СИНГУЛЯР - инструкция, состав, применение, дозировка, показания, противопоказания, отзывы

• действующее вещество: монтелукаст;
• 1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит монтелукаста натрия 10,4 мг (эквивалент монтелукаста 10 мг)
• вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;
• оболочка таблетки: гидроксипропилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), оксид железа желтый (Е 172), воск карнаубский.

бежевые, квадратные таблетки с закругленными краями, покрытые пленочной оболочкой, с прессованным надписью «SINGULAIR» с одной стороны и «MSD 117» - с другой.

Фармакодинамика. Цистеиниллейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) являются мощными эйкозаноидами воспаления, которые выделяются разными клетками, в том числе тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека, и вызывают такие реакции, как бронхоспазм, гиперсекрецию слизи, усилиение проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов.

Монтелукаст является активным соединением, которое с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст подавляет бронхоспазм после ингаляции LTD₄ в дозе 5 мг. Бронходилатацию отмечают в течение 2 ч после перорального применения, этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами. Лечение монтелукастом подавляло как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает число эозинофилов в периферической крови у взрослых пациентов и детей. В ходе отдельного исследования применение монтелукаста значительно уменьшало число эозинофилов в дыхательных путях (определенных в мокроте). У взрослых пациентов и детей в возрасте от 2 до 14 лет монтелукаст по сравнению с плацебо уменьшает число эозинофилов периферической крови и улучшает клинический контроль БА.

Во время исследований с участием взрослых монтелукаст в дозе 10 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное улучшение показателя утреннего объема форсированного выдоха за 1-ю секунду ОФВ₁ (изменение от начального на 10,4 и 2,7%), утренней пиковой скорости выдоха (УПСВ) (изменение от начального на 24,5 и 3,3 л/мин) и достоверное уменьшение общего применения β-агонистов (изменение от начального на –26,1 и –4,6%). Положительная динамика дневных и ночных симптомов БА, как сообщали пациенты, была достоверно лучше по сравнению с плацебо.

Исследования с участием взрослых продемонстрировали способность монтелукаста дополнять клинический эффект ингаляционных ГКС (изменение (%) начального показателя после применения ингаляционного беклометазона вместе с монтелукастом по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ₁: 5,43 и 1,04%, применение β-агонистов: –8,70 и 2,64%). По сравнению с ингаляционным беклометазоном (200 мкг 2 раза в сутки, спейсерное устройство), монтелукаст продемонстрировал быстрый начальный ответ, хотя в течение 12-недельного исследования беклометазон вызывал более выраженный средний терапевтический эффект (процентное изменение первоначального показателя для монтелукаста по сравнению с беклометазоном соответственно для ОФВ₁: 7,49 и 13,3%; применение β-агониста: –28,28 и –43,89%). Однако по сравнению с беклометазоном у большего числа пациентов, получавших лечение монтелукастом, достигнут подобный клинический ответ (то есть у 50% пациентов, получавших лечение беклометазоном, достигнуто улучшение ОФВ₁ примерно на ≥11% по сравнению с исходным, тогда как у 42% пациентов, применявших монтелукаст, достигнут такой же ответ).

В ходе 12-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет монтелукаст в дозе 4 мг 1 раз в сутки улучшал показатели контроля БА по сравнению с плацебо, независимо от сопутствующей контролирующей терапии (ГКС для ингаляций/в небулайзерах, натрия кромогликат для ингаляций/в небулайзерах). 60% пациентов не получали другой контролирующей терапии. Монтелукаст улучшал дневные симптомы (включая кашель, хрипы, затруднение дыхания и ограничения активности) и ночные симптомы по сравнению с плацебо. Монтелукаст также снижал частоту использования β-агонистов по необходимости и неотложного применения ГКС при ухудшении течения БА по сравнению с плацебо. У пациентов, применяющих монтелукаст, отмечали большее количество дней без проявлений БА, чем у лиц, получавших плацебо. Терапевтический эффект достигался после приема первой дозы.

В ходе 12-месячного плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте от 2 до 5 лет с БА легкой степени и эпизодическими обострениями монтелукаст в дозе 4 мг 1 раз в сутки достоверно (p≤0,001) снижал годовую частоту эпизодов обострения (ЭО) БА по сравнению с плацебо (1,66 ЕЗ и 2,34 ЭО соответственно) [ЭО определены как ≥3 последовательных дней с дневными симптомами, требующих применения β-агонистов или ГКС (пероральных или ингаляционных), или госпитализации для лечения БА]. Доля снижения годового показателя ЭО составила 31,9% (95% ДИ 16,9, 44,1).

