НЕБИЛЕТ® (NEBILET®)

фармакодинамика. Небиволол — это рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (или D-небиволола) и RSSS-небиволола (или L-небиволола). Он сочетает два фармакологических действия:

• благодаря D-энантиомеру небиволол является конкурентным и селективным блокатором β₁-адренорецепторов;
• благодаря L-энантиомеру он оказывает мягкое вазодилататорное действие вследствие метаболического взаимодействия с L-аргинином/оксидом азота.

Однократные и повторные дозы небиволола снижают ЧСС и АД в состоянии покоя и при нагрузке как у лиц с нормальным АД, так и у пациентов с АГ. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении.

В терапевтических дозах α-адренергический антагонизм не наблюдается.

Во время кратковременного и длительного лечения небивололом у пациентов с АГ снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение ЧСС, уменьшение сердечного выброса в состоянии покоя и при нагрузке ограничено из-за увеличения ударного объема. Клиническое значение этой гемодинамической разницы по сравнению с другими блокаторами β-адренорецепторов еще недостаточно изучено.

У пациентов с АГ небиволол повышает реакцию сосудов на ацетилхолин (ACh), опосредованную монооксидом азота; у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена.

В плацебо-контролируемых исследованиях летальности-заболеваемости с участием 2128 пациентов в возрасте ≥70 лет (средний возраст 75,2 года) со стабильной хронической сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) или без него (средний показатель ФВЛЖ 36±12,3% с таким распределением: ФВЛЖ <35% у 56% пациентов, ФВЛЖ 35–45% у 25% пациентов, ФВЛЖ >45% у 19% пациентов), которые продолжались в среднем 20 мес, небиволол как основное лекарственное средство в составе стандартной терапии существенно пролонгировал время до наступления смерти или госпитализации из-за сердечно-сосудистой патологии (конечная точка первичной эффективности) со снижением относительного риска на 14% (абсолютное уменьшение — 4,2%). Это снижение риска развивалось через 6 мес лечения и оставалось таковым в течение периода лечения (средняя продолжительность — 18 мес). Влияние небиволола не зависело от возраста, пола или показателя фракции выброса левого желудочка у участников исследования. Польза по предотвращению всех причин смертности по сравнению с плацебо не достигла статистической значимости (абсолютное уменьшение — 2,3%).

У пациентов, лечившихся небивололом, отмечали снижение частоты случаев смерти (4,1% по сравнению с 6,6%, относительное снижение — 38%).

Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол не проявляет собственной симпатомиметической активности.

Эксперименты in vitro и in vivo на животных показали, что небиволол в фармакологических дозах не оказывает стабилизирующего воздействия на мембраны.

У здоровых добровольцев небиволол не оказывает существенного влияния на переносимость максимальной нагрузки или выносливость.

Фармакокинетика. После перорального приема оба энантиомера небиволола быстро всасываются в пищеварительном тракте. На всасывание небиволола пища не влияет, поэтому его можно принимать с пищей или без.

Небиволол полностью метаболизируется, частично с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола происходит путем ациклического или ароматического гидроксилирования, N-деалкилирования и глюкуронирования; кроме того, образуются глюкурониды гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путем гидроксилирования подвергается генетическому окислительному полиморфизму, который зависит от CYP 2D6. Биодоступность перорально примененного небиволола составляет 12% у лиц с быстрым метаболизмом и является почти полной у лиц с медленным метаболизмом. При достижении устойчивого состояния (steady-state) и при одинаковой дозе C_max в плазме крови неизмененного небиволола у лиц с медленным метаболизмом примерно в 23 раза выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом. Если учитывать сумму постоянного лекарственного средства и его активных метаболитов, то разница C_max в плазме крови составляет от 1,3 до 1,4 раза. Учитывая различия в степени метаболизма, дозу лекарственного средства Небилет следует корректировать всегда в зависимости от индивидуальных потребностей пациента: поэтому для лиц с медленным метаболизмом могут потребоваться более низкие дозы.

У лиц с быстрым метаболизмом T_½ энантиомеров небиволола составляет в среднем 10 ч. У лиц с медленным метаболизмом это значение в 3–5 раз выше. У лиц с быстрым метаболизмом концентрация RSSS-энантиомера несколько выше, чем концентрация SRRR-энантиомера. У лиц с быстрым метаболизмом эта разница больше.

У лиц с быстрым метаболизмом T_½ гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляет в среднем 24 ч, а у лиц с медленным метаболизмом эти значения примерно в 2 раза больше.

Устойчивый уровень в плазме крови у большинства пациентов с быстрым метаболизмом достигается в течение 24 ч, для гидроксиметаболитов — в течение нескольких дней.

Концентрация в плазме крови, которая составляет 1–30 мг небиволола, пропорциональна дозе. Возраст человека на фармакокинетику небиволола не влияет.

В плазме крови оба энантиомера преимущественно связаны с альбумином. Связывание с белками плазмы крови для SRRR-небиволола составляет 98,1%, а для RSSS-небиволола — 97,9%.

Через 1 нед после применения 38% дозы выводится с мочой и 48% — с калом. Выделение неизмененного небиволола почками составляет <0,5% дозы.

Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные, основанные на общепринятых исследованиях генотоксичности и канцерогенности, не выявили опасности для человека.

АГ; хроническая сердечная недостаточность легкой или средней степени тяжести, как дополнительная терапия к стандартным методам лечения у пациентов пожилого возраста — старше 70 лет.

режим дозиpования

АГ

Взрослые. Доза составляет 1 таблетку (5 мг небиволола) в сутки; ее следует принимать всегда в одно и то же время суток. Антигипертензивный эффект проявляется через 1–2 нед лечения, в некоторых случаях оптимальное действие достигается только в течение 4 нед.

Комбинация с другими антигипертензивными средствами. Небилет можно назначать как в виде монотерапии, так и с другими антигипертензивными препаратами. На данный момент дополнительный антигипертензивный эффект отмечали только при комбинированном применении с 12,5–25 мг гидрохлоротиазида.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с почечной недостаточностью рекомендованная начальная доза составляет 2,5 мг/сут. При необходимости суточную дозу можно повысить до 5 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Опыт применения препарата у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, поэтому небиволол таким пациентам противопоказан.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов в возрасте старше 65 лет начальная доза составляет 2,5 мг/сут, а при необходимости ее можно повысить до 5 мг. Из-за недостаточного опыта применения препарата у больных в возрасте старше 75 лет, его применение требует осторожности и тщательного наблюдения таких пациентов.

Хроническая сердечная недостаточность. Лечение хронической сердечной недостаточности следует начинать с медленного титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы. Таким пациентам следует назначать препарат в случае, если у них наблюдается хроническая сердечная недостаточность без эпизодов ее острой декомпенсации в течение последних 6 нед. Рекомендуется, чтобы врач имел опыт в лечении хронической сердечной недостаточности. Больные, получающие другие сердечно-сосудистые лекарственные средства, включая диуретики и/или дигоксин, и/или ингибиторы АПФ, и/или антагонисты рецепторов ангиотензина II, должны иметь уже подобранную дозу этого препарата в течение последних 2 нед до начала терапии лекарственным средством Небилет.

Исходное титрование дозы следует проводить по нижеследующей схеме, выдерживая при этом интервалы от 1 до 2 нед и ориентируясь на переносимость дозы пациентом: 1,25 мг небиволола в сутки можно повысить до 2,5 мг небиволола в сутки, а в дальнейшем до 5 мг 1 раз в сутки, а затем до 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендованная доза составляет 10 мг небиволола 1 раз в сутки. В начале лечения и при каждом повышении дозы больной должен не менее 2 ч находиться под наблюдением опытного врача, чтобы убедиться в том, что клиническое состояние остается стабильным (особенно это касается АД, ЧСС, нарушения проводимости миокарда, а также увеличения выраженности симптомов сердечной недостаточности). Развитие побочных явлений может помешать лечению с применением максимальной рекомендованной дозы всем пациентам. В случае необходимости уже достигнутую дозу можно поэтапно вновь снизить или вновь к ней вернуться.

При увеличении выраженности симптомов сердечной недостаточности или при непереносимости лекарственного средства в фазе его титрования дозу небиволола рекомендуется сначала снизить или, в случае необходимости, немедленно отменить препарат (при появлении тяжелой гипотензии, усилении симптомов сердечной недостаточности с острым отеком легких, при появлении кардиогенного шока, симптоматической брадикардии или AV-блокаде).

Как правило, лечение стабильной хронической сердечной недостаточности небивололом является длительным.

Лечение небивололом не следует прекращать внезапно, так как это может привести к временному усилению сердечной недостаточности. Если отмена лекарственного средства необходима, то дозу следует поэтапно снизить в 2 раза с интервалом 1 мес.

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку титрование дозы до максимальной переносимой происходит индивидуально, ее коррекции при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести не требуется. Опыта применения лекарственного средства больным с тяжелой почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке ≥250 мкмоль/л) нет, поэтому применение небиволола таким больным не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. По применению лекарственного средства у пациентов с печеночной недостаточностью существуют лишь ограниченные данные. Учитывая это, применение лекарственного средства Небилет у этих пациентов противопоказано.

Пациенты пожилого возраста. Поскольку титрование дозы до максимальной переносимой осуществляется индивидуально, коррекции дозы не требуется.

Способ применения. Пероральное применение. Таблетки можно применять во время еды.

повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата. Печеночная недостаточность или нарушение функции печени. Острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие в/в введения действующих веществ с положительным инотропным эффектом.

Кроме того, как и другие β-блокаторы, Небилет противопоказан при синдроме слабости синусного узла, включая синоаурикулярную блокаду, AV-блокаде II–III степени (без искусственного водителя ритма), бронхоспазме и БА в анамнезе, нелеченой феохромоцитоме, метаболическом ацидозе, брадикардия (до начала лечения ЧСС <60 уд./мин), артериальной гипотензии (систолическое АД <90 мм рт. ст.), тяжелых нарушениях периферического кровообращения.

при АГ и хронической сердечной недостаточности приведены отдельно из-за различия патологических процессов, лежащих в основе этих состояний.

АГ. Побочные реакции, которые в большинстве случаев были легкой и средней степени, приведены в таблице ниже; они классифицированы в соответствии с системой органов и частотой возникновения: