Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
АДВАГРАФ
Торговое название
Адваграф
Международное непатентованное название препарата
Такролимус
Лекарственная форма
Капсулы пролонгированного действия 0.5 мг, 1 мг, 5 мг
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество - такролимус 0.5 мг, 1 мг, 5 мг,
вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат,
оболочка капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат,
чернила Opakode S-1-15083: шеллаковая эмаль 45% в этаноле, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), гидроксипропил-целлюлоза, вода очищенная, *спирт SDA3, н-бутанол.
Описание
Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с крышечкой бледно-желтого цвета и маркировкой красного цвета «0.5 mg», с корпусом оранжевого цвета и маркировкой «647» красного цвета (для дозировки 0.5 мг).
Твердые желатиновые капсулы размером № 4, с крышечкой белого цвета и маркировкой «1 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой «677» красного цвета (для дозировки 1 мг).
Твердые желатиновые капсулы размером № 00, с крышечкой серовато-красного цвета и маркировкой «5 mg» красного цвета, с корпусом
оранжевого цвета и маркировкой «687» (для дозировки 5 мг).
Содержимое капсул – порошок белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Такролимус
Код АТХ L04AD02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Абсорбция
При пероральном применении такролимус быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Адваграф, капсулы пролонгированного действия – лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет около
2 часов. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов 6 – 43 %). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет, в среднем, 20-25 %. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C0) уровнями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С0) концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата.
Распределение и элиминация
Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8%) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет около 1 300 л, тот же показатель, по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.
Такролимус – вещество с низким клиренсом. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3.9 л/час соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.
Период полувыведения такролимуса составляет примерно 43 часа.
Метаболизм и биотрансформация
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. Только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличаются слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаруживается только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.
Экскреция
Основной путь элиминации – желчь. Примерно 1% такролимуса выводится с мочой и фекалиями в неизменном виде.
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная аккумуляция Адваграфа обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP 12-Адваграф специфически и конкурентно ингибирует кальцинерин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Адваграф – высокоактивный иммунодепрессант. Он уменьшает образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Адваграф подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.
Показания к применению
- предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.
- лечение отторжения аллотрансплантата резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.
Способ применения и дозы
Адваграф – пероральная форма такролимуса для приема один раз в день. Терапия Адваграфом требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
Способ применения
Пероральную суточную дозу Адваграфа рекомендуется принимать утром один раз в день. Прием капсул Адваграфа пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.
Продолжительность приема препарата
Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.
Рекомендации по дозированию
Трансплантация почки
Профилактика отторжения трансплантата
Пероральную терапию Адваграфом следует начинать с суточной дозы 0.20-0.30 мг/кг, один раз в день, утром. Прием препарата следует начать в течение 24-часов после трансплантации.
Трансплантация печени
Профилактика отторжения трансплантата
Пероральную терапию Адваграфом следует начинать с суточной дозы 0.10-0.20 мг/кг, один раз в день, утром. Прием препарата следует начать через 12-18 часов после трансплантации.
Корректировка доз в посттрансплантационный период
С течением времени после трансплантации почки или печени дозы Адваграфа обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, т. е. переход на монотерапию Адваграфом. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз Адваграфа.
Лечение отторжения трансплантата
С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, краткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, выраженные нежелательные реакции), может потребоваться снижение доз Адваграфа. Информация о переходе с циклоспорина на Адваграф содержится в разделе «Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф».
Конверсия (переход) с Прографа® на Адваграф
Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф® дважды в день, необходимо перевести на прием Адваграфа один раз в день, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять
(1мг : 1 мг). Адваграф рекомендуется принимать по утрам. После перехода на Адваграф необходимо контролировать минимальные (С0) уровни такролимуса в крови и осуществлять коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.
Трансплантация почки и печени
При переходе с других иммунодепрессантов на Адваграф лечение следует начинать с начальных пероральных доз, описанных выше в разделах «Профилактика отторжения трансплантата» при трансплантации почки и печени.
Трансплантация сердца
При переходе на терапию Адваграфом, начальная пероральная суточная доза препарата составляет 0.15 мг/кг, один раз в день, утром.
Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф
При переходе с циклоспорина на Адваграф следует соблюдать осторожность. Лечение Адваграфом рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 часа после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровни циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.
Корректировка доз у отдельных категорий пациентов
Пациенты с печеночной дисфункцией
У пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией для поддержания минимальных (C0) уровней такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы Адваграфа.
Пациенты с почечной дисфункцией
Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение концентрации сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль над количеством выделяемой мочи).
Раса
У чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных (C0) уровней такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.
Пол
Сведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения равных минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови отсутствуют.
Пожилые пациенты
Сведения о том, что пожилым пациентам требуются особые дозы Адваграфа, отсутствуют.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови
Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического уровня такролимуса в крови.
Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа.
В посттрансплантационный период необходим тщательный мониторинг минимальных (С0, С24) уровней такролимуса в крови. Минимальные уровни Адваграфа в крови следует определять примерно через 24 часа после приема препарата, перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется осуществлять более частый мониторинг минимального уровня, затем в период поддерживающей терапии проводится периодический мониторинг. Терапевтический уровень такролимуса в крови следует с особой тщательностью контролировать после перехода с Прографа® на Адваграф, при корректировке доз препаратов при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов которые могут вызвать изменение концентраций такролимуса в крови. (См. разделы «Рекомендации по конверсии (переходу) с циклоспорина на Адваграф.», «Рекомендации по конверсии (переходу) с Прографа® на Адваграф.» и «Лекарственные взаимодействия»). Частота мониторинга уровня препарата в крови определяется клинической необходимостью. Поскольку Адваграф – препарат с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы Адваграфа может потребоваться несколько дней.
Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтических уровнях такролимуса в крови не выше 20нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.
Согласно имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5-20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца – 10-20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5-15 нг/мл.
Побочные действия
Очень часто
- артериальная гипертония
- тремор, головная боль, бессонница
- тошнота, диарея
- нарушение почечной функции
- гипергликемия, гиперкалиемия
- сахарный диабет
- локализованная боль (например, артралгии)
Часто
- артериальная гипотония, тахикардия, сердечные аритмии и нарушения проводимости, стенокардия
- анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз
- нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, шум в ушах
- нечеткость зрения, фотофобия
- одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, ринит
- стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, асцит, рвота, абдоминальная боль, диспепсия, метеоризм, запоры, прободения, кровотечения
- острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия
- зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз
- артралгии, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине
- гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения
- первичная дисфункция трансплантата
- тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения
- астения, лихорадочные состояния, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови
- повышение уровня печеночных ферментов, желчнокаменная болезнь, желтуха, поражение клеток печени, гепатит, холангит
- тревожность, спутанность сознания, дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства
Нечасто
- желудочковые аритмии, остановка сердца, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, учащенное сердцебиение, патологически измененные показатели ЭКГ (удлинение интервала QT), нарушение частоты сердечных сокращений и пульса
- коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения
- кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич, парез энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия
- катаракта
- дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма
- паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка
- анурия, гемолитический уремический синдром
- дерматит, фотосенсибилизация
- обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия
- инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок
Редко
- перикардиальный выпот
- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия
- повышение мышечного тонуса
- нейросенсорная глухота
- острый респираторный дистресс-синдром
- субилеус, панкреатические псевдокисты
- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)
- гирсутизм
- жажда, потеря равновесия, ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва (в месте введения препарата)
- тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен
Очень редко
- слепота
- миастения
- нефропатия, геморрагический цистит
- синдром Стивенса-Джонсона
- анафилактические реакции
- увеличение массы жировой ткани
- риск развития инфекционных заболеваний
Единичные
- гипертрофии желудочков или гипертрофия перегородок сердца
- полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, температурная непереносимость, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела
У пациентов, лечившихся Адваграфом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эбштейн-Барр (EBV). При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у EBV-VCA (вирусный капсидный антиген) – отрицательных пациентов. Поэтому перед назначением Адваграфа у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение месяцев и само по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.
Противопоказания
- гиперчувствительность к такролимусу, макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ
- период лактации
Лекарственные взаимодействия
Метаболические взаимодействия
Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на кишечный цитохром CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрации Адваграфа в крови.
Противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ протеаз (ритонавир) повышают концентрацию Адваграфа в крови. При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз Адваграфа. Незначительно повышают концентрацию Адваграфа в крови клотримазол, кларитромицин, джозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, даназол, этинилэстрадиол, омепразол и нефазодон.
Потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин.
Также рекомендуется избегать грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм Адваграфа и повышать его концентрацию в крови.
Концентрацию Адваграфа в крови могут существенно снизить следующие препараты: рифампицин, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.
Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию препарата в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень Адваграфа в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию Адваграфа в крови.
Влияние на метаболизм других лекарственных средств
Адваграф ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с Адваграфом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. Адваграф повышает уровень фенитоина в крови.
Так как Адваграф может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.
Метоклопрамид, цизаприд, циметидин, гидроокись магния и алюминия увеличивают период выведения препарата.
Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия
Одновременное применение Адваграфа с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, нестероидные противовоспалительные средства, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.
В результате совместного применения Адваграфа с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.
Так как Адваграф может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).
Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения Адваграфом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Связывание с белками
Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие Адваграфа с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).
Несовместимость
Препарат несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул Адваграфа, не должны содержать ПВХ.
Особые указания
В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.
Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы.
В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений, необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
При применении Адваграфа следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект Адваграфа.
При диарее уровни Адваграфа в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций препарата в крови.
Адваграф может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа "пируэт" (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не наблюдалось. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.
Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.
Так как капсулы Адваграфа пролонгированного действия содержат лактозу, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лэппа (Lapp) или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Беременность
Препарат может проникать через плаценту. Так как безопасность применения препарата у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать этот препарат беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортными средствами и управлять потенциально опасными механизмами
Во время приема препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.
Передозировка
Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, крапивница, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.
Лечение - симптоматическое. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля). Эффективны гемофильтрация или диафильтрация. Гемодиализ неэффективен. Антидота нет.
Форма выпуска и упаковка
Капсулы пролонгированного действия 0.5 мг, 1 мг, 5 мг.
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 5 контурных упаковок в запаянном алюминиевом пакете вместе с пакетиком силикагеля.
По 1 запаянному алюминиевому пакету вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
После вскрытия алюминиевого пакета - 1 год
Не применять по истечении срока хранения, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
Астеллас Ирланд Ко. Лтд., Ирландия Киллорглин, Графство Керри, Ирландия
для Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды
Сильвиусвег 62, 2333 ВЕ, Лейден, Нидерланды
Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.