ОГРАНИЯ (OGRANIJ)

фармакодинамика. Действующее вещество прегабалин является аналогом ГАМК ((S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота).

Механизм действия. Прегабалин связывается со вспомогательной субъединицей (a₂-d белок) потенциалзависимых кальциевых каналов в ЦНС.

Клиническая эффективность и безопасность. Нейропатическая боль. Препарат является эффективным для лечения диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии и повреждения спинного мозга. Эффективность препарата при других видах нейропатической боли не изучали.

Прегабалин изучали в 10 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 13 нед с режимом дозирования 2 раза в сутки и в исследованиях продолжительностью 8 нед с режимом дозирования 3 раза в сутки. В основном профили безопасности и эффективности для режимов дозирования 2 раза в сутки и 3 раза в сутки были аналогичными.

В ходе клинических исследований продолжительностью до 12 нед при применении прегабалина для лечения нейропатической боли при повреждении периферической нервной системы и ЦНС, уменьшение выраженности боли отмечалось после первой недели и сохранялось в течение всего периода лечения.

В ходе контролируемых клинических исследований по изучению периферической нейропатической боли у 35% пациентов, получавших лечение прегабалином, и у 18% пациентов группы плацебо наблюдалось улучшение на 50% по шкале оценки боли. Среди пациентов, у которых не возникало сонливости, такое улучшение отмечалось у 33% получавших прегабалин и у 18% пациентов группы плацебо. Среди пациентов, у которых возникала сонливость, количество больных, ответивших на лечение, составило 48% в группе прегабалина и 16% — в группе плацебо.

В ходе контролируемых клинических исследований по изучению нейропатической боли центрального происхождения у 22% пациентов, получавших лечение прегабалином, и у 7% пациентов группы плацебо наблюдалось улучшение на 50% по шкале оценки боли.

Эпилепсия

Дополнительное лечение. Прегабалин изучали во время 3 контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 нед с режимом дозирования 2 или 3 раза в сутки. В общем, профили безопасности и эффективности для режимов дозирования 2 и 3 раза в сутки были аналогичными.

Снижение частоты судорожных припадков отмечалось в первую неделю.

Монотерапия (для пациентов с только что диагностированным заболеванием). Прегабалин изучали в ходе одного контролируемого клинического исследования продолжительностью 56 нед с режимом дозирования 2 раза в сутки. Прегабалин не достиг большей эффективности по сравнению с ламотригином согласно оценке через 6 мес после достижения конечной точки — отсутствия судорожных припадков. Прегабалин и ламотригин были одинаково безопасными и хорошо переносились.

Генерализованное тревожное расстройство. Прегабалин изучался в ходе 6 контролируемых исследований длительностью 4–6 нед, в одном исследовании продолжительностью 8 нед с участием пациентов пожилого возраста и одном длительном исследовании по изучению профилактики рецидива с 6-месячной двойной слепой фазой.

Уменьшение выраженности симптомов генерализованного тревожного расстройства по шкале Гамильтона для оценки тревоги (HAM-A) наблюдалось на первой неделе.

В ходе контролируемых клинических исследований (продолжительностью 4–8 нед) у 52% пациентов, получавших лечение прегабалином, и 38% пациентов группы плацебо отмечалось улучшение не менее чем на 50% значения общего показателя HAM-A от исходного уровня до конечной точки.

Во время контролируемых исследований о нечеткости зрения чаще сообщали пациенты, применявшие прегабалин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при постоянном применении препарата. Офтальмологическое обследование (в том числе проверка остроты зрения, формальная проверка полей зрения и исследование глазного дна при расширенном зрачке) производилось у более чем 3600 пациентов во время контролируемых клинических исследований. Среди этих пациентов острота зрения ухудшилась у 6,5% пациентов, получавших лечение прегабалином, и у 4,8% пациентов группы плацебо. Изменения полей зрения выявлено у 12,4% пациентов, получавших лечение прегабалином, и 11,7% пациентов группы плацебо. Изменения на глазном дне выявлены у 1,7% пациентов, получавших лечение прегабалином, и 2,1% пациентов группы плацебо.

