ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

фармакодинаміка. Механізм дії. Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується та в плазмі крові і печінці перетворюється в дабігатран шляхом гідролізу естеразою. Дабігатран — сильний конкурентний звротний прямий інгібітор тромбіну й основна активна речовина в плазмі крові.

Оскільки тромбін (серин-протеаза) активує перетворення фібриногену в фібрин в системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран також інгібує вільний тромбін, фібринзв’язаний тромбін і викликану тромбіном агрегацію тромбоцитів.

Фармакодинамічний вплив. Існує тісна кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові і ступенем антикоагулянтного ефекту на підставі досліджень.

Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), час згортання крові (ЧЗК) і активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).

Тест на калібрований розведений тромбіновий час (РТЧ) надає приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі крові, яке можна порівняти з очікуваним. ЧЗК може забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів. Тест АЧТЧ є широко поширеним і забезпечує приблизний показник антикоагуляційної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість і не підходить для точного кількісного визначення антикоагулянтної дії, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю.

Клінічна ефективність і безпека. У ході клінічних досліджень показано, що дабігатрану етексилат в дозі 110 мг 2 рази на добу не поступається варфарину при запобіганні інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) зі зниженим ризиком внутрішньомозкового крововиливу, загальної або масивної кровотечі. Доза дабігатрану 150 мг 2 рази на добу значно знижує ризик ішемічного і геморагічного інсульту, смерті від судинних захворювань, внутрішньомозкового крововиливу і загальної кровотечі в порівнянні з варфарином. Частота масивних кровотеч в даних дозах була порівнянна з такою варфарину. Частота інфаркту міокарда при застосуванні дабігатрану етексилату в дозі 110 і 150 мг 2 рази на добу в порівнянні з варфарином практично не підвищувалася (відношення ризиків 1,29; р=0,0929 і відношення ризиків 1,27; р=0,1240 відповідно). Істотним позитивним впливом дабігатрану етексилату в порівнянні з варфарином є поліпшення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Фармакокінетика. Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко і повністю перетворюється в дабігатран, який є активною формою в плазмі крові. Перетворення дабігатрану етексилату шляхом гідролізу в активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила близько 6,5%.

Після перорального застосування дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі крові характеризується швидким підвищенням концентрації з досягненням Cmax через 0,5–2 год після введення.

Всмоктування. Оцінка в ході дослідження післяпераційного всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 год після хірургічної операції показала відносно низьке всмоктування порівняно з абсорбцією у здорових добровольців, демонструючи рівний профіль AUC без високих пікових концентрацій в плазмі крові. Cmax в плазмі крові досягається через 6 год після застосування в післяопераційний період внаслідок супутніх чинників, таких як анестезія, шлунково-кишковий парез і хірургічне втручання незалежно від пероральної форми препарату. Додаткове дослідження показало, що повільне та уповільнене всмоктування зазвичай відзначається тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, з Cmax в плазмі крові, яка досягається через 2 год після прийому препарату.

Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення Cmax в плазмі крові на 2 ч.

Пероральна біодоступність може бути підвищена на 75% порівняно з такою при застосуванні у формі капсул, де пелети застосовувалися без гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) в складі оболонки капсули.

Розподіл. Виявляли низьке (34–35%), незалежне від концентрації, зв’язування дабігатрану з білками плазми крові. Обсяг розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував обсяг загальної рідини організму, вказуючи на помірний розподіл дабігатрану в тканинах. Cmax і AUC були пропорційні дозі. Концентрація дабігатрану в плазмі крові знижується біекспоненціально із середнім кінцевим Т½ 11 год у здорових добровольців літнього віку. Після багаторазового прийому термінальний Т½ становив близько 12–14 год. Т½ був незалежним від дози. Т½ подовжується при зниженні функції нирок.

Біотрансформація. Метаболізм і виведення дабігатрану вивчали після однократного в/в введення дози радіоактивно міченого дабігатрану здоровим добровольця чоловічої статі. Після в/в введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився із сечею (85%). Виведення з калом становило 6% введеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88–94% відзначено через 168 год після прийому дабігатрану.

Особливі групи пацієнтів. Ниркова недостатність. У фазі I досліджень розподіл (AUC) дабігатрану після перорального застосування було приблизно в 2,7 раза вище у добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) порівняно з такими у добровольців без ниркової недостатності. У невеликого числа добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10–30 мл/хв) розподіл (AUC) дабігатрану був приблизно в 6 разів вищий і Т½ приблизно в 2 рази довший в порівнянні з таким у добровольців без ниркової недостатності.

