ІНСТРУКЦІЯ МОЗ
ОРУНГАЛ® капсули 100 мг
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Склад:
діюча речовина: itraconazole;
1 капсула містить ітраконазолу 100 мг;
допоміжні речовини: сахароза, гіпромелоза та макрогол 20 000;
оболонка капсули: титану діоксид (Е 171), індигокармін (Е 132), еритрозин (Е 127), желатин.
Лікарська форма.
Капсули.
Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, що складаються з прозорого корпусу рожевого кольору і непрозорої синьої кришечки. Вміст капсул — гранули кремового або майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група.
Протигрибкові препарати для системного застосування. Похідні тріазолу. Ітраконазол.
Код АТХ J02A С02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ітраконазол — похідна тріазолу, що має широкий спектр дії. Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує синтез ергостеролу у клітинах грибків. Ергостерол є важливим компонентом клітинної мембрани грибка, пригнічення його синтезу забезпечує протигрибковий ефект.
Стосовно ітраконазолу граничні значення були встановлені лише для Candida spp. У разі поверхневих мікотичних інфекцій (CLSI M27-A2, граничні значення не були встановлені за методологією EUCAST). Граничні значення CLSI: чутливі ≤0,125; чутливі дозо-залежні 0,25–0,5 та резистентні ≥1 мкг/мл. Граничні значення не були встановлені для міцеліальних грибів.
Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує ріст широкого спектра грибків, патогенних для людини у концентраціях зазвичай ≤1 мкг/мл. Це, зокрема: дерматофіти (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дріжджі (Candida spp., включаючи C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis та C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включаючи H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei та інші різновиди дріжджів та грибків.
Candida krusei, Candida glabrata та Candida tropicalis загалом є найменш чутливими видами Candida, а деякі ізоляти демонструють резистентність до ітраконазолу in vitro.
Головними типами грибків, які не пригнічуються ітраконазолом, є зигоміцети (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. та Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans та Scopulariopsis spp.
Резистентність до азолів розвивається повільно та зазвичай є результатом кількох генетичних мутацій. Описані механізми включають надмірну експресію ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень), точкові мутації у ERG11, що призводять до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу та/або надмірної експресії переносника, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (а саме видалення ітраконазолу з його мішені). Перехресна резистентність серед лікарських засобів представників класу азолів спостерігалася у межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково означає наявність резистентності до інших азолів. Повідомлялося про резистентні до ітраконазолу штами Aspergillus fumigatus.
Фармакокінетика.
Загальні фармакокінетичні характеристики.
Пікова концентрація у плазмі крові після перорального застосування ітраконазолу досягається у межах від 2 до 5 годин. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол кумулюється у плазмі крові після багаторазового застосування. Стан рівноважних концентрацій, як правило, досягається впродовж 15 днів зі значеннями Сmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл та 2,0 мкг/мл після застосування 100 мг 1 раз на добу, 200 мг 1 раз на добу та 200 мг 2 рази на добу відповідно. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу варіює від 16 до 28 годин після однократної дози та збільшується до 34–42 годин після застосування декількох доз. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж 7–14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Середній плазмовий кліренс ітраконазолу після внутрішньовенного застосування становить 278 мл/хв. Завдяки насичуваному печінковому метаболізму при вищих дозах кліренс ітраконазолу знижується.
Абсорбція.
Ітраконазол швидко всмоктується після перорального застосування. Максимальна плазмова концентрація незміненого лікарського засобу після застосування капсул перорально досягається впродовж 2–5 годин. Абсолютна біодоступність ітраконазолу становить 55%. Максимальна біодоступність при застосуванні внутрішньо спостерігається при прийомі препарату відразу після вживання висококалорійної їжі.
Абсорбція ітраконазолу в капсулах знижена у пацієнтів зі зниженою кислотністю шлунку, пацієнтів, які застосовують препарати — супресори виділення шлункової кислоти (антагоністи Н2-рецепторів, інгібітори протонної помпи), або у пацієнтів з ахлоргідрією, спричиненою певними хворобами (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії»). Абсорбція ітраконазолу натще у таких пацієнтів збільшується, якщо капсули Орунгал® застосовують з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад недієтичною колою). При застосуванні разової дози 200 мг лікарського засобу Орунгал® натще з недієтичною колою після застосування ранітидину, антагоніста Н2-рецепторів, абсорбція ітраконазолу була зіставною з такою після застосування капсул Орунгал® окремо.
Концентрація ітраконазолу після застосування у лікарській формі капсул є нижчою, ніж після застосування розчину орального у тій самій дозі (див. розділ «Особливості застосування»).
Розподіл.
Більша частина ітраконазолу зв’язується з білками плазми (99,8%), альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6% для гідроксиметаболіту). Також він має високу афінність до жирів. Лише 0,2% ітраконазолу в крові залишається у вигляді незв’язаної речовини. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), з чого можна припустити його широкий розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах були у 2–3 рази вищі за концентрації у плазмі. Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо в шкірі, в 4 рази перевищувало таке у плазмі крові. Концентрація у спинно-мозковій рідині значно нижча, ніж у плазмі крові, проте була продемонстрована ефективність проти інфекцій, що локалізуються у спинномозковій рідині.
Біотрансформація.
Ітраконазол значною мірою розщеплюється в печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Згідно з дослідженнями in vitro, CYP3A4 — головний фермент, залучений до процесу метаболізму ітраконазолу. Головним метаболітом є гідроксіітраконазол, який має порівнянну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Концентрації гідроксіітраконазолу в плазмі приблизно у 2 рази вищі, ніж концентрації ітраконазолу.
Виведення.
Приблизно 35% ітраконазолу екскретується у вигляді неактивних метаболітів із сечею та близько 54% — з калом впродовж 1 тижня після застосування дози орального розчину. Виведення ітраконазолу та активного метаболіту гідроксіітраконазолу нирками після внутрішньовенного введення становить менш ніж 1% дози. Виведення незміненої речовини з калом варіюється від 3 до 18%.
Особливі категорії пацієнтів.
Печінкова недостатність.
Ітраконазол переважно метаболізується у печінці. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням одноразової дози 100 мг ітраконазолу (1 капсула 100 мг) було проведено за участю 6 здорових та 12 хворих на цироз пацієнтів. Було виявлено статистично важливе зменшення середнього значення Cmax (47%) та збільшення у 2 рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37±17 проти 16±5 годин) у пацієнтів з цирозом порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча загальні концентрації ітраконазолу, на основі AUC, були зіставними в обох групах.
Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам з цирозом.
Ниркова недостатність.
Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтами з порушеннями функцій нирок обмежені. Фармакокінетичне дослідження із застосуванням разової дози 200 мг ітраконазолу
(4 капсули по 50 мг) було проведено за участю 3 груп пацієнтів із порушеннями функцій нирок (уремія: n=7, гемодіаліз: n=7, тривалий амбулаторний перитонеальний діаліз: n=5). У пацієнтів з уремією із середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м2 концентрація на основі AUC була дещо нижчою порівняно з параметрами у здорових добровольців. Дане дослідження не продемонструвало будь-якого важливого впливу гемодіалізу або тривалого амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (Tmax, Cmax, AUC0–8h). Плазмові концентрації в часових профілях показали суттєву міжсуб’єктну варіабельність у всіх 3 групах.
Після одноразового внутрішньовенного введення середні значення кінцевого періоду напіввиведення у пацієнтів з легкими (CrCl 50–79 мл/хв), помірними (CrCl 20–49 мл/хв) та тяжкими (CrCl <20 мл>–49 годин проти 48 годин у пацієнтів із порушеннями функцій нирок та здорових добровольців відповідно). Загальні концентрації ітраконазолу на основі AUC були знижені у пацієнтів з помірними та тяжкими порушеннями функцій нирок (на 30% та 40% відповідно) порівняно зі здоровими добровольцями.
Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам із порушеннями функцій нирок. Діаліз не має впливу на напіввиведення або кліренс ітраконазолу або гідроксіітраконазолу.
Діти.
Дані щодо застосування перорального ітраконазолу дітям обмежені. Клінічні фармакокінетичні дослідження за участю дітей та підлітків віком від 5 місяців до 17 років проводилися з застосуванням капсул ітраконазолу, розчину орального та розчину для внутрішньовенного введення. Індивідуальні дози із застосуванням капсул та розчину орального варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/добу, режим дозування — 1 або 2 рази на добу. Внутрішньовенно вводили одноразову дозу 2,5 мг/кг у вигляді інфузії або 2,5 мг/кг у вигляді інфузій 1 або 2 рази на добу. Не було виявлено значної залежності AUC ітраконазолу і загального кліренсу від віку пацієнта, проте був помічений слабкий зв’язок між віком пацієнта, об’ємом розподілу, Cmax та кінцевим виведенням ітраконазолу. Уявний кліренс та об’єм розподілу залежали від маси тіла пацієнта.