Фибромиалгия. Монотерапия прегабалином изучалась в ходе 5 плацебо-контролируемых исследований: 3 исследования применения в фиксированной дозе продолжительностью 12 нед, 1 — применения фиксированной дозы в течение 7 нед и 6-месячное исследование долгосрочной эффективности.

Во всех исследованиях фиксированной дозы прегабалин (300–600 мг/сут 2 раза в сутки) обеспечивал значительное уменьшение выраженности боли, связанной с фибромиалгией. В трех 12-недельных исследованиях фиксированной дозы у 40% пациентов группы прегабалина наблюдалось 30% улучшение показателя по шкале боли по сравнению с 28% пациентов группы плацебо; у 23% пациентов группы прегабалина состояние по шкале улучшилось на 50% по сравнению с 15% в группе плацебо.

Прегабалин обеспечивал значительно лучшие показатели по шкале общей оценки относительно общего впечатления пациента об изменениях (PGIC) в ходе трех 12-недельных исследований применения фиксированной дозы по сравнению с плацебо (41% пациентов группы прегабалина чувствовали себя намного лучше или отмечали значительное улучшение состояния по сравнению с 29% в группе плацебо). Согласно опросам о влиянии фибромиалгии (FIQ), прегабалин обеспечивал статистически значимое улучшение функций по сравнению с плацебо в 2 из 3 исследований фиксированной дозы, в которых этот показатель оценивали.

По сообщениям пациентов, прегабалин обеспечивал значительное улучшение сна в 4 исследованиях фиксированной дозы, которое определялось по показателям субшкалы нарушения сна MOS-SS (Медицинская шкала исследования сна), общему индексу проблем сна MOS-SS и по дневнику качества сна.

В ходе 6-месячного исследования уменьшения выраженности боли улучшенные общая оценка (PGIC), функционирование (общий балл FIQ) и сон (подшкала нарушения сна MOS-SS) у пациентов группы прегабалина сохранялись гораздо дольше, чем у пациентов группы плацебо.

При применении 600 мг прегабалина в сутки пациенты отмечали дополнительное улучшение сна по сравнению с теми, кто принимал 300 и 450 мг/сут; среднее влияние на боль, общая оценка и FIQ были подобны таковым при применении 450 и 600 мг прегабалина в сутки, хотя доза 600 мг/сут несколько хуже переносилась.

Фармакокинетика. Фармакокинетические показатели прегабалина в равновесном состоянии были аналогичными у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, применяющих противоэпилептические препараты, и пациентов с хронической болью.

Абсорбция. Прегабалин быстро всасывается при приеме натощак и достигает C_max в плазме крови в течение 1 ч после однократного и многократного применения. Рассчитанная биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет ≥90% и не зависит от дозы. После многократного применения равновесное состояние достигается через 24–48 ч. Скорость всасывания прегабалина снижается при одновременном приеме с пищей, что приводит к снижению C_max примерно на 25–30% и удлинению t_max примерно на 2,5 ч. Однако прием прегабалина одновременно с пищей не имел клинически значимого влияния на степень абсорбции.

Распределение. Доклинические исследования показали, что прегабалин проникает через ГЭБ у крыс, мышей и обезьян. Прегабалин также проникает через плаценту у крыс и выделяется в молоко крыс в период лактации. У человека предполагаемый объем распределения прегабалина после перорального приема составляет примерно 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. У человека прегабалин подвергается незначительному метаболизму. После введения дозы радиоактивно меченного прегабалина около 98% радиоактивных веществ выводится с мочой в виде неизмененного прегабалина. N-метилированное производное прегабалина — основной метаболит препарата, который определялся в моче, составлял 0,9% введенной дозы. Во время доклинических исследований рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер не происходило.

Выведение. Прегабалин выводится из системного кровообращения в неизмененном виде преимущественно за счет экскреции почками. Средний T_½ прегабалина составляет 6,3 ч. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорциональны клиренсу креатинина (см. Фармакокинетика, Почечная недостаточность).

Пациентам с нарушением функции почек или пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо корректировать дозы препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ, табл. 1).