ПОКАЗАННЯ

Прадакса капсули 75 мг і 110 мг: первинне запобігання венозним тромбоемболічним ускладненням у пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба.

Прадакса капсули 110 мг і 150 мг: запобігання інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною ФП (НФП) з одним або більше факторів ризику, таких як перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), вік ≥75 років, серцева недостатність (NYHA, клас ≥II), цукровий діабет або АГ.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) і запобігання рецидивному ТГВ і ЛЕ у дорослих.

ЗАСТОСУВАННЯ

первинне запобігання венозній тромбоемболії (ВТЕ) в ортопедичній хірургії

Пацієнти після хірургічної операції із заміни колінного суглоба. Рекомендована доза Прадакси становить 220 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 110 мг. Застосування слід почати перорально через 1–4 год після завершення операції по 1 капсулі (по 110 мг) і після цього продовжувати приймати по 2 капсули 1 раз на добу, всього протягом 10 днів.

Пацієнти після хірургічної операції із заміни тазостегнового суглоба. Рекомендована доза Прадакси становить 220 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 110 мг. Лікування слід розпочати перорально через 1–4 год після завершення операції по 1 капсулі (по 110 мг) і після цього продовжувати приймати по 2 капсули 1 раз на добу, всього протягом 28–35 днів.

Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендована доза Прадакси становить 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг:

— пацієнти з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) (див. Пацієнти з порушеннями функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії));

— пацієнти, які одночасно застосовують верапаміл, аміодарон, хінідин (див. Одночасне застосування препарату Прадакса з інгібіторами P-gp від легких до помірних, наприклад аміодароном, хінідином або верапамілом (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії));

— пацієнти віком від 75 років (див. Пацієнти похилого віку (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії)).

Для обох хірургічних операцій: якщо не відбувся гемостаз в ділянці поверхні рани, то початок лікування слід відкласти. Якщо лікування не почалося в день операції, тоді слід почати з 2 капсул на добу.

Оцінка функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Для всіх пацієнтів: перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Препарат Прадакса протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок.

Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок при терапії (наприклад при гіповолемії, дегідратації й одночасному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Метод, який використовувався для оцінки функції нирок (кліренс креатиніну в мл/хв) при клінічній розробці Прадакси — це метод Кокрофта — Голта (наведено нижче).

Для креатиніну в мкмоль/л: КЛкр (мг/дл) = 1,23 ∙ (140 — вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/креатинін в плазмі крові (мкмоль/л) ∙ 0,85 (для жінок).

Для креатиніну в мг/дл: КЛкр (мг/дл) = (140 — вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/ 72 ∙ креатинін в плазмі крові (мг/дл) ∙ 0,85 (для жінок).

Цей метод рекомендований для оцінки кліренсу креатиніну у пацієнтів перед початком і під час лікування препаратом Прадакса.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушеннями функції нирок (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) лікування препаратом Прадакса протипоказано (див. Побічна дія).

Клінічний досвід застосування у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) обмежений. Лікування цієї групи хворих слід проводити з обережністю. Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакодинаміка).

Одночасне застосування препарату Прадакса з інгібіторами Р-gp від легких до помірних, наприклад аміодароном, хінідином або верапамілом (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Для пацієнтів, які приймають дабігатрану етексилат з аміодароном, хінідином або верапамілом, дозу препарату Прадакси слід знизити до 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Особливості застосування та Взаємодія). В цьому випадку препарат Прадакса і зазначені лікарські засоби слід застосовувати в один і той же час.

Пацієнтам з помірною нирковою недостатністю, які застосовують одночасно дабігатрану етексилат і верапаміл, слід знизити дозу препарату Прадакса до 75 мг/добу (див. Особливості застосування та Взаємодія).

Пацієнти похилого віку (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Клінічний досвід застосування у пацієнтів похилого віку (>75 років) обмежений. Лікування цієї групи хворих слід проводити з обережністю. Рекомендована доза становить 150 мг 1 раз на добу — 2 капсули по 75 мг (див. Особливості застосування та допоміжні речовини). Оскільки ниркову недостатність в осіб похилого віку (>75 років) можуть виявляти часто, то перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Пацієнтам, які приймають препарат Прадакса, слід оцінювати функцію нирок у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідратації, поєднаному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.) (див. Побічна дія та допоміжні речовини, Фармакокінетика).