Клінічні характеристики.
Показання.
- Вульвовагінальний кандидоз;
- висівкоподібний лишай;
- дерматомікози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), наприклад дерматофітія стоп, паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба, дерматофітія кистей рук;
- орофарингеальний кандидоз;
- оніхомікози, спричинені дерматофітами та/або дріжджами;
- гістоплазмоз;
- системні мікози (у випадках, коли протигрибкова терапія першої лінії не може бути застосована або в разі неефективності лікування іншими протигрибковими препаратами, що може бути зумовлено наявною патологією, нечутливістю патогена або токсичністю препарату):
- аспергільоз та кандидоз;
- криптококоз (у т.ч. криптококовий менінгіт): лікування імуноослаблених пацієнтів з криптококозом та усіх пацієнтів з криптококозом центральної нервової системи;
- підтримувальна терапія у пацієнтів зі СНІДом з метою запобігання рецидиву наявної грибкової інфекції.
Орунгал® також призначають для профілактики грибкової інфекції у пацієнтів із тривалою нейтропенією у випадках, коли стандартна терапія є недостатньою.
Протипоказання.
Капсули Орунгал® протипоказані пацієнтам із відомою гіперчутливістю до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.
Протипоказано одночасне застосування Орунгалу® та субстратів CYP3A4. Одночасне застосування може спричинити підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові, що може призвести до посилення або пролонгації терапевтичних та побічних реакцій і станів, що можуть потенційно загрожувати життю. Наприклад, збільшені концентрації цих лікарських засобів можуть призвести до подовження інтервалу QТ та вентрикулярних тахіаритмій, зокрема до тріпотіння-мерехтіння шлуночків, аритмії з потенційним летальним наслідком. Дані лікарські засоби перелічені у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».
Протипоказано застосування капсул Орунгал® пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність, або застійною серцевою недостатністю в анамнезі, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю (див. розділ «Особливості застосування»).
Не слід застосовувати капсули Орунгал® під час вагітності, за винятком лікування станів, що загрожують життю вагітної (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування капсулами Орунгал®, а також до кінця менструального циклу після закінчення лікування.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітраконазол у свою чергу також може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та
P-глікопротеїну. При одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами слід також керуватися інструкціями для медичного застосування цих лікарських засобів щодо інформації про шляхи метаболізму та можливу необхідність корекції доз.
Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові
Лікарські засоби, які знижують кислотність шлунку (препарати, які нейтралізують кислоту, такі як алюмінію гідроксид, або супресори виділення кислоти, такі як антагоністи H2-рецепторів та інгібітори протонної помпи), впливають на абсорбцію ітраконазолу з капсул. Слід бути обережними при одночасному застосуванні нижчезазначених лікарських засобів та капсул ітраконазолу:
- при одночасному застосуванні ітраконазолу та лікарських засобів, що знижують кислотність, капсули Орунгал® слід застосовувати з напоями з підвищеною кислотністю, такими як недієтична кола;
- лікарські засоби, що нейтралізують кислоту (наприклад алюмінію гідроксид), слід застосовувати щонайменше за 1 годину до або через 2 години після застосування капсул Орунгал®;
- слід контролювати рівень протигрибкової активності та в разі необхідності збільшувати дозу ітраконазолу.
Одночасне застосування ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідроксіітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування. Дані лікарські засоби включають:
- антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин (також див. підрозділ «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»), рифампіцин;
- протисудомні: карбамазепін (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»), фенобарбітал, фенітоїн;
- противірусні: ефавіренц, невірапін.
Одночасне застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків за 2 тижні до, протягом та впродовж 2 тижнів після лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити у разі необхідності дозу ітраконазолу.
Лікарські засоби, які збільшують концентрацію ітраконазолу у плазмі крові
Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазолу. Наприклад:
- антибактеріальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин;
- противірусні: дарунавір, потенційований ритонавіром, фосампренавір, потенційований ритонавіром, індинавір, ритонавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол»).
Ці препарати слід застосовувати з обережністю при одночасному застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно розвитку симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшити дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові.
Лікарські засоби, концентрацію яких у плазмі крові збільшує ітраконазол
Ітраконазол та його основний метаболіт гідроксіітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі крові. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказано одночасне призначення ітраконазолу та ліків, що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи випадки тріпотіння-мерехтіння шлуночків із летальним наслідком. Після припинення лікування концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. Пацієнтам із цирозом печінки або пацієнтам, які одночасно застосовують інгібітори ферменту CYP3A4, відміняти препарату слід поступово. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.
Супутні лікарські засоби згруповано у такі категорії:
Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно або раніше ніж через 2 тижні після закінчення лікування ітраконазолом.
Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів одночасно та впродовж 2 тижнів після припинення лікування ітраконазолом слід уникати, окрім випадків, коли користь від лікування переважає можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу в плазмі крові.
Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати щодо симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та у разі необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу в плазмі крові.
Таблиця 1
Приклади лікарських засобів, концентрація яких збільшується при одночасному застосуванні з ітраконазолом та рекомендації щодо застосування
| Клас лікарських засобів | Протипоказано | Не рекомендовано | Застосовувати з обережністю |
| Альфа-блокатори | Тамсулозин | ||
| Анальгетичні | Левацетилметадол (левометадил), метадон | Фентаніл | Альфентаніл, бупренорфін (для внутрішньовенного та сублінгвального застосування), оксикодон |
| Антиаритмічні | Дизопірамід, дофетилід, дронедарон, хінідин | Дигоксин | |
| Антибактеріальні | Рифабутина | ||
| Антикоагулянти та антитромбоцитарні | Ривароксабан | Кумарини, цилостазол, дабігатран | |
| Протисудомні | Карбамазепіна | ||
| Протидіабетичні | Репаглінід, саксагліптин | ||
| Антигельмінтні та протипротозойні | Галофантрин | Празиквантел | |
| Антигістамінні | Астемізол, мізоластин, терфенадин | Ебастин | |
| Проти мігрені | Алкалоїди ріжків, а саме: дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін, метилергометрин (метилергоновін) | Елетриптан | |
| Антинеопластичні | Іринотекан | Дасатиніб, нілотиніб, трабектедин | Бортезоміб, бусульфан, доцетаксел, ерлотиніб, іксабепілон, лапатиніб, триметрексат, алкалоїди барвінку |
| Антипсихотичні, анксіолітичні та снодійно-седативні | Луразидон, мідазолам (для перорального застосування), пімозид, сертиндол, триазолам | Альпразолам, арипіпразол, бротизолам, буспірон, галоперидол, мідазолам (для внутрішньовенного введення), пероспірон, кветіапін, рамелтеон, рисперидон | |
| Противірусні | Маравірок, індинавірb, ритонавірb, саквінавір | ||
| Бета-блокатори | Надолол | ||
| Блокатори кальцієвих каналів | Бепридил, фелодипін, лерканідипін, нісолдипін | Інші дигідропіридини, у т.ч. верапаміл | |
| Засоби, що впливають на серцево-судинну систему | Івабрадин, ранолазин | Аліскірен | |
| Діуретики | Еплеренон | ||
| Засоби, що впливають на шлунково-кишковий тракт | Цизаприд | Апрепітант, домперидон | |
| Імуносупресори | Еверолімус | Будесонід, циклесонід, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднізолон, рапаміцин (відомий як сиролімус), такролімус, темсиролімус | |
| Засоби, які регулюють рівень ліпідів | Ловастатин, симвастатин | Аторвастатин | |
| Засоби, які впливають на дихальну систему | Сальметерол | ||
| Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні та інші антидепресанти | Ребоксетин | ||
| Засоби, які впливають на сечовидільну систему | Варденафіл | Фезотеродин, імідафенацин, силденафіл, соліфенацин, тадалафіл, толтеродин | |
| Інші | Колхіцин пацієнтам з порушеннями функцій нирок та печінки | Колхіцин | Алітретиноїн (для перорального застосування), цинакальцет, мозаваптан, толваптан |
a Також див. «Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».
b Також див. «Лікарські засоби, які підвищують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».
Лікарські засоби, концентрацію яких знижує ітраконазол.
Одночасне застосування ітраконазолу з мелоксикамом знижує концентрацію останнього. Мелоксикам слід призначати з обережністю при одночасному застосуванні ітраконазолу та контролювати терапевтичну і побічну дію. Рекомендується коригувати дозу мелоксикаму.
