ОЛТАР® (OLTAR®)

фармакодинамика. Глимепирид — эффективное гипогликемизирующее средство, относящееся к группе сульфонилмочевины и применяемое при лечении больных инсулиннезависимым сахарным диабетом. Действие глимепирида реализуется в основном путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и у других производных сульфонилмочевины, этот эффект основан на повышении чувствительности β-клеток к физиологической стимуляции глюкозой. Глимеприд регулирует секрецию инсулина путем блокирования АТФ-зависимых калиевых каналов в мембране β-клеток. Закрытие калиевых каналов индуцирует деполяризацию β-клеток и путем открытия кальциевых каналов приводит к увеличению притока кальция в клетку. Это приводит к высвобождению инсулина путем экзоцитоза.

Глимепирид также оказывает экстрапанкреатическое действие, которое также характерно для других производных сульфонилмочевины и заключается в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшению поглощения печенью инсулина.

Максимум действия препарата наблюдается через 2–3 ч, а хороший метаболический эффект достигается в течение 24 ч при применении препарата 1 раз в сутки.

Глимепирид имеет высокую скорость замещения при связывании с белком мембраны β-клетки, который связан с АТФ-зависимым калиевым каналом, однако отличается от обычного места связывания производных сульфонилмочевины.

Поглощение глюкозы из крови периферической мышечной и жировой тканями происходит с помощью специальных транспортных белков, расположенных в клеточных мембранах. Транспортировка глюкозы в этих тканях ограничена скоростью этапа поглощения глюкозы. Глимепирид очень быстро увеличивает численность активных молекул на плазматических мембранах клеток мышечной и жировой тканей, транспортирующих глюкозу, что в результате приводит к стимуляции поглощения глюкозы.

В отдельных мышечных и жировых клетках глимепирид повышает активность гликозилфосфатидилинозитолспецифической фосфолипазы С, которая может коррелировать с литогенезом и гликогенезом, индуцированными препаратом. Глимепирид подавляет синтез глюкозы в печени путем повышения внутриклеточной концентрации фруктозо-2,6-дифосфата, что, в свою очередь, подавляет глюконеогенез.

У здоровых лиц минимальная эффективная пероральная доза составляет около 0,6 мг. Влияние глимепирида является дозозависимым и воспроизводимым. Физиологическая реакция на острую физическую нагрузку, то есть уменьшение секреции инсулина, во время действия глимепирида сохраняется.

Не выявлено значимой разницы в действии глимепирида при применении препарата за 30 мин до или непосредственно перед приемом пищи. У пациентов с сахарным диабетом надлежащий метаболический контроль в течение 24 ч может быть достигнут при применении препарата 1 раз в сутки.

Хотя гидроксилированный метаболит вызывает небольшое, но значимое снижение уровня глюкозы в плазме крови у здоровых лиц, это лишь небольшая часть общего действия препарата.

Применение в комбинации с метформином. В одном из исследований продемонстрировано улучшение метаболического контроля при сопутствующей терапии глимепиридом по сравнению с монотерапией метформином у пациентов с сахарным диабетом, который должным образом не контролируется при применении максимальных доз метформина.

Применение в комбинации с инсулином. Данные по применению препарата в комбинации с инсулином ограничены. У пациентов, должным образом не контролируемых при применении максимальных доз глимепирида, может быть начато сопутствующее лечение инсулином. В двух исследованиях благодаря этой комбинации достигли такого же улучшения метаболического контроля, как и при монотерапии инсулином; однако при комбинированной терапии требуется более низкая средняя доза инсулина.

Педиатрическая популяция. В активно контролируемом клиническом исследовании (глимепирид в дозе до 8 мг/сут или метформин в дозе до 2000 мг/сут) длительностью 24 нед участвовали 285 детей (в возрасте 8–17 лет) с сахарным диабетом 2-го типа. Как глимепирид, так и метформин привели к значительному снижению уровня HbA1c по сравнению с исходным показателем (глимепирид — 0,95 (СП 0,41), метформин — 1,39 (СП 0,40)). Однако глимепирид не продемонстрировал большую эффективность по сравнению с метформином с точки зрения среднего изменения показателя HbA1c по сравнению с исходным. Разница между видами лечения составила 0,44% в пользу метформина. Верхняя граница (1,05) 95% ДИ для этой разницы была не ниже 0,3% границы не меньшей эффективности. По результатам лечения глимепиридом каких-либо новых данных по безопасности для детей, по сравнению со взрослыми пациентами с сахарным диабетом 2-го типа, не выявлено. Данных о долговременной эффективности и безопасности у детей нет.