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика прегабалина является линейной для всего рекомендованного диапазона доз. Вариабельность фармакокинетики прегабалина среди пациентов низкая (<20%). Фармакокинетика многократных доз прогнозируема на основе данных, полученных при введении однократной дозы. Таким образом, нет необходимости в плановом контроле концентраций прегабалина в плазме крови.

Пол. Результаты клинических исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния пола на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Почечная недостаточность. Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме этого, прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови с помощью гемодиализа (после 4 ч гемодиализа концентрация прегабалина в плазме крови снижается примерно на 50%). Поскольку выведение почками является основным путем экскреции препарата, пациентам с почечной недостаточностью необходимо снижать дозу препарата, а после гемодиализа — принимать дополнительную дозу (см. ПРИМЕНЕНИЕ, табл. 1).

Печеночная недостаточность. Специальные исследования фармакокинетики с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поскольку прегабалин не претерпевает значительного метаболизма и выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде, маловероятно, чтобы нарушение функции печени могло существенно повлиять на концентрацию прегабалина в плазме крови.

нейропатическая боль. Препарат Ограния назначать для лечения нейропатической боли у взрослых при повреждении периферической нервной системы и ЦНС.

Эпилепсия. Препарат Ограния назначать в качестве дополнительной терапии парциальных судорожных припадков со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых.

Генерализованное тревожное расстройство. Препарат Ограния назначать для лечения генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

Фибромиалгия.

Дозы. Диапазон доз может изменяться в пределах 150–600 мг/сут. Дозу делить на 2 или 3 приема.

Нейропатическая боль. Лечение прегабалином можно начать с дозы 150 мг/сут, разделенной на 2 приема. В зависимости от эффективности и переносимости препарата у отдельных пациентов дозу можно повысить до 300 мг/сут после интервала от 3 до 7 дней, а при необходимости — до максимальной дозы 600 мг/сут после дополнительного 7-дневного интервала.

Эпилепсия. Лечение прегабалином можно начать с дозы 150 мг/сут, разделенной на 2 или 3 приема. В зависимости от эффективности и переносимости препарата у отдельного пациента дозу можно повысить до 300 мг/сут после первой недели приема. Спустя еще 1 нед дозу можно повысить до максимальной — 600 мг/сут.

Генерализованное тревожное расстройство. Доза, которую разделяют на 2 или 3 приема, может изменяться в пределах 150–600 мг/сут. Периодически следует повторно оценивать необходимость продолжения лечения.

Лечение прегабалином можно начать с дозы 150 мг/сут. В зависимости от эффективности и переносимости препарата у отдельных пациентов дозу можно повысить до 300 мг/сут после первой недели приема. После еще 1 нед приема дозу можно повысить до 450 мг/сут. Спустя еще 1 нед дозу можно повысить до максимальной — 600 мг/сут.

Прекращение лечения прегабалином. В соответствии с современной клинической практикой прекращать лечение прегабалином рекомендуется постепенно, в течение не менее 1 нед, независимо от показаний (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Пациенты с почечной недостаточностью. Прегабалин выводится из системного кровообращения в неизмененном виде преимущественно за счет экскреции почками. Поскольку клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина (см. Фармакокинетика), снижение дозы у пациентов с нарушением функции почек следует проводить индивидуально, как указано в табл. 1, в соответствии с клиренсом креатинина (CL_cr), определенного по формуле:

CL_cr (мл/мин) = [1,23 × [140—возраст годы × масса тела (кг)] / уровень креатинина в плазме крови (мкмоль/л)] × (0,85 для женщин).

Прегабалин эффективно элиминируется из плазмы крови с помощью гемодиализа (50% препарата в течение 4 ч). Для пациентов на гемодиализе суточную дозу прегабалина следует подбирать в соответствии с функцией почек. Кроме суточной дозы, сразу после каждой 4-часовой процедуры гемодиализа необходимо применять дополнительную дозу препарата (см. табл. 1).

Таблица 1. Коррекция дозы прегабалина в соответствии с функцией почек