СПІОЛТО® РЕСПІМАТ® (SPIOLTO RESPIMAT, СПИОЛТО® РЕСПИМАТ®)

фармакодинаміка

Механізм дії. Препарат Спіолто Респімат містить два активних інгредієнти: тіотропій, антагоніст мускаринових рецепторів тривалої дії, і олодатерол, β₂-адреноміметик тривалої дії.

Два активних інгредієнти виявляють додаткову бронходилататорну активність за допомогою різного механізму дії. Оскільки вважається, що мускаринові рецептори переважають в центральних дихальних шляхах, а β₂-адренорецептори мають високий рівень експресії в периферичних дихальних шляхах, комбінація тіотропію і олодатеролу повинна забезпечувати оптимальну бронходилататорну активність у всіх частинах легень.

Тіотропій. Тіотропію бромід є специфічним антагоністом мускаринових рецепторів тривалої дії. Тіотропій має подібну спорідненість з підтипами рецепторів М₁-М₅. У дихальних шляхах тіотропію бромід конкурентно і зворотно зв’язується з М₃-рецепторами бронхіальних гладких м’язів, протидіючи холінергічному (бронхозвужувальному) впливу ацетилхоліну, що призводить до розслаблення бронхіальних гладких м’язів. Ефект був дозозалежним і тривав більше 24 год. Оскільки тіотропій є бронхоселективним N-четвертинним антихолінергіком, шляхом інгаляції він демонструє прийнятний терапевтичний діапазон до появи системних антихолінергічних ефектів.

Олодатерол. Олодатерол має високу спорідненість і селективність щодо β₂-адренорецепторів людини.

Дослідження in vitro показали, що агоністична активність олодатеролу по відношенню до β₂-адренорецепторів в 241 разів перевищує активність по відношенню до β₁-адренорецепторів і в 2299 разів — до β₃-адренорецепторів.

Олодатерол діє шляхом зв’язування й активації β₂-адренорецепторів після місцевого введення шляхом інгаляції.

Активація β₂-адренорецепторів в дихальних шляхах призводить до стимуляції внутрішньоклітинної аденілциклази, яка бере участь в синтезі циклічного 3,5-аденозинмонофосфату (цАМФ). Підвищення рівня цАМФ викликає бронходилатацію, розслабляючи гладкі м’язи в дихальних шляхах. Олодатерол є селективним агоністом β₂-адренорецепторів тривалої дії, характеризується швидким початком дії і тривалим збереженням ефекту протягом не менше 24 год.

β-адренорецептори діляться на 3 підвиди: β₁-адренорецептори, які локалізовані в основному на гладких м’язах серця, β₂-адренорецептори — на гладких м’язах дихальних шляхів і β₃-адренорецептори, що містяться в жировій тканині. β₂-агоністи викликають бронходилатацію. Незважаючи на те що β₂-адренорецептори є переважаючими адренорецепторами в гладких м’язах дихальних шляхів, вони присутні також і на поверхні багатьох інших клітин, в тому числі в епітелії й ендотелії легень і серця. Точна функція β₂-рецепторів в серці невідома, але їх наявність вказує на можливість впливу на серце навіть високоселективних β₂-адреноміметиків.

Фармакокінетика. При застосуванні тіотропію і олодатеролу в комбінації в формі для інгаляцій фармакокінетичні параметри обох компонентів були аналогічні тим, які відзначені при прийомі кожного активного компонента окремо.

Тіотропій і олодатерол демонструють лінійну фармакокінетику в терапевтичному діапазоні. Після повторних інгаляцій препарату 1 раз на добу рівноважний стан тіотропію досягається на 7-й день. Рівноважний стан олодатеролу досягається через 8 днів при інгаляціях 1 раз на добу, а ступінь впливу підвищувався в порівнянні із застосуванням разової дози в 1,8 раза.

Абсорбція

Тіотропій. При інгаляції здоровими добровольцями молодого віку дані про виведення з сечею показують, що близько 33% дози інгаляції через інгалятор Респімат потрапляє в системний кровотік. Пероральні розчини тіотропію характеризуються абсолютною біодоступністю в межах 2–3%. Концентрація тіотропію в плазмі крові досягає максимального рівня через 5–7 хв після інгаляції через інгалятор Респімат.

Олодатерол. У здорових добровольців після інгаляції препарату біодоступність олодатеролу становила близько 30%, тоді як біодоступність олодатеролу після застосування всередину у формі розчину — <1%. Концентрація олодатеролу в плазмі крові досягає максимального рівня зазвичай протягом 10–20 хв після інгаляції через інгалятор Респімат.

Розподіл. Тіотропій на 72% зв’язується з білками плазми крові і характеризується об’ємом розподілу 32 л/кг. Дослідження на щурах показали, що тіотропій не проникає через гематоенцефалічний бар’єр значною мірою.

Олодатерол приблизно на 60% зв’язується з білками плазми крові і характеризується об’ємом розподілу 1110 л. Олодатерол є субстратом для P-gp, переносників накопичення OAT1, OAT3 і OCT1. Олодатерол не є субстратом для таких переносників накопичення: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 і OCT3.