Фармакокинетика. Всасывание. Биодоступность глимепирида после его перорального введения полная. Прием пищи не оказывает значительного влияния на всасывание препарата; степень всасывания лишь незначительно снижается. C_max в сыворотке крови после перорального применения достигается приблизительно через 2,5 ч (в среднем — 0,3 мкг/мл при повторном приеме в дозе 4 мг/сут). Отмечают линейную зависимость между дозой и C_max в крови, а также значением AUC.

Распределение. Глимепирид отличается довольно незначительным объемом распределения (около 8,8 л), приблизительно соответствующим таковому альбумина, высокой степенью связывания с белками плазмы крови (>99%) и невысоким клиренсом (около 48 мл/мин).

У животных глимепирид проникает в грудное молоко. Глимепирид проникает через плаценту. Проникновение через ГЭБ низкое.

Биотрансформация и элиминация. Средний Т_½ при концентрации препарата в плазме крови, соответствующей многократному приему, в среднем составляет 5–8 ч. После применения больших доз наблюдалось незначительное увеличение Т_½.

В моче и кале были идентифицированы два метаболита, которые скорее всего образуются в результате метаболизма в печени (главный фермент — CYP 2C9): гидроксипроизводное и карбоксипроизводное глимепирида. После приема глимепирида Т_½ этих метаболитов составлял 3–6 и 5–6 ч соответственно.

После однократного приема глимепирида, меченного радиоактивным изотопом, 58% радиоактивного вещества определяли в моче и 35% — в кале. Неизмененное действующее вещество в моче не выявляли. Сравнение однократного и многократного применения препарата 1 раз в сутки не показало значимых различий в фармакокинетике, межсубъектная вариабельность была очень низкой. Значимого накопления не отмечено.

У пациентов со сниженным клиренсом креатинина наблюдалась тенденция к увеличению клиренса глимепирида и снижению его средних концентраций в плазме крови, что, скорее всего, обусловлено более быстрым выведением из-за меньшей степени связывания с белками. Выделение почками обоих метаболитов нарушалось. Считается, что для таких пациентов в целом нет дополнительного риска повышенной кумуляции.

Фармакокинетика у 5 пациентов без сахарного диабета после хирургического вмешательства была подобна таковой у здоровых добровольцев.

Фармакокинетические параметры у мужчин и женщин, как и у молодых и лиц пожилого возраста (старше 65 лет), были подобными.

Исследование, в котором изучались фармакокинетика, безопасность и переносимость после однократного применения 1 мг глимепирида после приема пищи у 30 детей (4 ребенка в возрасте 10–12 лет и 26 детей в возрасте 12–17 лет) с сахарным диабетом 2-го типа, показало, что средние показатели AUC_0-last, C_max и T_½ были подобны таковым у взрослых.

Доклинические данные по безопасности. Эффекты, наблюдавшиеся во время доклинических исследований, отмечались при экспозициях, которые значительно превышали максимальную экспозицию у человека, поэтому их клиническое значение незначительное или эти эффекты наблюдались вследствие фармакодинамического эффекта (гипогликемического) действующего вещества. Эти результаты были получены в рамках традиционных фармакологических исследований по безопасности, исследований токсичности при введении повторных доз, тестов на генотоксичность, онкогенный потенциал и репродуктивную токсичность. Побочные эффекты, выявленные в ходе последних (охватывали изучение эмбриотоксичности, тератогенности и токсического воздействия на развитие организма), считались следствием гипогликемических эффектов, вызванных препаратом у самок и у их потомства.