Во время плацебо-контролируемого исследования с участием детей в возрасте от 6 мес до 5 лет с интермиттирующей (но не персистирующей) БА лечения монтелукастом продолжалось в течение 12 мес по схеме 4 мг 1 раз в сутки или 12-дневными курсами с началом каждого курса при возникновении эпизода интермиттирующих симптомов. Не наблюдалось выраженного различия у пациентов, получавших лечение монтелукастом в дозе 4 мг, и теми, кто получал плацебо, относительно количества эпизодов БА, переходящих в приступ БА (определенный как эпизод БА, требующий внепланового посещения врача, пункта неотложной помощи или клиники; или лечения с применением пероральных, в/в или в/м ГКС).

В ходе 8-недельного исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет монтелукаст в дозе 5 мг 1 раз в сутки по сравнению с плацебо достоверно улучшал респираторную функцию (изменение от начального показателя ОФВ₁: 8,71% по сравнению с 4,16%, изменение показателя утренней ПСВ: 27,9 л/мин по сравнению с 17,8 л/мин) и снижал частоту применения β-агонистов по необходимости (изменение от начального показателя на –11,7% по сравнению с +8,2%).

В ходе 12-месячного исследования сравнения эффективности монтелукаста и ингаляционного флутиказона для контроля БА у детей в возрасте от 6 до 14 лет с персистирующей БА легкой степени монтелукаст проявлял не меньшую эффективность, чем флутиказон, по увеличению (в процентном выражении) количества дней без применения быстродействующих препаратов для неотложной помощи (первичная конечная точка). В среднем за 12-месячный период лечения процентный показатель количества дней без применения неотложной терапии увеличился с 61,6 до 84,0 в группе монтелукаста и с 60,9 до 86,7 в группе флутиказона. В группах разница в процентном выражении среднеквадратичного (LS) увеличения количества дней без применения быстродействующих препаратов для неотложной помощи была статистически значимая (–2,8; 95% ДИ –4,7, –0,9), но в пределах заранее установленной клинической не меньшей эффективности.

Монтелукаст и флутиказон также улучшали контроль БА относительно вторичных переменных, которые оценивали в течение 12-месячного периода лечения.

ОФВ₁ увеличился с 1,83 до 2,09 л в группе монтелукаста и с 1,85 до 2,14 л — в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS относительно увеличения ОФВ₁ составило — 0,02 л (95% ДИ –0,06; 0,02). Среднее процентное увеличение от исходных показателей надлежащего ОФВ₁ составило 0,6% в группе лечения монтелукастом и 2,7% — в группе лечения флутиказоном. Отличие показателя LS было достоверным: –2,2% (95% ДИ –3,6; –0,7).

Показатель количества дней с применением β-агониста снизился с 38,0 до 15,4% в группе монтелукаста и с 38,5 до 12,8% — в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS относительно процента дней с применением β-агониста было достоверным 2,7 (95% ДИ 0,9; 4,5).

Показатель количества пациентов с приступами БА (приступ БА определено как период ухудшения течения БА, требующий лечения пероральными стероидами, незапланированного посещения врача, неотложной помощи или госпитализации) составил 32,2% в группе монтелукаста и 25,6% — в группе флутиказона; коэффициент расхождения (95% ДИ) достоверный: равен 1,38 (1,04; 1,84).

Показатель количества пациентов, применявших системные (в основном пероральные) ГКС в период исследования, составил 17,8% в группе монтелукаста и 10,5% — в группе флутиказона. Межгрупповое отличие показателя LS было достоверным: 7,3% (95% ДИ 2,9; 11,7).

Достоверное уменьшение бронхоспазма, связанного с физической нагрузкой (БФН), продемонстрировано во время 12-недельного исследования у взрослых (максимальное снижение ОФВ₁ 22,33% для монтелукаста по сравнению с 32,40% — для плацебо, время до восстановления в пределах 5% начального ОФВ₁ 44,22 мин по сравнению с 60,64 мин). Этот эффект наблюдали в течение 12-недельного периода исследования. Снижение БФН также было продемонстрировано во время короткого исследования с участием детей в возрасте от 6 до 14 лет (максимальное снижение ОФВ₁ — 18,27% по сравнению с 26,11%, время до восстановления в пределах 5% от начального ОФВ₁ — 17,76 мин по сравнению с 27,98 мин). Эффект исследования продемонстрирован в конце интервала при приеме препарата 1 раз в сутки.