Діти.
Дослідження щодо лікарської взаємодії проводилися тільки з участю дорослих.
Особливості застосування.
Перехресна гіперчутливість.
Немає даних щодо перехресної чутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід бути обережними при призначенні капсул Орунгал® пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолів.
Вплив на серце.
У дослідженнях препарату Орунгал® для внутрішньовенного введення за участю здорових добровольців спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка; воно відновлювалося перед наступною інфузією. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з’ясована.
Відомо, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект, повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної із застосуванням Орунгалу®. Серед спонтанних повідомлень частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою при загальній добовій дозі 400 мг на добу, ніж у разі застосування меншої добової дози. Отже, ризик серцевої недостатності може збільшуватися залежно від загальної добової дози ітраконазолу.
Препарат не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з її наявністю в анамнезі, за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати такі фактори, як тяжкість діагнозу, режим дозування та тривалість лікування (загальна добова доза), а також індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; тяжкі захворювання легенів, зокрема хронічне обструктивне захворювання легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів слід проінформувати про симптоми застійної серцевої недостатності, лікування потрібно проводити з обережністю та контролювати симптоми застійної серцевої недостатності. При появі цих симптомів під час курсу лікування застосування препарату Орунгал® необхідно припинити.
Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вплив на печінку
При застосуванні капсул Орунгал® дуже рідко повідомлялося про тяжку гепатотоксичність, у т.ч. гостру печінкову недостатність з летальним наслідком. Здебільшого ці випадки спостерігалися у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі, які лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігались протягом першого місяця лікування, у тому числі першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають Орунгал®. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у разі появи симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. За наявності цих симптомів необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження печінкової функції.
Дані щодо застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати цей лікарський засіб даній категорії пацієнтів. Рекомендований ретельний моніторинг стану пацієнтів з порушеннями функції печінки, які приймають ітраконазол. При прийнятті рішення про лікування іншими лікарськими засобами, які метаболізуються CYP3A4, рекомендовано брати до уваги подовжений період напіввиведення ітраконазолу, що спостерігався у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, хворих на цироз, яким застосовували одноразові дози капсул ітраконазолу.
Пацієнтам із підвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності внаслідок застосування інших препаратів лікування розпочинають тільки за умови, що очікуваний результат перевищує ризик ураження печінки. У таких випадках необхідний моніторинг функцій печінки.
Зниження кислотності шлунку.
При зниженій кислотності шлунку абсорбція ітраконазолу з капсул Орунгал® погіршується. Пацієнтам зі зниженою кислотністю шлунку, спричиненою хворобою (наприклад ахлоргідрією) або одночасним застосуванням інших препаратів (наприклад, для зниження кислотності), рекомендовано приймати капсули Орунгал® з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад з недієтичною колою) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід вести моніторинг протигрибкової активності та збільшити дозу ітраконазолу за необхідності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти літнього віку.
Клінічні дані щодо застосування капсул Орунгал® пацієнтам літнього віку обмежені. Капсули Орунгал® не слід застосовувати пацієнтам літнього віку, якщо тільки користь від застосування не переважає потенційний ризик.
Порушення функції печінки.
Доступні обмежені дані щодо застосування перорально ітраконазолу пацієнтам з порушенням функції печінки. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів.
Порушення функції нирок.
Дані щодо застосування ітраконазолу перорально пацієнтам з порушенням функції нирок обмежені. Біодоступність ітраконазолу при пероральному застосуванні у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів та розглянути питання щодо коригування дози.
Втрата слуху.
Повідомлялося про випадки тимчасової чи стійкої втрати слуху у пацієнтів, які приймали ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії препаратом Орунгал®, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є необоротною.
Пацієнти з імунною недостатністю.
У деяких пацієнтів з імунною недостатністю (наприклад, пацієнти з нейтропенією, СНІДом чи трансплантованими органами) пероральна біодоступність ітраконазолу з капсул Орунгал® може бути знижена.
Пацієнти із системними грибковими інфекціями, що безпосередньо загрожують життю.
Через фармакокінетичні властивості (див. розділ «Фармакокінетика») капсули Орунгал® не рекомендується застосовувати для первинної терапії невідкладних станів, спричинених системними грибковими інфекціями.
Пацієнти, хворі на СНІД.
Для пацієнтів, хворих на СНІД, які лікували системну грибкову інфекцію, таку як споротрихоз, бластомікоз, гістоплазмоз чи криптококоз (менінгеальний чи неменінгеальний), та у яких існує загроза рецидиву, лікар повинен оцінити необхідність підтримувального лікування.
Нейропатія.
При виникненні нейропатії, пов’язаної із застосуванням капсул Орунгал®, слід припинити прийом препарату.
Розлади вуглеводного обміну.
Пацієнти з рідкісними спадковими станами непереносимості фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози чи сахаразо-ізомальтазною недостатністю не повинні застосовувати цей лікарський засіб.
Перехресна резистентність.
Якщо при захворюванні на системний кандидоз є підозра на те, що види грибів Candida, які викликають захворювання, резистентні до флуконазолу, не можна стверджувати, що вони будуть чутливими до ітраконазолу. Тому необхідно виконати тест на чутливість перед початком лікування капсулами Орунгал®.
Взаємозамінність.
Не рекомендується взаємно замінювати лікарські засоби Орунгал®, капсули, та Орунгал®, розчин оральний, оскільки при пероральному застосуванні однакових доз біодоступність розчину орального є вищою.
Потенціал взаємодії.
Одночасне застосування ітраконазолу та певних лікарських засобів може призвести до зміни ефективності ітраконазолу та/або лікарського засобу, що застосовується одночасно з ним, побічних реакцій, що можуть загрожувати життю, та/або раптового летального наслідку. Лікарські засоби, які протипоказано, не рекомендовано або рекомендовано застосовувати з обережністю одночасно з ітраконазолом, наведені у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність.
Орунгал® не слід призначати вагітним, окрім станів, що загрожують життю, коли потенційна користь для вагітної перевищує ризик негативного впливу на плід (див. розділ «Протипоказання»).
У дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив репродуктивну токсичність.
Дані щодо застосування препарату Орунгал® у період вагітності обмежені. У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки аномалій розвитку, такі як вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок із капсулами Орунгал® не був встановлений.
Епідеміологічні дані щодо впливу препарату Орунгал® на жінок у першому триместрі вагітності (застосовували препарат переважно для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшеного ризику вад розвитку порівняно з такими у жінок, які не застосовували препарати з тератогенним ефектом.
Жінки репродуктивного віку.
Жінкам репродуктивного віку, які приймають капсули Орунгал®, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після його завершення.
Період годування груддю.
Дуже незначні кількості ітраконазолу виділяються у грудне молоко. Тому у період годування груддю необхідно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від лікування препаратом Орунгал® для матері. У сумнівних випадках жінці слід припинити годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилося. Слід пам’ятати про можливість виникнення таких побічних реакцій, як запаморочення, розлади зору та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»), що може призвести до негативних наслідків під час керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Капсули Орунгал® застосовувати перорально відразу після їди для забезпечення максимальної абсорбції препарату. Капсули слід ковтати цілими.
Таблиця 2
Схеми лікування дорослих для кожного показання:
| Показання для застосування | Доза | Тривалість | Примітки |
| Вульвовагінальний кандидоз | 200 мг 2 рази на добу | 1 день | |
| Висівкоподібний лишай | 200 мг 1 раз на добу | 7 днів | |
| Паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба | 100 мг 1 раз на добу | 15 днів | |
| 200 мг 1 раз на добу | 7 днів | ||
| Дерматофітія стоп, дерматофітія кистей рук | 100 мг 1 раз на добу | 30 днів | |
| Орофарингеальні кандидози | 100 мг 1 раз на добу | 15 днів | Слід збільшити дозу до 200 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів пацієнтам із нейтропенією або СНІДом через порушення абсорбції препарату в цих пацієнтів. |
| Оніхомікози (ураження нігтьових пластинок на пальцях ніг як з ураженням нігтів на руках, так і без нього) | 200 мг 1 раз на добу | 3 місяці | |
| Оптимальні клінічні та мікологічні ефекти досягаються через 1–4 тижні після закінчення лікування інфекцій шкіри, вульвовагінальних та орофарингеальних кандидозів та через 6–9 місяців після завершення лікування інфекції нігтьових пластинок. Це пов’язано з тим, що виведення ітраконазолу з тканин шкіри, нігтів і слизових оболонок відбувається повільніше, ніж із плазми крові. | |||
Тривалість лікування системних грибкових уражень потрібно коригувати залежно від мікологічної та клінічної відповіді на терапію.