сахарный диабет 2-го типа (в случае, если применения только диеты, физических нагрузок и уменьшения массы тела недостаточно для поддержания уровня глюкозы в крови).

основой успеха лечения сахарного диабета являются адекватная диета, регулярная физическая активность, а также регулярный контроль показателей уровня глюкозы в крови и моче. Пероральные антидиабетические средства или инсулин не могут компенсировать состояние больного, если он не придерживается рекомендованной диеты.

Доза глимепирида зависит от результатов анализов содержания глюкозы в крови и моче.

Начальная доза составляет 1 мг глимепирида в сутки. Если достигается хороший гликемический контроль, то эту дозу применяют как поддерживающую. Для разных режимов дозирования предназначены соответствующие дозы препарата. Если коррекция уровня глюкозы в крови недостаточная, дозу поэтапно повышают до 2; 3 или 4 мг глимепирида в сутки, с интервалами в 1–2 нед под контролем уровня глюкозы в крови. Доза >4 мг глимепирида в сутки повышает эффективность препарата только в отдельных случаях. Рекомендованная максимальная доза составляет 6 мг глимепирида в сутки.

Если максимальная доза метформина не обеспечивает адекватного гликемического контроля, можно назначить сопутствующую терапию глимепиридом. При той же дозе метформина начинают лечение глимепиридом с низкой дозы, которую затем, в зависимости от желательной коррекции метаболизма, поэтапно повышают до максимальной суточной. Комбинированную терапию необходимо проводить под тщательным наблюдением врача.

Если с помощью максимальной суточной дозы глимепирида адекватный гликемический контроль не достигается, при необходимости может быть дополнительно назначен инсулин. При этом, сохраняя дозу глимепирида, начинают лечение инсулином с низкой дозы, которую затем в зависимости от желательной коррекции метаболизма повышают. Начало комбинированной терапии следует проводить под тщательным наблюдением врача.

Суточную дозу препарата, как правило, принимают однократно непосредственно до или во время завтрака или, если доза не была принята утром, непосредственно до или во время основного приема пищи. Если прием таблетки пропущен, нельзя это компенсировать путем повышения дозы в следующий прием. Таблетки глотать целыми и запивать стаканом воды.

Если у больного, получающего 1 мг глимепирида в сутки, отмечают гипогликемию, это свидетельствует о том, что для коррекции обмена веществ ему достаточно соблюдать только диету.

При лечении потребность в глимепириде может уменьшаться, поскольку улучшение метаболизма сопровождается повышением чувствительности тканей к инсулину. Во избежание развития гипогликемии следует учитывать постепенное снижение дозы или отмену препарата. Необходимость в коррекции дозы может возникать также при изменении массы тела больного, образа жизни и других факторов, которые могут повышать риск возникновения гипо- или гипергликемии.

Переход с другого перорального антидиабетического препарата на глимепирид возможен. При переходе на глимепирид необходимо учитывать дозу, силу действия предыдущего препарата и его Т_½. В некоторых случаях, особенно это касается антидиабетических средств с более продолжительным Т_½ (например хлорпропамид), целесообразно сделать перерыв на несколько суток для снижения риска гипогликемических реакций из-за потенцирования действия препаратов. Рекомендованная начальная доза глимепирида составляет 1 мг/сут. В зависимости от реакции больного на препарат дозу глимепирида можно поэтапно повышать, как это описано выше.

В исключительных случаях, когда больные сахарным диабетом 2-го типа применяют инсулин, может быть показан переход на глимепирид. Такой переход следует проводить под тщательным наблюдением врача.

повышенная чувствительность к глимепириду, другим препаратам сульфонилмочевины, сульфонамидам или другим компонентам препарата, инсулинзависимый сахарный диабет, диабетическая кома, кетоацидоз, тяжелые нарушения функции почек или печени.

При тяжелых нарушениях функции почек или печени больного необходимо перевести на лечение инсулином.

Олтар 2 мг и 3 мг: для оценки частоты возникновения побочных реакций используется такая классификация: очень часто (>1/10); часто (>1/100 и <1/10); иногда (>1/1000 и <1/100); редко (>1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании доступных данных).