МИДИАНА (MIDIANA)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Контрацептивный эффект таблеток Мидиана основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются торможение овуляции и изменение эндометрия.

Мидиана, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, — это комбинированный пероральный контрацептив (КПК), содержащий этинилэстрадиол и прогестоген дроспиренон. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенными и слабыми антиминералокортикоидными свойствами. Он лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Это обеспечивает дроспиренону фармакологический профиль, крайне похожий на натуральный гормон прогестерон. Слабые антиминералокортикоидные свойства таблеток Мидиана вызывают низкий антиминералокортикоидный эффект.

Фармакокинетика

Дроспиренон

Всасывание. При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. C_max активного вещества в сыворотке крови, равная 37 нг/мл, достигается через 1–2 ч после однократного приема. Во время одного цикла приема C_max дроспиренона в сыворотке крови составляет около 60 нг/мл и достигается через 7–14 ч. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение. После перорального приема отмечают двухфазное снижение уровня препарата в плазме крови, которое характеризуется Т_½ 1,6±0,7 и 27,0±7,5 ч соответственно. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), или кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). Только 3–5% общей сывороточной концентрации активного вещества представляют собой свободный гормон. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона белками плазмы крови. Средний кажущийся объем распределения составляет 3,7±1,2 л/кг.

Метаболизм. После перорального приема дроспиренон экстенсивно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме крови представлены кислотными формами дроспиренона, полученными при открытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфатом, которые образуются без вовлечения системы P450. По данным исследований in vitro, дроспиренон метаболизируется при малом участии цитохрома P450 3A4. В условиях in vitro отмечена способность лекарственного средства подавлять активность данного фермента, а также изоферментов системы цитохрома P450 1A1, 2C9 и 2C19.

Выведение. Скорость метаболического клиренса дроспиренона в плазме крови составляет 1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выделяется только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона экскретируются с калом и мочой в соотношении примерно 1,2:1,4. Т_½ для выведения метаболитов с мочой и калом составляет около 40 ч.

Равновесная концентрация. Во время одного цикла лечения равновесная C_max дроспиренона в плазме крови (около 70 нг/мл) достигается через 8 дней применения. Концентрация дроспиренона в плазме крови повышается примерно в 3 раза вследствие существующего соотношения конечного Т_½ и интервала применяемого дозирования.

Этинилэстрадиол

Всасывание. Этинилэстрадиол после перорального приема быстро и полностью абсорбируется. С_max в плазме крови после однократного приема 30 мкг достигается через 1–2 ч и составляет около 100 нг/мл. Этинилэстрадиол подвергается экстенсивному эффекту первого прохождения через печень с высокой индивидуальной вариабельностью. Абсолютная биодоступность варьирует и составляет около 45%.

Распределение. Кажущийся объем распределения составляет около 5 л/кг, связывание с белками плазмы крови — около 98%. Этинилэстрадиол индуцирует синтез ГСПГ и КСГ в печени. При ежедневном приеме 30 мкг этинилэстрадиола плазменная концентрация ГСПГ повышается с 70 до около 350 нмоль/л. Этинилэстрадиол в небольших количествах проникает в грудное молоко (около 0,02% дозы).

Метаболизм. Этинилэстрадиол полностью метаболизируется (клиренс составляет 5 мл/мин/кг).

Выведение. Этинилэстрадиол практически не выводится в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Т_½ для метаболитов составляет около 1 сут. Элиминационный Т_½ составляет 20 ч.

Равновесная концентрация. Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла лечения, причем сывороточный уровень этинилэстрадиола кумулируется с кратностью около 1,4–2,1.

Отдельные категории пациентов

Влияние на функцию почек. Равновесный уровень дроспиренона в плазме крови у женщин с легкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) был сравним с таковым у женщин с нормальной функцией почек (>80 мл/мин). Уровень дроспиренона в плазме крови в среднем был на 37% выше у женщин со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с таковым у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с легкой и средней степенью почечной недостаточности.

Лечение дроспиреноном не оказывало клинически значимого влияния на концентрацию калия в плазме крови.

