в сыворотке. Как следствие, в течение первых недель лечения иногда могут развиваться отдельные случаи преходящего ухудшения симптомов рака простаты. На начальном этапе лечения внимание должно быть уделено дополнительному введению подходящего антиандрогенного препарата для противодействия первоначальному росту уровня тестостерона и ухудшению клинических симптомов.

Небольшое количество пациентов могут испытывать временное ухудшение признаков и симптомов рака простаты и временное усиление болей, обусловленных раком (метастатических болей), которые можно лечить симптоматически.

Как и при лечении другими агонистами ГнРГ, наблюдались единичные случаи сдавления спинного мозга или обструкции уретры. Если развивается компрессия спинного мозга или почечная недостаточность, должно быть начато стандартное лечение этих осложнений, а в крайних случаях должна быть рассмотрена необходимость немедленной орхиэктомии (хирургическая кастрация). Тщательный контроль показан в течение первой недели лечения, особенно у пациентов, страдающих метастазами в позвоночник, при риске компрессии спинного мозга, а также у больных с обструкцией мочевого тракта.

После хирургической кастрации трипторелин не вызывает дальнейшего снижения уровня тестостерона в сыворотке крови. После достижения тестостероном кастрационного уровня к концу первого месяца лечения, уровени тестостерона в сыворотке сохраняются до тех пор, пока пациенты получают инъекции каждые 6 месяцев (24 недели).

Эффективность лечения можно контролировать путем измерения сывороточных уровней тестостерона и простатического специфического антигена.

Долговременное снижение андрогенной активности либо посредством двусторонней орхиэктомии, либо посредством применения аналогов ГнРГ связано с повышенным риском уменьшения массы костей, и это может привести к остеопорозу и повышенному риску переломов костей.

Эпидемиологические данные указывают на то, что у больных могут наблюдаться метаболические изменения (например, нарушение толерантности к глюкозе), либо повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний в период терапии, направленной на снижение андрогенной активности. Однако данные проспективных исследований не подтвердили наличие взаимосвязи между лечением аналогами ГнРГ и повышением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В отношении больных с высоким риском развития заболеваний связанных с нарушением метаболизма и сердечно-сосудистых заболеваний необходимо провести тщательную оценку перед началом лечения, и затем за ними необходимо вести внимательное наблюдение в период терапии, направленной на снижение андрогенной активности.

Требуется осторожность при проведении внутримышечных инъекций у пациентов, получающих лечение антикоагулянтами, вследствие потенциального риска появления гематом в месте введения инъекции.

Применение трипторелина в терапевтических дозах приводит к супрессии гипофизарно-гонадальной системы. Ее нормальная функция обычно восстанавливается после прекращения лечения. Поэтому можно получить ложные результаты диагностических анализов гипофизарной гонадальной функции, если их проводить во время лечения аналогами ГнРГ или после прекращения этого лечения.

Диферелин^® 22,5 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной дозе, т.е. он является практически «не содержащим натрия».

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность Диферелина^® 22,5 мг не установлена при применении у новорожденных, детей и подростков, вследствие чего он не показан к применению у данных групп  пациентов.

Беременность и период лактации

Диферелин^® 22,5 мг не показан для применения у женщин

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Исследования по влиянию препарата на способность вождения транспорта и на управление машинами и механизмами не проводились. Однако, способность к вождению и к управлению машинами и механизмами может быть нарушена вследствие головокружения, сонливости и расстройства зрения, которые являются возможными побочными эффектами при терапии данным препаратом, или являются результатом основного заболевания. 

Передозировка

Фармацевтические свойства Диферелина^® 22,5 мг и способ введения препарата делают случайную или намеренную передозировку препарата маловероятными. Случаи передозировки препаратом у людей не известны. Исследования, проведенные на животных, предполагают, что превышение доз Диферелина^® 22,5 мг не будет иметь других эффектов, кроме ожидаемого терапевтического воздействия на концентрацию половых гормонов и на половые пути. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.

Форма выпуска и упаковка

Лиофилизат помещают во флакон слегка затемненного гидролитического стекла типа I, вместимостью 4 мл, укупоренный резиновой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с отверстием для иглы в центре, с пластмассовой темно-зеленого цвета крышкой контроля первого вскрытия.

Растворитель помещают в ампулу бесцветного стекла типа 1.

1 флакон с препаратом, 1 ампулу с растворителем, 1 стерильный одноразовый шприц  вместимостью 3 мл и 2 стерильные одноразовые иглы размером вкладывают в контурную ячейковую упаковку.

Одну контурную ячейковую упаковку вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Ипсен Фарма Биотек, Франция

Владелец регистрационного удостоверения

ИПСЕН Фарма, Франция

---

Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.