Біотрансформація

Тіотропій. Ступінь біотрансформації низький. Це підтверджується виведенням з сечею 74% препарату в незміненому вигляді після в/в введення. Тіотропій як ефір неферментативно розпадається до спирту і кислоти (N-метилскопін, дитіенілгліколева кислота відповідно), що не зв’язуються з мускариновими рецепторами. Далі з досліджень in vitro на мікросомах печінки і гепатоцитах людини тіотропій (<20% дози після в/в введення) метаболізується шляхом залежного від цитохрому Р450 (CYP) 2D6 і 3A4 окиснення і подальшої глутатіонової кон’югації з утворенням різних метаболітів фази IIв.

Олодатерол значною мірою метаболізується шляхом безпосереднього глюкуронування і О-деметилювання метоксильованих частини молекули з подальшою кон’югацією. З 6 ідентифікованих метаболітів з β₂-рецепторами зв’язується тільки одна некон’югована деметильована похідна. Однак цей метаболіт не виявлявся в плазмі крові після тривалого інгаляційного застосування препарату в рекомендованій терапевтичній дозі або в дозах, що перевищують терапевтичну в 4 рази. У О-деметилювання олодатеролу беруть участь цитохром Р450 ізоензими CYP 2C9 та CYP 2C8 та (незначною мірою) CYP 3A4, тоді як в утворенні глюкуронідів олодатеролу беруть участь ізоформи уридиндифосфатглікозилтрансферази, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 і 1А9.

Виведення

Тіотропій. Загальний кліренс тіотропію у здорових добровольців становить 880 мл/хв. При в/в введенні тіотропій в основному виводиться в незміненому вигляді з сечею (74%). Після інгаляції пацієнтів з ХОЗЛ в рівноважному стані виділення з сечею становить 18,6% дози, залишок не абсорбується кишечником і виводиться з калом. Нирковий кліренс тіотропію перевищує швидкість клубочкової фільтрації, що вказує на активне виділення з сечею. Ефективний Т_½ тіотропію після інгаляції пацієнтів з ХОЗЛ варіював від 27 до 45 год.

Олодатерол. Загальний кліренс олодатеролу у здорових добровольців становить 872 мл/хв, а нирковий кліренс — 173 мл/хв. Після в/в введення [^l4C]-міченого олодатеролу 38% радіоактивної дози було виявлено в сечі та 53% — в калі. Кількість незміненого олодатеролу, виявленого в сечі після в/в введення, становила 19%. Після прийому всередину тільки 9% радіоактивної дози (0,7% незміненого олодатеролу) було виявлено в сечі, тоді як основна частина була виявлена в калі (84%). Більше 90% дози препарату виводилося після в/в введення протягом 5 днів і після прийому всередину — протягом 6 днів. Після інгаляційного застосування препарату екскреція незміненого олодатеролу з сечею протягом інтервалу дозування становила у здорових добровольців 5–7% дози. Концентрація олодатеролу в плазмі крові після інгаляції знижується багатофазно; термінальний Т_½ становить близько 45 год.

підтримувальна бронхолітична терапія для полегшення симптомів у дорослих пацієнтів з ХОЗЛ.

спосіб застосування. Лікарський засіб призначений тільки для інгаляційного застосування. Картридж можна використовувати тільки з інгаляційним пристроєм Респімат.

Два вдихи за допомогою інгалятора Респімат містять одну дозу.

Дорослі. Рекомендована доза становить 5 мкг тіотропію і 5 мкг олодатеролу у вигляді двох вдихів за допомогою інгалятора Респімат 1 раз на добу в один і той же час доби.

Не слід перевищувати рекомендовану дозу.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти похилого віку. Пацієнти похилого віку можуть застосовувати препарат Спіолто Респімат в рекомендованій дозі.

Порушення функції печінки та порушення функції нирок. Препарат Спіолто Респімат містить тіотропій, який виділяється переважно нирками, й олодатерол, який метаболізується переважно в печінці.

Порушення функції печінки. Пацієнти з порушенням функції печінки легкого і середнього ступеня тяжкості можуть застосовувати препарат Спіолто Респімат в рекомендованій дозі.

Немає даних щодо застосування олодатеролу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки.

Порушення функції нирок. Пацієнти з порушенням функції нирок можуть застосовувати препарат Спіолто Респімат в рекомендованій дозі.

Щодо застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок помірного та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну ≤50 мл/хв) див. розділи Особливості застосування та допоміжні речовини.

Препарат Спіолто Респімат містить олодатерол. Досвід застосування олодатеролу у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок обмежений.

Спосіб застосування. Для забезпечення належного застосування лікарського засобу лікар або інший фахівець охорони здоров’я повинен продемонструвати пацієнтові, як застосовувати інгалятор.

Інструкція для пацієнта щодо застосування і догляду за інгалятором. Прочитайте уважно інструкцію для застосування і догляду за інгалятором перед застосуванням Спіолто Респімат.

Якщо інгалятор Спіолто Респімат не використовували більше 7 днів, перед застосуванням слід спрямувати його вниз і натиснути 1 раз на кнопку для вивільнення дози.