Таблиця 3
| Системні мікози | ||
| Показання для застосування | Дозування1 | Примітки |
| Аспергільоз | 200 мг 1 раз на добу | Збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу у разі інвазивного або дисемінованого захворювання |
| Кандидоз | 100–200 мг 1 раз на добу | Збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу у разі інвазивного або дисемінованого захворювання |
| Криптококоз (без ознак менінгіту) | 200 мг 1 раз на добу | |
| Криптококовий менінгіт | 200 мг 2 рази на добу | Підтримувальна терапія (див. розділ «Особливості застосування»). |
| Гістоплазмоз | від 200 мг 1 раз на добу до 200 мг 2 рази на добу | |
| Підтримувальне лікування пацієнтів із СНІДом | 200 мг 1 раз на добу | Див. примітку щодо порушення абсорбції нижче. |
| Профілактика у пацієнтів з нейтропенією | 200 мг 1 раз на добу | Див. примітку щодо порушення абсорбції нижче. |
| 1 Тривалість лікування слід коригувати залежно від клінічної відповіді. Порушення абсорбції у пацієнтів зі СНІДом та з нейтропенією може призвести до низької концентрації ітраконазолу в крові та зниження ефективності. У таких випадках рекомендується моніторинг рівня ітраконазолу в крові та за необхідності збільшення дози до 200 мг 2 рази на добу. | ||
Пацієнти літнього віку.
Застосування Орунгалу® пацієнтам літнього віку не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Пацієнти з порушеннями функцій нирок.
Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з порушеннями функцій нирок обмежені. Біодоступність препарату при пероральному застосуванні може бути знижена у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам та розглянути питання про коригування дози.
Пацієнти з порушеннями функцій печінки.
Клінічні дані застосування пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з порушеннями функцій печінки обмежені. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).
Діти.
Застосування Орунгалу® дітям не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Передозування.
Загалом побічні реакції, про які повідомлялося у разі передозування, мали схожий профіль з побічними реакціями, що виникали при прийомі ітраконазолу (див. розділ «Побічні реакції»).
У разі передозування слід вжити підтримувальних заходів. Якщо це виправдано, можна призначити активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.
Побічні реакції.
Найчастішими побічними реакціями при застосуванні капсул Орунгал®, про які повідомлялося у ході клінічних досліджень та у спонтанних повідомленнях, були головний біль, біль у животі та нудота. Найбільш серйозними побічними реакціями були серйозні алергічні реакції, серцева недостатність/застійна серцева недостатність/набряк легенів, панкреатит, тяжка гепатотоксичність (включаючи декілька випадків гострої печінкової недостатності з летальним наслідком) та тяжкі реакції з боку шкіри. Частота побічних реакції та інші побічні реакції наведені нижче.
Про побічні реакції, наведені нижче, повідомлялося у ході відкритих та подвійних сліпих клінічних випробувань капсул Орунгал® з участю 8499 пацієнтів, які отримували ітраконазол для лікування дерматомікозів або оніхомікозів, та зі спонтанних повідомлень.
Побічні реакції , наведені нижче, згруповані за системами органів, всередині кожної групи за системами органів вказані за частотою. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000).
Інфекції та інвазії:
нечасто — синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт.
З боку крові та лімфатичної системи:
рідко — лейкопенія.
З боку імунної системи:
нечасто — гіперчутливість*;
рідко — сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції.
З боку метаболізму:
рідко — гіпертригліцеридемія.
З боку нервової системи:
часто — головний біль;
рідко — парестезія, гіпоестезія, дисгевзія.
З боку органів зору:
рідко — порушення зору (у т.ч. диплопія та помутніння зору).
З боку органів слуху та вестибулярного апарату:
рідко — тимчасова чи стійка втрата слуху, шум у вухах.
З боку серця:
невідомо — застійна серцева недостатність*.
З боку дихальної системи:
рідко — диспное.
З боку травної системи:
часто — біль у животі, нудота;
нечасто — діарея, блювання, запор, диспепсія, метеоризм;
рідко — панкреатит.
З боку гепатобіліарної системи:
нечасто — порушення функцій печінки;
рідко — тяжка гепатотоксичність (у т.ч. декілька випадків тяжкої гострої печінкової недостатності з летальним наслідком)*, гіпербілірубінемія.
З боку шкіри та підшкірної клітковини:
нечасто — кропив’янка, висипання, свербіж;
рідко — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитокластичний васкуліт, алопеція, світлочутливість.
З боку сечовидільної системи:
рідко — полакіурія.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз:
нечасто — розлади менструального циклу;
невідомо — еректильна дисфункція.
Загальні розлади:
нечасто — набряки.
Лабораторні дослідження:
рідко — підвищення рівня креатинфосфокінази у крові.
* див. розділ «Особливості застосування».
Опис окремих побічних реакцій.
Нижче наведено побічні реакції, асоційовані із застосуванням ітраконазолу, про які повідомлялося у ході клінічних досліджень Орунгалу®, розчину орального та розчину для внутрішньовенного застосування, за винятком запалення у місці ін’єкції, оскільки ця побічна реакція є специфічною лише для розчину для внутрішньовенного введення.
З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.
З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія.
З боку психіки: сплутаність свідомості.
З боку нервової системи: периферична нейропатія*, запаморочення, сонливість, тремор.
З боку серця: серцева недостатність, недостатність лівого шлуночка, тахікардія.
З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.
З боку дихальної системи: набряк легенів, дисфонія, кашель.
З боку травної системи: шлунково-кишкові розлади.
З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність*, гепатит, жовтяниця.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: еритематозні висипання, гіпергідроз.
З боку м’язово-скелетної системи: міалгія, артралгія.
З боку сечовидільної системи: порушення функцій нирок, нетримання сечі.
Загальні розлади та реакції у місці введення: генералізований набряк, набряк обличчя, біль у грудній клітці, гарячка, біль, втомленість, озноб.
Лабораторні дослідження: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня лактатдегідрогінази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення в результатах аналізу сечі.
Діти.
Безпека застосування капсул Орунгал® досліджувалася за участю 165 педіатричних пацієнтів віком від 1 до 17 років, які брали участь у 14 клінічних дослідженнях (4 подвійних сліпих, плацебо-контрольованих дослідження; 9 відкритих досліджень; 1 дослідження з відкритою фазою, за якою слідувала подвійна сліпа фаза). Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу капсул Орунгал® для лікування грибкових інфекцій, були зібрані дані з безпеки.
На основі зведених даних з безпеки, отриманих у цих клінічних дослідженнях, побічними реакціями, про які часто повідомлялося, у дітей були: головний біль (3,0%), блювання (3,0%), біль у животі (2,4%), діарея (2,4%), порушення функцій печінки (1,2%), артеріальна гіпотензія (1,2%), нудота (1,2%) та кропив’янка (1,2%). Загалом профіль побічних реакцій є схожим з таким у дорослих, проте частота їх виникнення є вищою у дітей.
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.
Упаковка.
По 4 капсули в блістері, по 7 блістерів у картонній коробці або по 5 капсул у блістері, по 3 блістери в картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.
ОРУНГАЛ® (ORUNGAL®)
ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу ОРУНГАЛ
Склад
діюча речовина: itraconazole;
1 мл розчину містить 10 мг ітраконазолу;
допоміжні речовини: циклодекстрини, кислота хлористоводнева концентрована, пропіленгліколь, натрію гідроксид, сахарин натрію, сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), вишневий ароматизатор 1, вишневий ароматизатор 2, карамель, вода очищена.
Лікарська форма
Розчин оральний.
Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин від жовтого до світло-бурштинового кольору з ароматом вишні.
Фармакотерапевтична група
Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Ітраконазол. Код АТХ J02A C02.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Ітраконазол пригнічує грибкову 14α-деметилазу, що призводить до зниження синтезу ергостеролу клітинами грибів та, як наслідок, порушення синтезу клітинних мембран грибів.
Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки. Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки для ітраконазолу та для триазолів у цілому недостатньо зрозумілий та складний через обмежене розуміння протигрибкової фармакокінетики.
Механізм резистентності.
Резистентність грибів до азолів розвивається повільно і часто є результатом декількох генетичних мутацій. Описаними механізмами є:
- надмірна експресія гену ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень);
- точкові мутації в ERG11, що призводить до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу;
- надмірна експресія переносника лікарського засобу, що в результаті підвищує відтік ітраконазолу з грибкових клітин (тобто видалення ітраконазолу з його мішені);
- перехресна резистентність. Перехресна резистентність серед лікарських засобів класу азолів спостерігалася в межах різновиду Candida, однак резистентність до одного з представників класу не обов’язково надає резистентності до інших азолів.