Влияние на функцию печени. У женщин с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по системе Чайлда — Пью) AUC в плазме крови не соответствовала таковой у женщин с нормальной функцией печени. Значения C_max, отмечаемые в фазе абсорбции и распределения, были одинаковыми. Во время окончания фазы распределения снижение концентрации дроспиренона было примерно в 1,8 раза выше у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. В исследовании однократного перорального приема клиренс у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью был примерно на 50% снижен по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью не приводит к каким-либо значимым различиям в отношении концентрации калия в сыворотке крови.

Даже при сахарном диабете и одновременном лечении спиронолактоном (2 фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечали повышения концентрации калия в плазме крови выше верхней границы нормы.

Можно сделать вывод, что комбинация дроспиренон/этинилэстрадиол хорошо переносится пациентами с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по системе Чайлда — Пью).

Этнические группы. Проводили изучение фармакокинетики после однократного и многократного приема дроспиренона и этинилэстрадиола у молодых здоровых женщин европеоидной и монголоидной расы. Клинически значимых отличий не выявлено.

ПОКАЗАНИЯ

пероральная контрацепция.

ПРИМЕНЕНИЕ

перорально.

Дозирование. Таблетки необходимо принимать каждый день примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости, в последовательности, указанной на блистерной упаковке. Следует принимать по 1 таблетке в сутки в течение 21 дня подряд. Каждая следующая упаковка должна начинаться после 7-дневного интервала в приеме таблеток, в течение которого обычно наступает менструальноподобное кровотечение. Оно обычно начинается через 2–3 дня после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема следующей упаковки.

Как начать применение препарата Мидиана. Если гормональные контрацептивы в предыдущий период (прошлый месяц) не применялись, прием таблеток следует начинать в 1-й день естественного цикла женщины (то есть в первый день менструального кровотечения).

Переход с другого комбинированного гормонального контрацептива (таблетки, вагинальное кольцо или трансдермальный пластырь). Желательно, чтобы женщина начала прием таблеток Мидиана на следующий день после приема последней активной таблетки предыдущего КПК; в подобных случаях прием Мидианы не должен начинаться позднее следующего дня после привычного перерыва в приеме таблеток или приема неактивных таблеток предыдущего противозачаточного средства. При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря прием Мидианы желательно начинать в день удаления предыдущего средства; в таких случаях прием Мидианы должен начинаться не позднее запланированной процедуры перехода.

Переход с метода, основанного на применении только прогестагена (мини-пили, инъекции, имплантат) или внутриматочной системы с прогестагеном. Женщина может начать прием препарата Мидиана в любой день после прекращения приема мини-пили (в случае имплантата или внутриматочной системы — в день их удаления, в случае инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

После аборта в I триместр беременности. Применение препарата следует начать немедленно — в тот же день после операции. В таком случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

После родов или аборта во II триместр беременности. В случае кормления грудью см. Период беременности и кормления грудью. Женщинам необходимо рекомендовать начинать прием препарата Мидиана с 21–28-го дня после родов или аборта во II триместр беременности. Если женщина позже начинает прием таблеток, следует рекомендовать дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если половой акт уже состоялся, то перед началом применения КПК следует исключить беременность или дождаться первой менструации.

Пропуск приема таблетки. Если опоздание в приеме таблетки не превышает 12 ч, противозачаточное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку надо принять сразу, как только это выяснилось. Следующую таблетку из этой упаковки необходимо принимать в обычное время. Если опоздание с приемом таблетки превышает 12 ч, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться 2 основными правилами:

1. Перерыв в приеме таблеток никогда не может составлять более 7 дней.

2. Адекватное угнетение системы гипоталамус — гипофиз — яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

В соответствии с этим в повседневной жизни следует руководствоваться нижеследующими рекомендациями.

1-я неделя. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дней состоялся половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата, тем выше риск беременности.

2-я неделя. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. При условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней перед пропуском, нет необходимости применять дополнительные противозачаточные средства. В противном случае или при пропуске более 1 таблетки рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение 7 дней.

