ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Противопаркинсонический препарат. Принято считать, что Неомидантан действует путем усиления высвобождения дофамина из центральных нейронов и ингибирования обратного его захвата в синаптических везикулах. Препарат может также проявлять маловыраженную антихолинергическую активность.

В случае применения в качестве монотерапии или в комбинированной терапии Неомидантан уменьшает выраженность основных симптомов болезни Паркинсона. Этот эффект в значительной степени зависит от возраста и пола пациента, а также продолжительности и тяжести заболевания. Неомидантан оказывает терапевтический эффект при акинезии, ригидности, треморе и брадифрении. Часто отмечают улучшение настроения, релаксацию мышц лица, регулирование избыточной секреции сальных желез и слюноотделения. Уменьшение выраженности симптомов обычно происходит через 24–48 ч, но не позднее 1 нед после начала лечения. Оптимальный терапевтический эффект достигается в течение периода от нескольких дней до нескольких недель.

Виростатический антигриппозный препарат. Неомидантан в низких концентрациях специфически ингибирует репликацию вируса гриппа А. По результатам теста на чувствительность к уменьшению числа бляшек, Неомидантан ингибирует человеческий вирус гриппа А, включая подтипы H1N1, H2N2 и H3N2, в концентрации 0,4 мкг/мл или меньше. Неомидантан блокирует активность ионных каналов вирусного белка М2 вируса гриппа А путем аллостерического ингибирования, таким образом предотвращая декапсидацию вируса, что способствует подавлению репликации вируса.

В некоторых подтипах птичьего гриппа отмечен эффект поздней стадии репликации с нарушением состава вируса.

Противовирусный эффект проявляется уже в течение 1–2 ч после приема препарата Неомидантан, тогда как эффективность вакцинации против гриппа — после 8–14 дней.

Фармакокинетика. Абсорбция. Амантадин всасывается медленно, но полностью. Cmax в плазме крови примерно 250 и 500 нг/мл достигается в течение 3–4 ч после приема разовой пероральной дозы 100 мг и 200 мг амантадина соответственно. После повторного применения амантадина в дозе 25; 100 или 150 мг 2 раза в сутки равновесная плазменная концентрация соответственно 110; 302 или 588 нг/мл достигается в течение 3 дней.

Распределение. В условиях in vitro примерно 67% амантадина связывается с белками плазмы крови. Значительная часть амантадина связывается с эритроцитами. Концентрация амантадина в эритроцитах у здоровых добровольцев в 2,66 раза выше, чем концентрация в плазме крови.

Объем распределения амантадина составляет 5–10 л/кг, что свидетельствует о большом распределении в тканях организма. Объем распределения уменьшается при повышении дозы. Концентрация амантадина в легких, сердце, почках, печени и селезенке выше, чем в крови. После нескольких часов амантадин кумулируется в серозном секрете слизистой оболочки носа.

Амантадин проникает через ГЭБ. Т½ амантадина из тканей головного мозга (6,5 дня) значительно продолжительнее, чем из плазмы крови. Среднее соотношение концентрации амантадина в СМЖ и плазме крови составляет около 0,76. Амантадин проникает в грудное молоко и преодолевает плацентарный барьер.

Метаболизм. Амантадин метаболизируется незначительно. Идентифицировано восемь метаболитов амантадина. Основным метаболитом является N-ацетилированный метаболит, который составляет 5–15% введенной дозы. Фармакологическая активность метаболитов неизвестна. Влияния специфических ацетиляторов на метаболизм амантадина еще не установлено.

Выведение. У здоровых взрослых молодого возраста амантадин выводится со средним Т½ 15 ч (10–31 ч).

Общий клиренс примерно равен почечному клиренсу (250 мл/мин). Почечный клиренс амантадина значительно выше, чем клиренс креатинина, что указывает на канальцевую секрецию амантадина.