Контрольна точка.
Контрольні точки для ітраконазолу ще не були встановлені для грибів за допомогою методів EUCAST.
З використанням методів CLSI, контрольні точки для ітраконазолу були встановлені тільки для різновидів Candida з поверхневих інфекцій слизових оболонок. Контрольні точки CLSI: чутливий ≤0,125 мг/л та резистентний ≥ 1 мг/л.
Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно і з часом для окремих видів, локальна інформація відносно резистентності є бажаною, особливо при лікуванні серйозних інфекцій. За необхідності потрібна порада експерта, якщо локальна поширеність резистентності є такою, що користь препарату щонайменше в деяких видах інфекцій є сумнівною.
In vitro чутливість грибів до ітраконазолу залежить від розміру посівного матеріалу, температури інкубації, фази росту грибів та поживного середовища, яке використовується. З цих причин мінімальна пригнічувальна концентрація ітраконазолу може значно змінюватись. Чутливість у таблиці, наведеній нижче, ґрунтується на MIC90 < 1 мг ітраконазолу/л, немає ніякої кореляції між чутливістю in vitro та клінічною ефективністю.
| Чутливі види |
| Aspergillus spp.2 |
| Blastomyces dermatitidis1 |
| Candida albicans |
| Candida parapsilosis |
| Candida tropicalis |
| Cladosporium spp. |
| Coccidioides immitis1 |
| Cryptococcus neoformans |
| Epidermophyton floccosum |
| Fonsecaea spp. 1 |
| Geotrichum spp. |
| Histoplasma spp. |
| Malassezia (formerly Pityrosporum) spp. |
| Microsporum spp. |
| Paracoccidioides brasiliensis1 |
| Penicillium marneffei1 |
| Pseudallescheria boydii |
| Sporothrix schenckii |
| Trichophyton spp. |
| Trichosporon spp. |
| Види, для яких набута резистентність може бути проблемною |
| Candida glabrata3 |
| Candida krusei |
| Candida tropicalis |
| Резистентні організми |
| Absidia spp. |
| Fusarium spp. |
| Mucor spp. |
| Rhizomucor spp. |
| Rhizopus spp. |
| Scedosporium proliferans |
| Scopulariopsis spp. |
1 Можна виявити у пацієнтів, які повернулися з подорожі не з Європи.
2 Були повідомлення про ітраконазол-резистентні штами Aspergillus fumigatus.
3 Природна проміжна чутливість.
Діти
Переносимість та безпека орального розчину ітраконазолу досліджувались як профілактика грибкових інфекцій у 103 пацієнтів віком від 0 до 14 років (в середньому 5 років) у III фазі відкритого неконтрольованого дослідження. Більшість пацієнтів (78%) проходили алогенну трансплантацію кісткового мозку внаслідок злоякісних захворювань крові. Всі пацієнти отримували дозу ітраконазолу 5 мг/кг на добу за один чи декілька прийомів. Згідно з дизайном досліджень, ніяких офіційних висновків щодо отриманої ефективності не було зроблено. Найчастішими побічними ефектами були блювання, порушення функцій печінки та біль у животі.
Фармакокінетика.
Загальна фармакокінетична характеристика.
Пік концентрації в плазмі крові досягається протягом 2,5 годин після прийому орального розчину. Внаслідок нелінійної фармакокінетики, ітраконазол накопичується в плазмі протягом повторних прийомів. Стан рівноважних концентрацій, як правило, досягається протягом приблизно 15 днів зі значеннями Cmax і AUC, що у 4–7 разів вищі, ніж після прийому одноразової дози. Рівноважна Cmax приблизно 2 мкг/мл досягається після перорального застосування 200 мг один раз на день. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу зазвичай знаходиться в інтервалі від 16 до 28 годин після одноразової дози і збільшується до 34–42 годин при багаторазовому застосуванні. Після припинення лікування, концентрації ітраконазолу в плазмі зменшуються до рівнів, що майже неможливо виявити, в межах від 7 до 14 днів залежно від дози і тривалості лікування. Середній загальний кліренс плазми після внутрішньовенного введення ітраконазолу складає 278 мл/хв. Кліренс ітраконазолу зменшується при застосуванні вищих доз через насичуваний печінковий метаболізм.
Абсорбція. Ітраконазол швидко абсорбується після прийому орального розчину. Максимальні рівні у плазмі крові спостерігаються через 2,5 години після прийому препарату натще. Абсолютна біодоступність ітраконазолу у разі застосування після прийому їжі становить приблизно 55% і збільшується на 30% після прийому орального розчину Орунгал® натще. Концентрації ітраконазолу в плазмі при застосуванні орального розчину вищі, ніж при застосуванні капсул у тій самій дозі.
Розподіл. Більша частина ітраконазолу у плазмі крові зв’язується з білками (99,8%), альбумін є головним зв’язуючим компонентом (99,6% для гідроксиметаболіту). Він також має спорідненість із ліпідами. Лише 0,2% ітраконазолу у плазмі знаходиться у незв’язаному стані. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), що дозволяє припустити його значний розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах були у 2–3 рази вищими, ніж відповідні концентрації у плазмі крові, а накопичення у кератинових тканинах, зокрема шкірі, в 4 рази вищим. Концентрації в спинномозковій рідині набагато нижчі, ніж у плазмі, проте ефективність проти інфекцій спинномозкової рідини була продемонстрована.
Біотрансформація. Ітраконазол в основному метаболізується у печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Як показали дослідження in vitro, фермент CYP3A4 є головним ензимом, включеним у метаболізм ітраконазолу. Основним метаболітом є гідрокси-ітраконазол, який in vitro має протигрибкову дію порівнянну з такою у ітраконазолу. Рівні гідрокси-ітраконазолу у плазмі крові були майже у 2 рази вищі, ніж відповідні рівні ітраконазолу.
Виведення. Ітраконазол виводиться з організму головним чином у вигляді неактивних метаболітів з сечею (35%) та калом (54%) протягом одного тижня після перорального застосування. Ниркова екскреція ітраконазолу та активного метаболіту гідрокси-ітраконазолу складає менше 1% від внутрішньовенно введеної дози. Після перорального застосування дози з радіоактивною міткою виведення ітраконазолу у незміненому вигляді з калом становило від 3% до 18% дози.
Перерозподіл ітраконазолу з кератинових тканин є несуттєвим, виведення ітраконазолу з цих тканин пов’язане з епідермальною регенерацією. На відміну від плазми, концентрація в шкірі зберігається протягом від 2 до 4 тижнів після припинення 4-тижневого лікування, а у нігтьовому кератині, де ітраконазол може бути виявлений через 1 тиждень після початку лікування, протягом не менше шести місяців після закінчення 3-місячного періоду лікування.
Особливі категорії пацієнтів.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Ітраконазол метаболізується переважно в печінці. Фармакокінетичне дослідження застосування разової дози ітраконазолу 100 мг (одна капсула 100 мг) було проведено за участю 6 здорових та 12 хворих добровольців з цирозом печінки. Статистично значимих відмінностей в AUC∞ (площа під фармакокінетичною кривою) між цими двома групами не було. Статистично значиме зниження в середньому Cmax (47%) та дворазове збільшення періоду напіввиведення (37 ± 17 порівняно з 16 ± 5 годин) ітраконазолу відзначалось у пацієнтів, хворих на цироз печінки, порівняно зі здоровими добровольцями.
Немає даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу хворим з цирозом печінки.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з порушенням функції нирок обмежені.
Фармакокінетичне дослідження застосування разової дози ітраконазолу 200 мг (чотири капсули по 50 мг) було проведено у трьох груп хворих з нирковою недостатністю (уремія — 7; гемодіаліз — 7; безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз — 5). У пацієнтів з уремією та середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв×1,73 м2 експозиція ітраконазолу була дещо зниженою. Це дослідження не продемонструвало істотного впливу гемодіалізу або безперервного амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (Tmax, AUC0–8год та Cmax). Профілі співвідношення концентрації в плазмі та часу продемонстрували широку варіабельність у всіх трьох групах.
Після одноразового внутрішньовенного застосування середній кінцевий період напіврозпаду ітраконазолу у хворих з легкою (визначено в даному дослідженні як CrCl 50–79 мл/хв), помірною (CrCl 20–49 мл/хв) і тяжкою нирковою недостатністю (CrCl < 20 мл/хв) був подібним до того, що спостерігається у здорових людей (діапазон складає 42–49 годин проти 48 годин у пацієнтів з нирковою недостатністю та здорових добровольців, відповідно). Загальна експозиція ітраконазолу, базуючись на AUC, була знижена у хворих з помірною та тяжкою нирковою недостатністю приблизно на 30% та 40%, відповідно, порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Немає даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу хворим з нирковою недостатністю.