Пацієнти з порушеннями функції печінки (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, який більше ніж в 2 рази вище верхньої межі норми (ВМН), були виключені з клінічних досліджень щодо запобігання ВТЕ-ускладненням у пацієнтів, які перенесли велику ортопедичну операцію із заміни тазостегнового або колінного суглоба. Немає досвіду застосування препарату в цій групі хворих, тому застосування препарату Прадакса не рекомендується (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика). Пацієнтам з печінковою недостатністю або захворюванням печінки, які очікувано впливають на виживання, застосування препарату протипоказано (див. Побічна дія).

Маса тіла (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Клінічний досвід застосування у пацієнтів з масою тіла <50 або >110 кг при рекомендованому режимі дозування обмежений. З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика), але рекомендується ретельний клінічний контроль (див. Особливості застосування).

Стать (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).

Перехід з прийому дабігатрану етексилату на прийом парентерального антикоагулянта (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Перед переходом з прийому дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується почекати 24 год після прийому останньої дози (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Перехід з лікування парентеральними антикоагулянтами на прийом дабігатрану етексилат (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Припиняють прийом парентерального антикоагулянта і приймають дабігатрану етексилат за 0–2 год до часу передбачуваного застосування альтернативної терапії або в момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад в/в нефракціонований гепарин (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Пропущена доза (первинне запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії). Рекомендується продовжити застосування добової дози дабігатрану етексилату в той же час наступного дня. Не слід застосовувати подвійну дозу для компенсації пропущеної дози.

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з НФП з одним або більше факторами ризику (запобігання ІНФП). Рекомендована доза препарату становить 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Лікування має бути тривалим.

Лікування ТГВ і ЛЕ і запобігання рецидивному ТГВ і ЛЕ у дорослих. Рекомендована доза препарату становить 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу після 5-денної терапії парентеральним антикоагулянтом. Тривалість лікування необхідно визначати індивідуально після ретельної оцінки користі лікування та ризику розвитку кровотечі (див. Побічна дія). Короткочасне лікування (не менше 3 міс) має базуватися на тимчасових факторах ризику (таких як недавня операція, травма, іммобілізація), а тривале лікування повинно ґрунтуватися на факторах ризику або ідіопатичному ТГВ або ЛЕ.

Запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ. Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендована добова доза препарату Прадакса становить 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу:

— пацієнти віком старше 80 років;

— пацієнти, що одночасно застосовують верапаміл.

Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендовану добову дозу препарату Прадакса 300 або 220 мг визначають на основі індивідуальної оцінки тромбоемболічного ризику і ризику кровотечі:

— пацієнти віком 75–80 років;

— пацієнти з помірною нирковою недостатністю;

— пацієнти з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальним рефлюксом;

— інші пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі.

Для ТГВ/ЛЕ рекомендують застосовувати 220 мг препарату Прадакса — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу, дана доза базується на фармакокінетичному і фармакодинамічному аналізі і не досліджувалася в клінічних умовах.

Див. інформацію, наведену нижче, і розділи Особливості застосування, Взаємодія, допоміжні речовини.

У разі непереносимості дабігатрану пацієнтів слід проінструктувати щодо необхідності негайної консультації з лікарем стосовно переходу на альтернативну прийнятну терапію для попередження інсульту та системної емболії, пов’язаної з фібриляцією передсердь, і для лікування ТГВ/ЛЕ.

Пацієнти похилого віку (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пацієнтам віком 75–80 років слід застосовувати добову дозу 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. У разі, коли ризик тромбоемболії нижчий, а ризик кровотечі — вищий, на розсуд лікаря індивідуально може бути встановлена доза 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. Особливості застосування).

Пацієнтам віком старше 80 років слід застосовувати добову дозу 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу, оскільки у цих пацієнтів підвищений ризик кровотечі.

Оскільки ниркова недостатність в осіб похилого віку (>75 років) може відзначатися часто, то перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв). У пацієнтів, що приймають препарат Прадакса, слід оцінювати функцію нирок не менше ніж 1 раз на рік або частіше при необхідності в певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідратації, поєднаному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.) (див. Побічна дія, Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика).