Якщо інгалятор Спіолто Респімат не використовували більше 21 дня, повторити кроки 4–6 «Підготовка до першого використання», поки не з’явиться хмара аерозолю. Потім повторити кроки 4–6 ще 3 рази.

Не слід торкатися до елементу для проколу всередині прозорої основи.

Як доглядати за інгалятором. Чистити мундштук, в тому числі металеву частину всередині мундштука, необхідно тільки вологою серветкою з тканини або тканиною не рідше 1 разу в тиждень.

Будь-яка мінімальна зміна кольору мундштука не впливає на функціонування інгалятора Спіолто Респімат.

При необхідності можна протерти інгалятор зовні вологою серветкою з тканини.

Коли слід придбати новий інгалятор Спіолто Респімат. Інгалятор Спіолто Респімат містить 60 вдихів (30 доз) при застосуванні за показаннями (2 вдихи 1 раз на добу).

Індикатор дози показує приблизну кількість залишку препарату. Коли індикатор доходить до червоної зони шкали, це означає, що р-нй залишилося приблизно на 7 днів (14 вдихів). Саме тоді необхідно придбати новий інгалятор Спіолто Респімат.

Як тільки індикатор дози досяг кінця червоної шкали, інгалятор Спіолто Респімат буде автоматично заблокований — більше немає доз для вивільнення. З цього моменту повернути прозору основу буде неможливо.

Не пізніше ніж через 3 міс після першого використання інгалятор Спіолто Респімат необхідно викинути, навіть якщо не весь розчин був використаний.

Підготовка інгаляційного пристрою Спіолто Респімат до першого застосування

1. Видаліть прозору основу. Ковпачок повинен бути закритим. Натисніть на запобіжник і в той же час іншою рукою витягніть прозору основу.

2. Вставте картридж. Підключіть менший картридж в інгалятор. Поставте картридж на тверду поверхню і ретельно натисніть, поки він не стане на місце (до характерного клацання). Не знімайте картридж після того, як він був встановлений в інгалятор.

3. Встановіть прозору основу. Встановіть прозору основу назад на місце до характерного клацання. Прозору основу не слід більше знімати.

4. Поверніть. Ковпачок повинен бути закритим. Поверніть прозору основу в напрямку стрілок, вказаних на етикетці, до клацання (половина оберту).

5. Відкрийте ковпачок повністю.

6. Натисніть. Направте інгалятор Спіолто Респімат вниз. Натисніть кнопку для вивільнення дози. Закрийте кришку.

Повторіть кроки 4–6, поки не з’явиться хмара аерозолю.

Після появи хмари аерозолю повторіть ще 3 рази кроки 4–6.

Тепер інгалятор Спіолто Респімат готовий до застосування. Ці кроки не впливають на кількість наявних доз. Після підготовки інгалятор Спіолто Респімат розрахований на 60 вдихів (30 доз).

Щоденне застосування інгалятора Спіолто Респімат

1. Поверніть. Ковпачок повинен бути закритим.

Поверніть прозору основу в напрямку стрілок, вказаних на етикетці, до клацання (половина оберту).

2. Відкрийте ковпачок повністю.

3. Натисніть. Зробіть повний повільний видих. Охопіть щільно губами мундштук, не закриваючи вентиляційного отвору. Направте інгалятор на задню стінку глотки. Під час виконання повільного глибокого вдиху через рот натисніть кнопку викиду дози і продовжуйте повільно вдихати поки це буде комфортно. Затримайте дихання на 10 с або настільки, наскільки це буде комфортно.

Повторіть кроки «Поверніть», «Відкрийте», «Натисніть», щоб отримати в цілому 2 інгаляції.

Закрийте кришку до наступного використання інгалятора.

Діти. Препарат Спіолто Респімат не застосовувати у дітей (віком до 18 років).

підвищена чутливість до діючих речовин або інших компонентів препарату.

Підвищена чутливість до атропіну або його похідних, наприклад до іпратропію або окситропію, в анамнезі.

коротка інформація про безпеку лікарського засобу. Багато із зазначених побічних ефектів можна віднести до антихолінергічних властивостей тіотропію або β₂-адренергічних властивостей олодатеролу.

Зведена таблиця побічних реакцій. Частота розвитку зазначених нижче побічних реакцій, які спостерігалися в групі пацієнтів, що приймали тіотропій в дозі 5 мкг/олодатерол в дозі 5 мкг (1302 пацієнта), була розрахована на основі зведених даних, отриманих в результаті проведення 5 активних або плацебо-контрольованих клінічних досліджень в паралельних групах у пацієнтів з ХОЗЛ з періодами лікування 4–52 тиж.

У таблиці вказані побічні реакції, які виявлені під час проведення всіх клінічних досліджень препарату Спіолто Респімат, також включені всі побічні реакції, про які повідомлялося раніше при лікуванні кожним з компонентів препарату окремо.

Критерії оцінки частоти розвитку побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10); нечасто (≥1/1000 – <1/100); рідко (≥1/10 000 – <1/1000) дуже рідко (<1/10 000), невідомо (неможливо визначити за наявними даними).