Діаліз не впливає на період напіврозпаду або кліренс ітраконазолу або гідрокси-ітраконазолу.
Діти.
На основі двох фармакокінетичних досліджень за участю пацієнтів, хворих на нейтропенією, віком від 6 місяців до 14 років, які приймали оральний розчин ітраконазолу у дозі 5 мг/кг 1 або 2 рази на добу, було засвідчено, що експозиція ітраконазолу була вищою у старших дітей (віком від 6 до 14 років), порівняно з такою у дітей молодшого віку. У всіх дітей максимальна концентрація ітраконазолу в плазмі крові досягалась протягом 3–5 днів з початку лікування і підтримувалась протягом усього лікування.
Гідроксипропіл-β-циклодекстрин При пероральному застосуванні біодоступність гідроксипропіл-β-циклодекстрину, який є розчинником, у комплексі з ітраконазолом становить менше 0,5% і є аналогічною біодоступності гідроксипропіл-β-циклодекстрину окремо. Такий низький рівень біодоступності гідроксипропіл-β-циклодекстрину не змінюється після прийому їжі і подібний після одно- та багаторазового застосування Клінічні характеристики
Показання
Лікування кандидозу порожнини рота і/або стравоходу у ВІЛ-позитивних хворих і пацієнтів з імунодефіцитом.
Профілактика системних грибкових інфекцій, чутливих до ітраконазолу, коли стандартна терапія неприйнятна, у пацієнтів зі злоякісними захворюваннями крові або у разі пересадки кісткового мозку з високою ймовірністю нейтропенії (менше 500 клітин/мкл).
Протипоказання
Підвищена індивідуальна чутливість до ітраконазолу або будь-якої з допоміжних речовин препарату.
Одночасне застосування з наступними групами препаратів:
- препаратами, що метаболізуються за участю ферментів CYP3A4 та можуть подовжити інтервал QT, такими як: астемізол, бепридил, цисаприд, дофетилід, левацетилметадол (левометадил), мізоластин, пімозид, хінідин, сертиндол та терфенадин. Одночасне застосування може призвести до підвищеного рівня концентрацій даних субстратів у плазмі крові та спричинити подовження інтервалу QT, включно з рідкими випадками тріпотіння-мерехтіння;
- інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, що метаболізуються за участю CYP3A4, такими як аторвастатин, ловастатин та симвастатин;
- триазоламом та мідазоламом (для перорального застосування);
- алкалоїдами ріжків, такими як дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін та метилергометрин (метилергоновін);
- елетриптаном;
- нісолдипіном.
Орунгал®, розчин оральний, не слід застосовувати пацієнтам з шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність (ЗСН) або ЗСН в анамнезі, за винятком лікування життєво небезпечних або інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).
Орунгал®, розчин оральний, не слід застосовувати під час вагітності за відсутності життєвих показань (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші препарати, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Так само і ітраконазол може впливати на фармакокінетику інших субстанцій. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та P-глікопротеїну.
Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові
Одночасне застосування ітраконазолу з потужними індукторами ферменту СYРЗА4 призводить до зниження біодоступності ітраконазолу та гідрокси-ітраконазолу, наслідком чого є значне зменшення ефективності лікування. Наприклад:
- антибактеріальні: ізоніазид, рифабутин (також в підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), рифампіцин;
- протисудомні: карбамазепін (також в підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), фенобарбітал, фенітоїн;
- противірусні: ефавіренц, невірапін;
- рослинні препарати, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum).
Одночасне застосування потужних індукторів ферменту СYРЗА4 з ітраконазолом не рекомендоване. Не слід розпочинати застосування вищезазначених ліків протягом лікування ітраконазолом, за винятком тих випадків, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик. Слід ретельно контролювати рівень протигрибкової активності та збільшити за необхідності дозу ітраконазолу.
Дослідження взаємодії проводились з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном. Дослідження взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими як карбамазепін, Hypericum perforatum (Звіробій звичайний), фенобарбітал та ізоніазид не проводились, але можна очікувати виникнення аналогічного ефекту.
Лікарські засоби, які збільшують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові Потужні інгібітори ферменту CYP3A4 можуть збільшити біодоступність ітраконазолу. Наприклад — антибактеріальні: ципрофлоксацин, кларитроміцин, еритроміцин; — противірусні: ритонавір-підсилений дарунавір, ритонавір-підсилений фосампренавір, індинавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»), ритонавір (також у підрозділі «Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол»)
Ці лікарські засоби слід приймати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.
Лікарські засоби, концентрацію яких в плазмі крові збільшує ітраконазол
Ітраконазол та його основний метаболіт гідрокси-ітраконазол можуть пригнічувати метаболізм препаратів, які метаболізуються ферментом CYP3A4, та транспортування ліків P-глікопротеїном, що може призвести до збільшення концентрації цих ліків та/або їх метаболітів у плазмі. Таке підвищення плазмових концентрацій може призвести до посилення або подовження терапевтичного ефекту та виникнення побічних реакцій. Протипоказане призначення ітраконазолу та лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A4 та подовжують інтервал QT, оскільки це може призвести до виникнення шлуночкових тахіаритмій, включаючи тріпотіння-мерехтіння з летальним наслідком. Після припинення лікування ітраконазол не виявляється в плазмі крові протягом періоду від 7 до 14 днів, залежно від дози та тривалості лікування. У пацієнтів з цирозом печінки або у хворих, які одночасно приймають інгібітори ферменту CYP3A4, відміна препарату повинна бути поступовою. Особливо це стосується лікарських засобів, на метаболізм яких впливає ітраконазол.
Лікарські засоби, що взаємодіють з ітраконазолом, класифіковані як «протипоказані», «не рекомендовані» та «застосування з обережністю».
Протипоказано: ні в якому разі не застосовувати одночасно з ітраконазолом або приймати через два тижні після лікування ітраконазолом.
Не рекомендовано: застосування цих лікарських засобів разом з ітраконазолом слід уникати та приймати через два тижні після лікування ітраконазолом у випадку переваги лікування над можливим ризиком виникнення побічних ефектів. Якщо одночасного застосування не можна уникнути, то таких пацієнтів слід ретельно обстежувати на появу ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та, за необхідності, зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати рівень концентрації ітраконазолу у плазмі крові.
Застосовувати з обережністю: ретельний моніторинг рекомендовано у випадку одночасного застосування з ітраконазолом. Таких пацієнтів слід ретельно обстежувати стосовно ознак чи симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за необхідності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендовано контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.
Приклади лікарських засобів, концентрація яких збільшується при одночасному прийомі з ітраконазолом, наведено у таблиці з відповідними рекомендаціями.
| Клас лікарських засобів | Протипоказано | Не рекомендовано | Застосовувати з обережністю |
| Альфа-блокатори | тамсулозин | ||
| Анальгетики | левацетилметадол (левометадол), метадон | фентаніл | альфентаніл, бупренорфін (для внутрішньовенного та сублінгвального застосування), оксикодон, суфентаніл |
| Антиаритмічні | дизопірамід, дофетилід, дронедарон, хінідин | дигоксин | |
| Антибактеріальні | рифабутина | ||
| Антикоагулянти та антитромбоцитарні | апіксабан, ривароксабан | кумарини, цилостазол, дабігатран | |
| Протисудомні | карбамазепіна | ||
| Протидіабетичні | репаглінід, саксагліптин | ||
| Антигельмінтні та протипротозойні | галофантрин | празиквантел | |
| Антигістамінні | астемізол, мізоластин, терфенадин | біластин, ебастин | |
| Проти мігрені | алкалоїди ріжків, а саме: дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін, метилергометрин (метилергоновін) | елетриптан | |
| Антинеопластичні | іринотекан | дасатиніб, нілотиніб, сунітиніб, трабектедин | бортезоміб, бусульфан, доцетаксел, ерлотиніб, іксабепілон, лапатиніб, триметрексат, алкалоїди барвінку |
| Антипсихотичні, анксіолітичні та снодійно-седативні | луразидон, мідазолам (для перорального застосування), пімозид, сертиндол, триазолам | алпразолам, арипіпразол, бротизолам, буспірон, галоперидол, мідазолам (для внутрішньовенного введення), пероспірон, кветіапін, рамелтеон, рисперидон | |
| Противірусні | симепревір | маравірок, індинавірb, ритонавірb, саквінавір | |
| Бета-блокатори | надолол | ||
| Блокатори кальцієвих каналів | бепридил, фелодипін, лерканідипін, нісолдипін | інші дигідропіридини, верапаміл | |
| Засоби, що впливають на серцево-судинну систему | івабрадин, ранолазин | аліскірен | ріоцигуат |
| Діуретики | еплеренон | ||
| Засоби, що впливають на шлунково-кишковий тракт | цисаприд | апрепітант, домперидон | |
| Імуносупресори | еверолімус | будесонід, циклесонід, циклоспорин, дексаметазон, флутиказон, метилпреднізолон, рапаміцин (відомий як сіролімус), такролімус, темсіролімус | |
| Засоби, які регулюють рівень ліпідів | ловастатин, симвастатин | аторвастатин | |
| Засоби, які впливають на дихальну систему | сальметерол | ||
| Селективні інгібітори нейронального захоплення серотоніну, трициклічні та інші антидепресанти | ребоксетин | ||
| Засоби, які впливають на сечовидільну систему | варденафіл | фезотеродин, імідафенацин, силденафіл, соліфенацин, тадалафіл, толтеродин | |
| Інші | Колхіцин у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки | колхіцин | Алітретіноїн (для перорального застосування), цинакальцет, мозаваптан, толваптан |
aТакож див. «Лікарські засоби, які знижують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».