У пациентов с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, получавших текущую терапию ингаляционными и/или пероральными ГКС, лечение монтелукастом по сравнению с плацебо значительно улучшало контроль БА (изменение первоначального показателя ОФВ₁ составляет 8,55% против 1,74%, снижение общего применения β-агониста по сравнению с исходным уровнем –27,78% против 2,09%).

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема монтелукаст быстро и практически полностью всасывается. У взрослых при приеме натощак таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг, C_max в плазме крови достигается через 3 ч (Т_max). Средняя биодоступность составляет 64%. Прием обычной пищи не влияет на C_max в плазме крови и биодоступность таблеток, покрытых оболочкой. Безопасность и эффективность продемонстрированы в ходе клинических исследований в группах, где таблетки 10 мг, покрытые оболочкой, принимали независимо от еды.

Для таблеток жевательных 5 мг показатель C_max у взрослых достигался через 2 ч после приема натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 73% и снижается до 63% при приеме со стандартной пищей.

После приема натощак препарата в форме жевательных таблеток в дозе 4 мг C_max у детей в возрасте 2–5 лет достигается через 2 ч. C_max на 66% выше, а С_min ниже по сравнению со значениями, полученными для взрослых при приеме таблеток 10 мг.

Распределение. Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в состоянии равновесной концентрации в среднем составляет 8–11 л. При исследовании меченого монтелукаста прохождение через ГЭБ было минимальным. Во всех других тканях концентрации меченного радиоизотопом материала через 24 ч после приема дозы также оказались минимальными.

Метаболизм. Монтелукаст активно метаболизируется. При исследовании в терапевтических дозах в состоянии равновесной концентрации в плазме крови у взрослых и пациентов детского возраста концентрация метаболитов монтелукаста не определяется.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом в метаболизме монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не менял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших монтелукаст по 10 мг/сут. На основании результатов дальнейших исследований микросом печени человека in vitro показано, что в терапевтических концентрациях монтелукаст не угнетает цитохром Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста является минимальным.

Выведение. Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После приема перорально меченного изотопом монтелукаста 86% выводится с калом на протяжении 5 дней и менее чем 0,2% — с мочой. В сочетании с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении это свидетельствует о том, что его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Фармакокинетика у разных групп пациентов. Для пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (>9 баллов по шкале Чайлда — Пью) нет.

При приеме монтелукаста в высоких дозах (в 20 и 60 раз превышавших дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не отмечали при приеме рекомендованной дозы 10 мг 1 раз в сутки.

Дополнительное лечение при персистирующей БА легкой и средней степени, недостаточно контролируемой ингаляционными ГКС-препаратами, а также при недостаточном клиническом контроле симптомов БА с помощью агонистов β-адренорецепторов краткосрочного действия, применяемых по необходимости.

У пациентов с БА, принимающих Сингуляр, этот препарат также облегчает симптомы сезонного аллергического ринита.

Профилактика БА, доминирующим компонентом которой является бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой.

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.

Пациентов следует предупредить, что Сингуляр для перорального применения никогда не применяют для лечения острых приступов БА, а также о том, что они должны всегда иметь при себе соответствующий препарат экстренной помощи.

В случае острого приступа следует применять ингаляционные агонисты β-адренорецепторов короткого действия. Пациенты должны как можно быстрее проконсультироваться с врачом в случае, если им требуется большее, чем обычно, количество ингаляций β-агонистов короткого действия.

Не следует резко заменять монтелукастом терапию ингаляционными или пероральными ГКС-препаратами.

Отсутствуют данные, которые доказывали бы, что прием пероральных ГКС можно уменьшать при одновременном приеме монтелукаста.

Сообщалось о возникновении психоневрологических явлений у пациентов, принимающих Сингуляр (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Поскольку на эти явления могут влиять другие факторы, неизвестно, связаны ли эти явления с применением препарата Сингуляр. Врач должен информировать об этих нежелательных явлениях пациента и дать указания о необходимости сообщать врачу о возникновении таких изменений.

В редких случаях у пациентов, получающих противоастматические средства, в том числе монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда вместе с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Черджа — Стросс, лечение при котором проводят с применением системных ГКС. Такие случаи обычно (но не всегда), были связаны со снижением дозы или отменой ГКС-препарата. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Черджа — Стросс, невозможно опровергнуть или подтвердить. Врачи должны помнить о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитного высыпания, ухудшения легочной симптоматики, осложнения со стороны сердца и/или нейропатии. Пациентов, у которых возникли такие симптомы, следует повторно обследовать и просмотреть их схему лечения.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспиринзависимой астмой применять ацетилсалициловую кислоту или другие НПВП.

Сингуляр содержит аспартам, который является источником фенилаланина. Пациентам с фенилкетонурией необходимо учитывать, что 1 жевательная таблетка 4 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном 0,674 мг фенилаланина на дозу, 1 жевательная таблетка 5 мг содержит фенилаланин в количестве, эквивалентном 0,842 мг фенилаланина на дозу.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны применять этот препарат.

Беременность. Исследования на животных не демонстрируют вредного воздействия на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Ограниченная информация базы данных относительно беременности не указывает на причинно-следственную связь между применением препарат Сингуляр и возникновением мальформаций (таких как дефекты конечностей), о которых редко сообщалось в ходе постмаркетингового применения.

Сингуляр можно применять в период беременности только в случае безусловной необходимости.

Кормление грудью. Исследования на животных свидетельствуют, что монтелукаст проникает в грудное молоко. Неизвестно, выводится ли монтелукаст с грудным молоком женщин. Сингуляр можно применять в период кормления грудью только в случае безусловной необходимости.

Доза для пациентов (в возрасте от 15 лет) с БА или с БА и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом составляет 10 мг (1 таблетка) в сутки, вечером. Для уменьшения выраженности симптомов аллергического ринита время приема следует подбирать индивидуально.

Общие рекомендации. Терапевтический эффект Сингуляра по параметрам контроля БА наблюдается в течение 1 сут. Препарат можно применять независимо от приема пищи. Пациентам необходимо посоветовать продолжать принимать препарат, даже если БА находится под контролем, так же, как и в течение периодов ухудшения БА.

Сингуляр не следует применять одновременно с другими препаратами, которые содержат то же действующее вещество — монтелукаст.

Корригировать дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Коррекции дозы не требуется также для пациентов с почечной недостаточностью, легким и умеренным поражением печени. Нет данных относительно пациентов с поражениями печени тяжелой степени. Дозирование для лиц мужского и женского пола является идентичным.

Применение препарата Сингуляр в зависимости от другого способа лечения БА. Сингуляр можно добавлять к существующему курсу лечения пациента.

Ингаляционные ГКС. Сингуляр можно применять как дополнительную терапию для пациентов, у которых ингаляционные ГКС вместе с необходимыми β-агонистами короткого действия не обеспечивают необходимого клинического контроля БА.

Не следует резко заменять ингаляционные ГКС препаратом Сингуляр (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Специальной информации по лечению передозировки препарата Сингуляр нет. В ходе исследований хронической БА монтелукаст назначали в дозах до 200 мг/сут взрослым пациентам в течение 22 нед, а в кратковременных исследованиях — до 900 мг/сут в течение примерно 1 нед, при этом клинически важные побочные реакции не возникали.

В период постмаркетингового применения и во время клинических исследований поступали сообщения об острой передозировке препарата Сингуляр. Они включали прием препарата взрослыми и детьми в дозах, превышающих 1000 мг (около 61 мг/кг массы тела у ребенка в возрасте 42 мес). Полученные клинические и лабораторные данные соответствовали профилю безопасности у взрослых пациентов и детей. В большинстве случаев передозировки о побочных реакциях не сообщалось. Чаще всего наблюдались побочные реакции, которые соответствовали профилю безопасности препарата Сингуляр и включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится ли монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа.

Монтелукаст оценивали в ходе клинических исследований с участием пациентов с персистирующей БА.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг — примерно у 4000 пациентов с БА в возрасте ≥15 лет.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг — примерно у 400 пациентов с БА и сезонным аллергическим ринитом в возрасте ≥15 лет.

В ходе клинических исследований о нижеприведенных побочных реакциях сообщалось часто (от ≥1/100 до <1/10) у пациентов, получавших лечение монтелукастом, а также с большей частотой, чем у пациентов, получавших лечение плацебо.

Таблица 1