Однократная доза амантадина выводится в течение 72 ч следующим образом: 65–85% — в неизмененном виде, 5–15% — в виде N-ацетилированного метаболита в моче, 1% выделяется с калом. После 4–5 дней 90% дозы определяется в моче в неизмененном виде. Значение рН мочи существенно влияет на скорость элиминации. Увеличение значения рН может привести к значительному снижению элиминации амантадина.

Дозозависимость. Амантадин проявляет дозозависимую фармакокинетику в пределах доз от 100 до 200 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. По сравнению с данными здоровых взрослых молодого возраста у пациентов пожилого возраста Т½ амантадина увеличивается вдвое и почечный клиренс уменьшается. Соотношение между почечным клиренсом амантадина и клиренсом креатинина у пожилых пациентов ниже, чем у молодых. У пациентов пожилого возраста канальцевая секреция снижается больше, чем клубочковая фильтрация.

У пациентов пожилого возраста с нарушениями функции почек применение амантадина в дозе 100 мг/сут в течение 14 дней может привести к повышению концентрации в плазме крови до токсического уровня.

Почечная недостаточность. Амантадин в основном выводится почками, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью возможна кумуляция амантадина, что может привести к серьезным побочным реакциям. Клиренс креатинина <40 мл/мин•1,73 м2 приводит к 3–5-кратному увеличению Т½, а также к 5-кратному уменьшению общего и почечного клиренса. Даже при почечной недостаточности амантадин главным образом выводится почками.

Пациентам пожилого возраста или пациентам с почечной недостаточностью необходимо снизить дозу и корректировать ее в соответствии с индивидуальными показателями клиренса креатинина. Плазменная концентрация амантадина не должна превышать максимальное значение 300 нг/мл.

Гемодиализ. Небольшое количество амантадина выводится с помощью гемодиализа. Это, возможно, обусловлено значительным связыванием амантадина с тканями. Менее 5% выводится через 4 ч после начала гемодиализа. Средний Т½ достигает 24 ч диализа.

Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику амантадина неизвестно. Основная часть принятой дозы амантадина выделяется мочой в неизмененном виде. Лишь небольшая часть амантадина метаболизируется в печени (см. Фармакокинетика, Метаболизм).

Прием пищи. Прием пищи существенно не влияет на фармакокинетику амантадина. Если Неомидантан принимать вместе с пищей, это может привести к незначительному замедлению абсорбции активного вещества.

Этническое влияние. На сегодня нет информации о влиянии генетических факторов на распределение амантадина. Не проводили исследований влияния этнической принадлежности и расы на фармакокинетические свойства амантадина.

ПОКАЗАНИЯ

болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (Paralysis agitans), симптоматический (постэнцефалитный, цереброваскулярный) и вызванный лекарственными средствами паркинсонизм у взрослых.

Вирус гриппа А

Индивидуальная и групповая профилактика в случае риска инфицирования, лечение на начальных стадиях (1–2-й день заболевания) взрослых и детей в возрасте от 10 лет.

Принимать Неомидантан следует только под контролем.

ПРИМЕНЕНИЕ

препарат принимают внутрь вместе с пищей, желательно в первой половине дня (во избежание реакций со стороны желудка). Капсулу проглатывать целиком, запивая небольшим количеством воды.

Болезнь Паркинсона

Начальная доза в течение 4–7 (максимум 15) дней — 100 мг 1 раз в сутки (для выяснения индивидуальной реакции).

Длительное лечение (обычная доза) — 100 мг 2 раза в сутки.

В исключительных случаях (если улучшения терапевтического эффекта можно ожидать с хорошей переносимостью) — 100 мг 3 раза в сутки.

Эти регулярные дозы рекомендуются как для ранее леченных пациентов, так и для нелеченных. Более низкая начальная доза помогает выяснить индивидуальную реакцию. Обычно через 4–7 дней можно назначать обычную дозу. Дозировка 100 мг 3 раза в сутки может обеспечить дополнительное улучшение, однако такой прием может сопровождаться повышенной токсичностью. В этих случаях дозу следует повышать постепенно, с интервалом по крайней мере одну неделю.