b Також див. «Лікарські засоби, які підвищують концентрацію ітраконазолу в плазмі крові».
Лікарські засоби, концентрацію яких знижує ітраконазол
Одночасне застосування ітраконазолу з мелоксикамом знижує концентрацію останнього. Мелоксикам слід приймати з обережністю при одночасному застосуванні з ітраконазолом та контролювати терапевтичну або побічну дію. Рекомендується коригувати дозу мелоксикаму.
Діти
Дослідження щодо лікарської взаємодії проводилися тільки за участю дорослих добровольців.
Особливості застосування
На даний момент недостатньо клінічних даних щодо ефективності Орунгалу® для запобігання аспергільозу.
Перехресна гіперчутливість.
Немає даних щодо перехресної гіперчутливості до ітраконазолу та інших протигрибкових засобів азольної групи. Слід бути обережними при призначенні Орунгалу® пацієнтам з відомою гіперчутливістю до інших азольних засобів.
Вплив на серце.
У ході досліджень Орунгалу® для внутрішньовенного застосування за участю здорових добровольців спостерігалося тимчасове асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.
Виявлено, що ітраконазол має негативний інотропний ефект і повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної з прийомом Орунгалу®. Серцева недостатність частіше відзначалась у спонтанних повідомленнях при застосуванні добової дози 400 мг, ніж при нижчих добових дозах. Отже, можна передбачити, що ризик серцевої недостатності може підвищуватись в залежності від добової дози ітраконазолу.
Орунгал® не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі, за винятком випадків, коли можлива користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід брати до уваги такі фактори, як клінічна обґрунтованість застосування препарату, режим дозування та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Таких пацієнтів необхідно проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності. Лікування проводять з обережністю. Під час лікування необхідно відстежувати симптоми та ознаки застійної серцевої недостатності. При появі подібних ознак або симптомів під час курсу лікування прийом Орунгалу® необхідно припинити.
Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності.
Вплив на печінку.
При застосуванні розчину Орунгал® дуже рідко повідомлялося про випадки тяжкої гепатотоксичності, включаючи випадки гострої летальної печінкової недостатності. У декого із цих пацієнтів не було захворювань печінки. Декілька таких випадків виникли у перший місяць терапії, а деякі — у перший тиждень лікування. Рекомендується регулярно контролювати функцію печінки у пацієнтів, які отримують терапію розчином Орунгал®. Пацієнтів слід попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку появи ознак та симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, слабкості, болю у животі та потемніння сечі. Таким пацієнтам необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження функції печінки. Більшість випадків тяжкого токсичного ураження печінки спостерігалася у пацієнтів, які вже мали захворювання печінки, у хворих з іншими тяжкими захворюваннями, яким препарат був призначений для лікування системних захворювань, а також у пацієнтів, які отримували інші гепатотоксичні лікарські засоби. Пацієнтам з підвищеним рівнем печінкових ферментів або захворюванням печінки в активній фазі, або при перенесеному токсичному ураженні печінки внаслідок застосування інших препаратів, не слід призначати терапію препаратом Орунгал®, за винятком тих випадків, коли очікувана користь переважає ризик ураження печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки необхідно під час лікування контролювати рівень печінкових ферментів.
Муковісцидоз
В хворих на муковісцидоз спостерігалася мінливість терапевтичних рівнів ітраконазолу при режимі дозування орального розчину 2,5 мг/кг двічі на добу. Рівноважні концентрації > 250 нг/мл були досягнуті приблизно в 50% суб’єктів старше 16 років, але в жодного з хворих віком до 16 років. Якщо пацієнт не відповідає на лікування препаратом Орунгал®, розчин оральний, слід оцінити можливість альтернативного лікування.
Застосування дітям.
Оскільки недостатньо клінічних даних щодо застосування орального розчину ітраконазолу пацієнтам дитячого віку, розчин ітраконазолу таким хворим можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик.
Застосування пацієнтам літнього віку.
Оскільки недостатньо клінічних даних щодо застосування орального розчину ітраконазолу пацієнтам літнього віку, розчин ітраконазолу таким хворим можна призначати лише у тому випадку, коли можлива користь значно переважає потенційний ризик.
Порушення функції печінки.
Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам.
Порушення функції нирок.
Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам.
Профілактика у пацієнтів з нейтропенією.
У ході досліджень найбільш частою побічною реакцією була діарея. Результатом такого порушення роботи шлунково-кишкового тракту може бути погіршена абсорбція, що призводить до заміни мікробіологічної флори на грибкову. Слід припинити застосування Орунгалу® в таких випадках.
Лікування пацієнтів з тяжкою нейтропенією.
Застосування Орунгалу® для лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу у пацієнтів з тяжкою нейтропенією не досліджувалося. З огляду на фармакокінетичні параметри препарату, Орунгал®, розчин оральний, не рекомендується для початку лікування цій категорії пацієнтів через ризик розвитку системного кандидозу.
Втрата слуху.
Були повідомлення про тимчасову або стійку втрату слуху у пацієнтів, які приймають ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний для одночасного застосування (див. розділ «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії препаратом Орунгал®, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є необоротною.
Нейропатія.
У разі виникнення нейропатії, спричиненої прийомом орального розчину ітраконазолу, лікування слід припинити.
Перехресна резистентність.
При системному кандидозі, при підозрі на наявність флуконазол-резистентних видів Candida, не можна виключити існування резистентності і до ітраконазолу. Тому слід зробити тест на чутливість до ітраконазолу перед початком терапії.
Взаємозамінність капсул та розчину.
Не рекомендується використовувати Орунгал®, розчин оральний, замість Орунгал®, капсули, та навпаки. Концентрації ітраконазолу в плазмі крові є вищими при застосуванні розчину порівняно з капсулами при однакових дозах.
Можливість взаємодії.
Орунгал®, розчин оральний, має можливість клінічно взаємодіяти з іншими лікарськими засобами. Ітраконазол не можна застосовувати впродовж 2 тижнів після припинення лікування індукторами CYP3A4, такими як рифампіцин, рифабутин, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного (Hypericum perforatum). Одночасне застосування ітраконазолу з цими лікарськими засобами може спричинити зниження ітраконазолу у плазмі крові, та, як наслідок, неефективність лікування.
Орунгал®, розчин оральний, містить сорбітол, тому його не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Розчин ітраконазолу для перорального застосування вагітним можна призначати лише за життєвими показаннями, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий шкідливий вплив на плід.
У ході досліджень на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність.
Впродовж постмаркетингового періоду повідомлялось про випадки аномалій розвитку плода (див. розділ «Побічні реакції»).
Жінки репродуктивного віку
Жінкам репродуктивного віку, які приймають оральний розчин ітраконазолу, необхідно користуватися адекватними засобами контрацепції протягом усього курсу лікування аж до настання першої менструації після його завершення.
Годування груддю
Дуже незначна кількість ітраконазолу може проникати у грудне молоко. Орунгал®, розчин оральний, не слід застосовувати у період годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Під час керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами ймовірність побічних ефектів, таких як запаморочення, зорові розлади та втрата слуху, які можуть розвиватися у деяких випадках, слід взяти до уваги.
Спосіб застосування та дози
Для оптимальної абсорбції розчин ітраконазолу слід приймати натще, при цьому пацієнтам слід утримуватися від прийому їжі щонайменше 1 годину після прийому препарату.
При лікуванні кандидозу порожнини рота та/або стравоходу слід прополоскати рот розчином (протягом приблизно 20 секунд) і потім проковтнути його. Після цього не слід полоскати рот водою.
Лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу:
200 мг (2 мірні чашки) на добу за один або два прийоми протягом 1 тижня. При відсутності позитивного ефекту через 1 тиждень лікування слід подовжити ще на один тиждень.
Лікування кандидозу порожнини рота та/або стравоходу, при резистентності до флуконазолу: 100–200 мг (1–2 мірні чашки) двічі на добу протягом 2 тижнів. При відсутності позитивного ефекту через 2 тижні лікування слід продовжувати ще 2 тижні. Якщо ознак покращення немає, застосування препарату у дозі 400 мг на добу слід припинити через 14 днів.
Профілактика системних грибкових інфекцій:
5 мг/кг маси тіла на добу за два прийоми. Прийом препарату починають одразу перед лікуванням цитостатиками або за тиждень до пересадки кісткового мозку. Майже всі системні грибкові інфекції виникали у пацієнтів з рівнем нейтрофільних лейкоцитів нижче 100 клітин/мкл. Прийом препарату Орунгал® продовжують до відновлення числа нейтрофільних лейкоцитів (не менше 1000 клітин/мкл).
Під час клінічних досліджень пацієнтів з нейтропенією фармакокінетичні параметри препарату продемонстрували істотну міжсуб’єктну варіабельність. Слід контролювати рівень нейтрофільних лейкоцитів у крові, особливо за наявності шлунково-кишкових уражень, діареї та під час тривалого лікування препаратом Орунгал®.
Пацієнти літнього віку.
Оскільки клінічні дані щодо застосування Орунгалу®, розчину орального, пацієнтам літнього віку обмежені, рекомендується призначати Орунгал® цим пацієнтам лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий ризик.
Пацієнти з порушенням функції печінки.
Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам.
Пацієнти з порушенням функції нирок.
Дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтам з нирковою недостатністю обмежені. Експозиція ітраконазолу може бути зниженою у пацієнтів з нирковою недостатністю. Слід з обережністю застосовувати препарат таким пацієнтам. Може бути необхідне коригування дози.
Діти.
Оскільки клінічні дані щодо застосування орального розчину Орунгал® дітям обмежені, рекомендується застосовувати Орунгал® лише тоді, коли очікуваний позитивний ефект переважає можливий ризик (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Профілактика грибкових інфекцій: клінічні дані щодо застосування Орунгалу®, розчину орального, дітям з нейтропенію, відсутні. Існують обмежені дані з безпечності застосування дозування 5 мг/кг на добу у два прийоми.
Передозування
Симптоми. Прояви передозування були подібні до побічних реакцій, що спостерігалися при застосуванні препарату у рекомендованих дозах.
Лікування. У разі випадкового передозування слід проводити підтримуючу терапію. При необхідності пацієнту призначають активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести з організму шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.
Побічні реакції
Приблизно у 9% пацієнтів можуть спостерігатися побічні реакції при застосуванні ітраконазолу. У пацієнтів з тривалою (понад 1 місяць) терапією частота побічних ефектів вища (приблизно 15%). Найчастіше спостерігалися побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, печінки та шкіри.
Небажані реакції згруповані за системами органів та за частотою. Всередині кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).
З боку крові та лімфатичної системи:
Нечасто — лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи:
Невідомо — сироваткова хвороба, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції, анафілактоїдні реакції, гіперчутливість.
З боку метаболізму:
Нечасто — гіпокаліємія;
Невідомо — гіпертригліцеридемія
З боку нервової системи:
Часто — головний біль;
Нечасто — периферична нейропатія, запаморочення;
Невідомо — парестезія, гіпестезія, тремор.
З боку органів зору:
Нечасто — розлади зору, включно з нечіткістю зору та диплопією.
З боку органів слуху:
Невідомо — тиніт, тимчасова або постійна втрата слуху.
З боку серця:
Невідомо — застійна серцева недостатність, зупинка серця.
З боку дихальної системи:
Часто — диспное;
Невідомо — набряк легень, кашель.
З боку шлунково-кишкового тракту:
Часто — біль у животі, блювання, нудота, діарея, дизгевзія;
Нечасто — диспепсія, запор;
Невідомо — панкреатит.
З боку гепатобіліарної системи:
Часто — підвищення рівня печінкових ферментів;
Нечасто — гепатит, гіпербілірубінемія;
Невідомо — серйозна гепатотоксичність, включаючи поодинокі випадки летальної гострої печінкової недостатності, гостра печінкова недостатність.
З боку шкіри та підшкірних тканин:
Часто — висип;
Нечасто — свербіж;
Невідомо — токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитопластичний васкуліт, кропив’янка, алопеція, фоточутливість.
З боку опорно-рухового апарату:
Невідомо — міалгія, артралгія.
З боку сечовидільної системи:
Невідомо — полакіурія, нетримання сечі.
З боку репродуктивної системи:
Невідомо — порушення менструального циклу, еректильна дисфункція.
Лабораторні дослідження:
Дуже рідко — збільшення рівня креатинфосфокінази крові.
Загальні розлади та розлади у місці застосування:
Часто — пірексія;
Нечасто — набряк.
Наступні побічні реакції, асоційовані з ітраконазолом, додатково спостерігалися під час клінічних досліджень Орунгалу® у формі капсул та/або розчину для внутрішньовенного застосування.
Інфекції та інвазії: синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт.
З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія.
З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія.
З боку психіки: сплутаність свідомості.
З боку нервової системи: сонливість.
З боку серця: лівошлуночкова недостатність, тахікардія.
З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.
З боку дихальної системи: дисфонія.
З боку шлунково-кишкового тракту: шлунково-кишкові розлади, здуття живота.
З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця, порушення функції печінки.
З боку шкіри та підшкірних тканин: еритематозні висипання, гіпергідроз.
З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок.
Загальні розлади та розлади у місці застосування: генералізований набряк, набряк обличчя, біль у грудях, біль, втома, озноб.
З боку лабораторних показників: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня лактат-дегідрогенази крові, підвищення рівня сечовини крові, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення у аналізі сечі.
Під час клінічних досліджень за участі пацієнтів, що отримували ітраконазол внутрішньовенно з наступною заміною його на ітраконазол у формі розчину орального або амфотерицин В, спостерігались наступні побічні реакції: підвищення рівня креатиніну крові, гіпокальціємія, гіпофосфатемія, легенева інфільтрація.
Існують обмежені дані щодо застосування препарату Орунгал® під час вагітності. Впродовж постмаркетингового періоду повідомлялось про випадки аномалій розвитку плода, що включали вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку.
Діти.
Дослідження безпеки Орунгалу® проводилися серед 250 хворих віком від 6 місяців до 14 років, у ході 5 клінічних випробувань відкритого типу. Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу Орунгалу® для профілактики грибкових інфекцій або лікування кандидозу ротової порожнини чи системних грибкових інфекцій.
На основі зведених даних, отриманих з цих клінічних досліджень, дуже часто повідомлялося про такі побічні реакції, як блювання (36%), пропасниця (30,8%), діарея (28,4%), запалення слизової оболонки (23,2%), висипання (22,8%), біль у животі (17,2%), нудота (15,6%), артеріальна гіпертензія (14%), кашель (11,2%). Перебіг цих побічних реакцій у дітей був подібним до такого у дорослих пацієнтів, проте частота виникнення була вищою.
Термін придатності. 2 роки.
Після відкриття флакона препарат придатний для застосування протягом 1 місяця.
Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Несумісність.
Оскільки дані досліджень несумісності відсутні, не слід змішувати Орунгал® з іншими лікарськими засобами.
Упаковка
Розчин оральний по 150 мл у флаконі з бурштинового скла; по 1 флакону разом з дозатором з поділками на 2,5 мл, 5 мл, 10 мл (у вигляді додаткового ковпачка) у картонній пачці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
Янссен Фармацевтика Н.В./ Janssen Pharmaceutica N.V.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності
Турнхоутсевег 30, В-2340 Беерсе, Бельгія / Turnhoutseweg 30, B-2340, Beerse, Belgium.
Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.
- ПРОТОН - инструкция, состав, применение, дозировка, показания, противопоказания, отзывы
- ПРОТОМІД таблетки
- Protocol for Life Balance 5-Methyl Folate 5000 mcg50 Veg Capsules
- Противозачаточные таблетки спасают от боли при ПМС
- Противозачаточные таблетки слабее защищают полных женщин
- Противозачаточные таблетки- риски глаукомы