Пацієнти з ризиком кровотечі (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. Особливості застосування, Взаємодія, допоміжні речовини) слід ретельно контролювати клінічно (щодо ознак кровотечі або анемії). Індивідуальна корекція дози можлива за рішенням лікаря після оцінки потенційних переваг і ризиків для кожного пацієнта. Тест на коагуляцію (див. Особливості застосування) може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, спричиненої надмірною експозицією дабігатрану. Якщо відзначають надмірну експозицію дабігатрану у пацієнтів з високим ризиком кровотечі, рекомендується доза 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. У разі клінічно значущої кровотечі лікування слід припинити.

Пацієнтам з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальною рефлюксною хворобою може бути призначена доза 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу — через підвищений ризик масивних шлунково-кишкових кровотеч (див. Особливості застосування).

Оцінка функції нирок (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ)

Для всіх пацієнтів:

перед початком терапії препаратом Прадакса функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. Побічна дія, Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика). Препарат Прадакса протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок;

слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок при терапії (наприклад при гіповолемії, дегідратації й одночасному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Додаткові вимоги до пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю і пацієнтів віком від 75 років. Під час терапії препаратом Прадакса слід оцінювати функцію нирок не менше ніж 1 раз на рік або частіше при необхідності в певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідратації, поєднаному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.).

Метод, який використовувався для оцінки функції нирок (кліренс креатиніну в мл/хв) при клінічній розробці препарату Прадакса — це метод Кокрофта — Голта (наведено нижче).

Для креатиніну в мкмоль/л: КЛкр (мкмоль/л) = 1,23 ∙ (140 – вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/ креатинін в плазмі крові (мкмоль/л) ∙ 0,85 (для жінок).

Для креатиніну в мг/дл: КЛкр (мг/дл) = (140 – вік (років)) ∙ маса тіла (кг)/ 72 ∙ креатинін в плазмі крові (мг/дл) ∙ 0,85 (для жінок).

Цей метод рекомендований для оцінки кліренсу креатиніну у пацієнтів перед початком і під час лікування препаратом Прадакса.

Порушення функції нирок (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) препаратом Прадакса протипоказано (див. Побічна дія).

Пацієнтам з легким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50–≤80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для осіб з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) рекомендована доза становить 300 мг — по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Однак для пацієнтів з високим ризиком кровотечі можливе зниження дози препарату Прадакса до 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. Особливості застосування та допоміжні речовини, Фармакокінетика). Для пацієнтів з порушенням функції нирок рекомендується ретельне клінічне спостереження.

Одночасне застосування препарату Прадакса з інгібіторами Р-gp від легких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Не слід коригувати дозу при одночасному застосуванні з аміодароном або хінідином (див. Особливості застосування, Взаємодія, допоміжні речовини, Фармакокінетика).

Пацієнтам, які приймають одночасно дабігатрану етексилат і верапаміл, слід знизити дозу до 220 мг — по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. Особливості застосування та Взаємодія). У цьому випадку препарат Прадакса і верапаміл слід приймати в один і той же час.

Маса тіла (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика), але пацієнтам з масою тіла <50 кг рекомендується ретельний клінічний контроль (див. Особливості застосування).

Стать (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).

Порушення функції печінки (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, який більше ніж в 2 рази перевищував ВМН, були виключені з основних досліджень. Немає досвіду застосування препарату у таких пацієнтів, тому застосування препарату Прадакса не рекомендується для цієї групи хворих (див. Особливості застосування, допоміжні речовини, Фармакокінетика).

Перехід із застосування препарату Прадакса на прийом парентерального антикоагулянта (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Перед переходом з прийому дабігатрану етексилату на застосування парентерального антикоагулянта рекомендується почекати 12 год після прийому останньої дози (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Перехід із застосування парентеральних антикоагулянтів на прийом препарату Прадакса (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Припиняють прийом парентерального антикоагулянта й приймають дабігатрану етексилат за 0–2 год до часу передбачуваного застосування альтернативної терапії або в момент припинення лікування, якщо потрібне продовження терапії (наприклад в/в нефракціонований гепарин (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Перехід із застосування препарату Прадакса на прийом агоністів вітаміну К (АВК). Умови переходу на застосування АВК на підставі кліренсу креатиніну:

≥50 мл/хв, початок застосування АВК — 3 дні до відміни дабігатрану етексилату;

≥30 — <50 мл/хв, початок застосування АВК — 2 дня до відміни дабігатрану етексилату.

Оскільки Прадакса може підвищувати МНВ, то МНВ буде краще відображати ефект АВК тільки через 2 дні після припинення застосування препарату Прадакса. До цього моменту МНВ слід розглядати з обережністю.