Эффект Неомидантана наступает через несколько дней, однако после непрерывного применения в течение нескольких месяцев эффект несколько снижается.

Для восстановления эффекта лечения применение Неомидантана можно временно прекратить.

Лечение нужно прекращать постепенно, поскольку, независимо от успешности терапии, внезапное прекращение лечения может привести к обострению симптомов у пациентов с болезнью Паркинсона.

Комбинированная терапия болезни Паркинсона

Начиная применение препарата Неомидантан, ранее леченные пациенты должны продолжить принимать ранее прописанные лекарственные средства; во многих случаях можно постепенно снизить дозу других противопаркинсонических препаратов без влияния на успешность лечения. Однако, если чаще возникают нежелательные побочные эффекты, дозу нужно снижать более быстрыми темпами. Ранее леченные пациенты, получавшие высокие дозы антихолинергических средств или леводопы, должны применять длительное, до 15 дней, начальное лечение низкими дозами препарата Неомидантан.

Вирус гриппа типа А

Дети в возрасте от 10 лет, подростки и взрослые возрасте до 65 лет: 100 мг 2 раза в сутки.

Взрослые в возрасте от 65 лет и старше: см. Особые указания по дозировке.

Профилактика. Эффективная профилактика и лечение вируса гриппа типа А отмечены при применении дозы 100 мг/сут. Эту дозу можно назначать пациентам с непереносимостью препарата в дозе 200 мг/сут.

Для эффективной профилактики необходимо начинать прием препарата в таком режиме дозирования, как только любой контакт с больным вирусом гриппа окажется неизбежен; лечение должно продолжаться в течение всего периода эпидемии вируса гриппа А, обычно около 6 нед. В случае если Неомидантан применяли вместе с инактивированной вакциной вируса гриппа А, лечение необходимо продолжать 2 или 3 нед после вакцинации.

Лечение. Лечение гриппа следует начать как можно скорее и продолжать 4–5 дней. Если Неомидантан применяют в течение 48 ч после появления симптомов, выраженность лихорадки и других симптомов заболевания уменьшается.

Особые указания по дозировке для всех показаний к применению

Дозы и способ применения у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). Плазменная концентрация амантадина зависит от функции почек. У пациентов пожилого возраста по сравнению со взрослыми пациентами молодого возраста может наблюдаться тенденция к увеличению T½ и снижению почечного клиренса. Поэтому для пациентов пожилого возраста, не имеющих нарушений функции почек, рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 100 мг. У пациентов с нарушениями функции почек необходимо корректировать интервал между приемами (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Пациенты с нарушениями функции почек).

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе, значительно удлиняется T½ амантадина, что приводит к повышению плазменной концентрации. Этим пациентам после приема начальной дозы в первый день необходимо с осторожностью корректировать дозу препарата Неомидантан путем увеличения интервала между приемами в соответствии с клиренсом креатинина (таблица).

Начальная доза:

  • для пациентов с нарушениями функции почек для лечения вируса гриппа А начальная доза препарата Неомидантан составляет 200 мг в 1-й день терапии, после чего дозу корректируют в соответствии с клиренсом креатинина (см. таблицу);
  • для пациентов с нарушениями функции почек, начавших противопаркинсоническую терапию, начальная доза составляет 100 мг Неомидантан в 1-й день терапии, после чего дозу корректируют в соответствии с клиренсом креатинина (см. таблицу);
  • для пациентов с болезнью Паркинсона, получавших поддерживающую терапию, у которых впервые установлена почечная недостаточность, не требуется применения начальной дозы, они могут сразу получать лечение в дозе согласно клиренсу креатинина (см. таблицу).

Доза в соответствии с клиренсом креатинина

Клиренс креатинина [мл/(мин•1,73 м2)] Интервал между приемами

(доза 100 мг), дней

<15 7
15–25 3
25–35 2
35–75 1
>75 12 ч