Наследственный рак желудка

Наследственный рак желудка

Возникновение наследственного диффузного рака желудка (ДРЖ) обусловлено мутацией в гене CDH1. Он кодирует молекулу Е-кадгерина — белка, который обеспечивает прочность межклеточных контактов. Генетики выявили более 80 различных вариантов мутации этого гена, каждая из которых передается по наследству и представляет высокий риск развития злокачественной неоплазии. Рак желудка возникает у 80% людей, которые имеют дефект гена CDH1.

Факторы риска

Вероятность появления рака желудка повышается при наличии поведенческих факторов риска: употреблении в пищу большого количества крахмалистых продуктов и животных жиров, овощей, содержащих нитриты и нитраты. Раздражающее действие сигаретных смол и алкоголя вызывает эрозивные изменения в гастральной слизистой, которые способствуют злокачественной трансформации клеток. Манифестация наследственного онкопроцесса зачастую спровоцирована хроническим атрофическим гастритом, желудочными полипами.

В норме ген CDH1 действует как природный супрессор опухолевого роста. Он предотвращает появление миссенс-мутаций и делеций, эпигенетических нарушений. При неправильном строении гена создаются благоприятные условия для опухолевой трансформации клеток слизистой оболочки органа. В дальнейшем происходят симметричные и асимметричные мутации клеток-предшественников, что лежит в основе малигнизации.

При отсутствии белка Е-кадгерина гастральный эпителий теряет свои адгезивные свойства, в результате чего нарушаются межэпителиальные соединения. Изменяется апикально-базальная полярность клеток, наблюдается неравномерное клеточное деление. При дальнейшем прогрессировании патологии начинается инвазивный рост наследственного рака в подслизистый и мышечный слои желудка, лимфогенное и контактное метастазирование.

В онкологии применяют стандартный метод классификации новообразований желудка по системе TNM. Символ T обозначает глубину инвазии первичного очага, N — злокачественное поражение регионарных лимфоузлов, M — наличие или отсутствие отдаленных метастазов. В клинической практике врачи-онкологи широко используют классификацию наследственного рака желудка, которая включает 4 стадии:

• I стадия. Предполагает распространение опухолевых клеток не глубже мышечной пластинки слизистой оболочки и поражение 1-2 лимфатических узлов.
• II стадия. Характеризуется инвазией рака вглубь до висцеральной брюшины включительно с незначительным поражением лимфоузлов. К этой стадии относят множественные метастазы в лимфатические узлы при неглубоком распространении злокачественного объемного образования.
• III стадия. Наблюдается глубокая инвазия злокачественных клеток в желудочную стенку и соседние органы в сочетании с множественным поражением лимфоузлов.
• IV стадия. Устанавливается при любой распространенности процесса, если обнаруживаются отдаленные метастазы.

Коварство наследственного рака желудка заключается в его длительном малосимптомном течении. На 1-2 стадиях заболевания у половины пациентов клинические признаки отсутствуют. Начальные проявления опухоли неспецифичны: дискомфорт и периодическая умеренная болезненность в эпигастральной области. Реже беспокоят тошнота, тяжесть в животе после еды. Боль в желудке не связана с приемом пищи или другими провоцирующими факторами, обычно она ощущается утром.

Для опухолевого поражения желудка характерно преобладание общих симптомов. Больные отмечают немотивированную слабость и повышенную утомляемость. Человек не чувствует себя отдохнувшим даже утром после ночного сна. Кожные покровы становятся бледными с сероватым оттенком. Постепенно снижается аппетит, происходит потеря веса. Характерным признаком является внезапное изменение вкусовых предпочтений, отказ от мясной пищи.

На поздних стадиях неопроцесса наблюдаются постоянная тупая или ноющая боль в эпигастрии. Появляются затруднения проглатывания твердой еды. Даже после приема небольших порций пищи симптомы усиливаются. Изредка открывается рвота «кофейной гущей» или застойным желудочным содержимым. Отсутствие аппетита и сознательные ограничения в объеме питания приводят к резкому похудению вплоть до кахексии.

У всех больных со временем возникает тяжелая В12-дефицитная анемия, которая обусловлена отсутствием внутреннего фактора Касла. Помимо нарушений кроветворной функции при этом состоянии присоединяются неврологические патологии: фуникулярный миелоз, расстройства вегетативной иннервации. С мутацией гена CDH1 ассоциировано еще одно заболевание — лобулярный рак груди, который встречается у 39-54% женщин с наследственной опухолью желудка.