Перехід із застосування АВК на застосування препарату Прадакса. Застосування АВК слід припинити. Дабігатрану етексилат можна застосовувати, як тільки МНВ становитиме <2.

Кардіоверсія (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етексилат при кардіоверсії.

Пропущена доза (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Пропущену дозу дабігатрану етексилату можна прийняти за 6 год до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози залишилося менше 6 год, пропущену дозу приймати не слід.

Спосіб застосування (запобігання ВТЕ в ортопедичній хірургії, ІНФП, ТГВ/ЛЕ). Капсулу можна приймати незалежно від прийому їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапляння в шлунок. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсулу, це може підвищити ризик виникнення кровотечі (див. Фармакологічні властивості, Фармакокінетика).

ПРОТИПОКАЗАННЯ

відома підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату, або до будь-якого з інгредієнтів препарату.

Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. Спосіб застосування).

Активні клінічно значущі кровотечі.

Пошкодження або стан, які розглядаються як значущий фактор ризику значних кровотеч, таких як наявна або недавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, недавні пошкодження головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, недавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або значна інтраспінальна або інтрацеребральна судинна патологія.

Одночасне застосування будь-якого антикоагулянтного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин, низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин і ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксабан та ін.), за винятком випадків переходу з/або на антикоагулянтну терапію (див. Застосування), або коли нефракціонований гепарин застосовують в дозах, необхідних для підтримки відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Порушення функції печінки або захворювання печінки, яке може вплинути на виживання.

Одночасне лікування системним кетоконазолом, циклоспорином, ітраконазолом та дронедароном (див. Взаємодія з іншими лікарськими засобами).

Штучний клапан серця, що потребує антикоагулянтної терапії.

ПОБІЧНА ДІЯ

найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалася приблизно у 14% пацієнтів; частота масивних кровотеч (включаючи кровотечу з рани) — менше 2%. Хоча у ході клінічних досліджень частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, призводити до втрати працездатності, загрози для життя або летального наслідку.

У таблиці наведені побічні реакції за системою органів і частотою. Частота визначається як дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), рідко (≥1/10000– <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (не можна встановити за наявними даними).

Класифікація за системою органів Частота
З боку системи крові та лімфатичної системи:  
анемія Нечасто
тромбоцитопенія Рідко
зниження рівня гемоглобіну Часто
зниження гематокриту Нечасто
З боку імунної системи:  
гіперчутливість Нечасто
висипи Рідко
свербіж Рідко
анафілактичні реакції Рідко
ангіоневротичний набряк Рідко
кропив’янка Рідко
бронхоспазм Невідомо
З боку нервової системи:  
внутрішньочерепний крововилив Рідко
З боку судинної системи:  
гематома Нечасто
крововилив Рідко
кровотеча з рани Нечасто
З боку дихальної системи , грудної клітки та середостіння:  
носова кровотеча Нечасто
відхаркування кров’ю Рідко
З боку травної системи:  
шлунково-кишкова кровотеча Нечасто
ректальна кровотеча Нечасто
гемороїдальна кровотеча Нечасто
абдомінальний біль Рідко
діарея Нечасто
диспепсія Рідко
нудота Нечасто
шлунково-кишкова виразка, включаючи виразку стравоходу Рідко
гастроезофагіт Рідко
гастроезофагеальна рефлюксна хвороба Рідко
блювання Нечасто
дисфагія Рідко
Гепатобіліарні порушення:  
підвищення рівня АлАТ Нечасто
підвищення рівня АсАТ Нечасто
порушення функції печінки/відхилення від норми тесту функції печінки Часто
підвищення рівня печінкових ферментів Нечасто
гіпербілірубінемія Нечасто
З боку шкіри та підшкірної клітковини:  
крововилив на шкірі Нечасто
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:  
гемартроз Нечасто
З боку сечовидільної системи:  
сечостатева кровотеча, включаючи гематурію Нечасто
Загальні розлади:  
крововилив у місці ін’єкції Рідко
крововилив у місці введення катетера Рідко
кров’янисті виділення Рідко
Ушкодження та ускладнення при проведенні процедур:  
крововилив у місці розрізу Рідко
травматичний крововилив Нечасто
постпроцедурна гематома Нечасто
постпроцедурний крововилив Нечасто
постопераційна анемія Рідко
постпроцедурні виділення Нечасто
виділення з рани Нечасто
Хірургічні та медичні процедури:  
дренаж рани Рідко
постпроцедурний дренаж рани Рідко