СИМДАКС (SIMDAX)

фармакодинамика. Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальцийзависимым способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает вентрикулярной релаксации. Кроме того, левосимендан открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, таким образом стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ингибитором ФДЭ III in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудорасширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшению пред- и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует пораженный миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболиза.

Изучение фармакодинамики при участии здоровых добровольцев и пациентов со стабильной и нестабильной сердечной недостаточностью показало дозозависимый эффект левосимендана, назначенного в/в в дозе насыщения (3–24 мкг/кг массы тела) и в виде непрерывной инфузии в дозе 0,05–0,2 мкг/кг массы тела. По сравнению с плацебо левосимендан увеличивает минутный объем сердца, ударный объем, фракцию выброса, ЧСС и снижает систолическое и диастолическое АД, давление в конечных капиллярах легких, в правом предсердии и периферическое сосудистое сопротивление.

Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, выздоравливающих после коронарных хирургических операций, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровень циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровня катехоламина в плазме крови при рекомендованных скоростях инфузии.

Фармакокинетика. Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05–0,2 мкг/кг/мин.

Распределение. Объем распределения левосимендана (Vss) составляет около 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98% связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином. Для OR-1855 и OR-1896 степень связывания метаболита с белком составляет 39 и 42% соответственно.

Метаболизм. Левосимендан метаболизируется главным образом путем конъюгации до циклических или N-ацетилированных цистеинилглициновых и цистеиновых конъюгатов. Около 5% дозы метаболизируется в кишечнике путем восстановления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой до активного метаболита OR-1896. Концентрация метаболита OR-1896 немного выше у пациентов с генетически высоким уровнем ацетилирования по сравнению с таковой у пациентов, уровень ацетилирования которых ниже. Но это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендованных дозах.

Выведение. Клиренс левосимендана составляет около 3 мл/мин/кг, а T_½ — приблизительно 1 ч. 54% дозы выводится с мочой и 44% — с калом. Более 95% дозы выводится на протяжении 1 нед. Незначительное количество в виде неизмененного левосимендана (<0,05% дозы) выводится с мочой. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 медленно образуются и медленно выводятся. C_max метаболитов в плазме крови достигается через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. T_½ метаболитов составляет 75–80 ч. Активные метаболиты OR-1855 и OR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно с мочой.

Пациенты с нарушением функции почек. Фармакокинетику левосимендана изучали у пациентов с нарушениями функции почек различной степени при отсутствии сердечной недостаточности. Влияние левосимендана было подобным у пациентов с нарушениями от легкой до умеренной степени и у пациентов, находящихся на гемодиализе, в то время как влияние левосимендана, возможно, может быть незначительно ниже у пациентов с тяжелыми нарушениями почек.

По сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев свободная фракция левосимендана была слегка увеличена, AUC метаболитов (OR-1855 и OR-1896) — на 170% выше у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Фармакокинетические эффекты OR-1855 и OR-1896 у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек ожидаются менее выраженные, чем у пациентов с тяжелой степенью нарушений. Влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана не определен. В то время как OR-1855 и OR-1896 подвержены диализу, и клиренс (около 8–23 мл/мин), и общий эффект выведения этих метаболитов при 4-часовом диализе очень низкие.

Пациенты с нарушением функции печени. Никаких отличий в фармакокинетике или связывании левосимендана с белком не выявлено у пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Фармакокинетика левосимендана, OR-1855 и OR-1896 подобна таковой у здоровых добровольцев и у пациентов со средней степенью нарушений функции печени (Чайлда — Пью, класс B), за исключением того, что T_½ OR-1855 и OR-1896 несколько увеличен у пациентов с умеренной степенью нарушений печени.

Дети. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что у детей (в возрасте от 3 мес до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после введения разовой дозы подобна таковой взрослых.

Фармакокинетику активного метаболита у детей не исследовали.

Популяционный анализ не показал влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако этот же анализ выявил зависимость объема распределения и общего клиренса от массы тела больного.

краткосрочное лечение острой декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени при неэффективности традиционной терапии и при состояниях, когда необходима инотропная поддержка.

Симдакс предназначен для применения только в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в больницах, где есть необходимое оборудование для контроля и оценки состояния пациента и персонал имеет опыт применения инотропных средств.

Перед введением концентрат необходимо развести.

Симдакс предназначен для введения в центральные и периферические вены.

Как и все парентеральные лекарственные средства, разведенный р-р необходимо тщательно осматривать до введения на наличие твердых частиц и изменение цвета.

Доза и продолжительность лечения должны определяться индивидуально, в соответствии с клиническим состоянием пациента и ответом на лечение.

Лечение необходимо начинать с дозы насыщения 6–12 мкг/кг массы тела, которая вводится на протяжении не менее 10 мин с последующим беспрерывным введением со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Снижение дозы насыщения до 6 мкг/кг массы тела рекомендуется пациентам с сопутствующей в/в терапией сосудорасширяющими и/или инотропными средствами в начале инфузии. Более высокие дозы насыщения приведут к более сильному гемодинамическому ответу, что может быть связано с кратковременным повышением частоты побочных реакций. Клинически выраженная реакция пациента на лечение оценивается при введении дозы насыщения или в течение 30–60 мин с момента коррекции дозы.

Если клинический ответ пациента на введение считается слишком сильным (гипотензия, тахикардия), скорость, с которой вводится р-р, можно снизить до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно повысить до 0,2 мкг/кг/мин.

Рекомендуемая продолжительность введения при острой декомпенсированной тяжелой хронической сердечной недостаточности составляет 24 ч. После прекращения введения препарата не отмечено признаков развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются по меньшей мере 24 ч и могут отмечаться до 9 дней после прекращения 24-часовой инфузии.

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени, нельзя применять пациентам с тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени, нельзя применять у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени.

Повторное применение. Опыт повторного введения препарата ограничен. Опыт введения других вазоактивных средств, включая инотропные средства (за исключением дигоксина), одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Во время исследования REVIVE применялась самая низкая доза насыщения 6 мкг/кг массы тела с сопутствующим введением вазоактивных средств.

Чтобы приготовить р-р для инфузий с концентрацией 0,05 мг/мл, смешивают 10 мл концентрата с 500 мл 5% р-ра глюкозы. В табл. 1 представлены скорости инфузии для р-ра с концентрацией 0,05 мг/мл для дозы насыщения и поддерживающей дозы.

Таблица 1