К частым осложнениям гастрального рака относят прорастание неоплазии в соседние органы и ткани (25,6%), стеноз пилорического отдела (13,3%), сужение кардии (5,6%). Вследствие разрушения стенок кровеносных сосудов развиваются профузные желудочно-кишечные кровотечения. Запущенные формы характеризуются неблагоприятным течением. При III стадии процесса на протяжении 5 лет после постановки диагноза умирает 62% больных, при IV стадии — 95%.

При сборе анамнеза настораживающим считается наличие случаев злокачественных опухолей желудка у родственников первой-второй линии родства, появление симптомов в молодом и среднем возрасте. Диагностика наследственного ДРЖ не отличается от стандартных методов исследования при гастральном раке. Для подтверждения диагноза онколог должен оценить результаты нескольких диагностических методик, основными из которых являются:

• ЭФГДС. На начальных стадиях очаги опухолевого роста визуализируются в виде бледно-розовых или белесоватых ограниченных участков слизистой. Для уточнения диагноза проводится их окрашивание анилиновыми красителями. При прогрессирующей болезни выявляют глубоко прорастающую неоплазию, язвенные дефекты.
• Биопсия желудка. При гистологическом исследовании биоптатов обнаруживают характерную картину перстневидноклеточной карциномы. Врач определяет степень дифференцировки клеток, глубину прорастания опухолевого образования в структуру желудочной стенки. Дополнительно выполняют иммуногистохимический анализ для подбора химиотерапии.
• Рентгенография. Рентгенологическое исследование с пероральным контрастированием рекомендовано для визуализации всего пищеварительного тракта. Помимо локализации и размеров опухоли уточняют размеры органа, изучают его деформации и рубцовые сужения.
• Сонография. УЗИ брюшной полости показано для осмотра всех абдоминальных органов с целью поиска метастатических очагов. Для обнаружения типичных отдаленных метастазов наследственного рака назначается УЗИ малого таза, над- и подключичных лимфоузлов.

Для подтверждения или исключения генетического происхождения болезни проводится специальное тестирование. Согласно рекомендациям IGCLC — международной организации, занимающейся проблемами семейного и наследственного рака желудка, консультации генетика подлежат больные с ДРЖ в возрасте до 40 лет, семьи, в которых есть минимум 2 случая рака желудка и 1 подтвержденный ДРЖ. Тестирование гена CDH1 также применяется при сочетании диффузной опухоли и долькового рака молочной железы у одного пациента.

Консервативная терапия

Самостоятельное медикаментозное лечение наследственного варианта рака желудка не назначается. Химиотерапия используется как дополнение к оперативному вмешательству, чтобы увеличить вероятность полного выздоровления. По времени выполнения выделяют неадъювантную (проводимую перед операцией) и адъювантную терапию, которая осуществляется после удаления новообразования.

Хирургическое лечение

Единственный радикальный метод при выявлении наследственного рака — тотальная гастрэктомия. Полное удаление органа требуется, чтобы предотвратить рецидивы заболевания. Онкологи предпочитают выполнять D2-диссекцию блока лимфатических узлов с сохранением поджелудочной железы и селезенки. Благодаря современной модификации наложения анастомоза удается нормализовать время транзита пищи по кишечнику и частично сохранить пищеварительную функцию.

Экспериментальное лечение

Методика HIPEC — гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия — рекомендована больным с распространенным опухолевым процессом при развитии множественного канцероматоза брюшины. Модификацией этого метода является распыление аэрозоля с химиопрепаратами под давлением (PIPAC), что способствует более глубокому проникновению лекарства в опухолевую ткань.

Вероятность выздоровления и ожидаемая продолжительности жизни зависит от стадии наследственного рака и объема лечения. Проведение операции на ранних стадиях обеспечивает 5-летнюю выживаемость и хорошее качество жизни у 90% пациентов. В практической онкологии ведется разработка новых подходов к терапии, которые направлены на продление жизни больным с запущенными формами опухоли.

Активно обсуждается целесообразность проведения профилактической гастрэктомии людям, у которых выявлена характерная мутация, но признаки наследственного рака отсутствуют. Такой подход предотвращает развитие неоплазии, но операция влияет на физическое здоровье и психологический комфорт пациента. Альтернативной профилактикой является регулярный эндоскопический контроль состояния гастрального эпителия.