3-я неделя. Вероятность снижения контрацептивного эффекта значительная из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток в 7 дней. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если придерживаться одного из следующих вариантов, то не возникнет необходимости в применении дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. В противном случае рекомендуется придерживаться первого из следующих вариантов и использовать дополнительные методы в течение следующих 7 дней.

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого она продолжает принимать таблетки в обычное время. Таблетки из новой упаковки следует начать принимать сразу же после окончания предыдущей, то есть не должно быть перерыва между упаковками. Маловероятно начало менструальноподобного кровотечения до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя при приеме таблеток могут отмечать мажущие кровянистые выделения или прорывное кровотечение.

2. Женщине можно также посоветовать прекратить прием таблеток из текущей упаковки. Во втором случае перерыв в приеме препарата должен составлять 7 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать со следующей упаковки.

Если женщина пропустила прием таблеток и у нее отсутствует менструальноподобное кровотечение во время первого обычного перерыва в приеме препарата, следует рассмотреть вероятность беременности.

Рекомендации в случае нарушений со стороны ЖКТ. В случае тяжелых нарушений со стороны ЖКТ (рвота, диарея) возможно неполное всасывание препарата; в таком случае следует применять дополнительные средства контрацепции.

Если в течение 3–4 ч после приема таблетки произошла рвота, необходимо как можно быстрее принять новую, заменяющую таблетку. Новую таблетку необходимо принять в течение 12 ч после обычного времени приема. Если прошло более 12 ч, необходимо соблюдать правила приема препарата, указанные в разделе «Пропуск приема таблетки». Если женщина не хочет изменять свою обычную схему приема препарата, ей необходимо принять дополнительную таблетку(-и) из другой упаковки.

Как изменить время возникновения кровотечения отмены. Чтобы задержать день начала менструации, женщине следует продолжать принимать таблетки Мидиана из новой упаковки и не делать перерыва в приеме препарата. При желании срок приема можно продолжить вплоть до окончания второй упаковки. При этом могут отмечать прорывное кровотечение или мажущие кровянистые выделения. Обычный прием препарата Мидиана восстанавливается после 7-дневного перерыва в приеме таблеток.

Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче будет перерыв, тем чаще не будет менструальноподобного и прорывного кровотечения или мажущих кровянистых выделений в течение приема таблеток из второй упаковки (как в случае задержки наступления менструации).

Отдельные категории пациентов. Пациентки пожилого возраста. Не применять. Препарат Мидиана не показан после наступления менопаузы.

Пациентки с нарушениями функции печени. Препарат Мидиана противопоказан женщинам с нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациентки с нарушением функции почек. Препарат Мидиана противопоказан женщинам с тяжелой почечной недостаточностью или ОПН (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

КПК не следует применять при наличии одного из нижеприведенных состояний или заболеваний. В случае, если любое из этих состояний или заболеваний возникает впервые во время применения КПК, прием препарата следует немедленно прекратить.

КПК не следует применять при наличии следующих состояний:

установленная повышенная чувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ препарата;
повышенная чувствительность к арахису или сое;
наличие риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ):
наличие венозной тромбоэмболии в настоящее время (применение антикоагулянтов) или в анамнезе (например тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии);
установленная наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозной тромбоэмболии, например резистентность к аргоноплазменной коагуляции (АПК) (включая фактор V Лейдена), недостаточность антитромбина-III, недостаточность протеина С, недостаточность протеина S;
большое хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
высокий риск развития венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
наличие риска артериальной тромбоэмболии (АТЭ):
наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например инфаркт миокарда) или продромальное состояние (например стенокардия);
наличие или указание в анамнезе на цереброваскулярные заболевания (инсульт) или продромальное состояние (транзиторная ишемическая атака);
установленная наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию артериальной тромбоэмболии, например гипергомоцистеинемия и наличие антифосфолипидных антител (антикардиолипиновые антитела, волчаночный антикоагулянт);
мигрень с локальными неврологическими симптомами в анамнезе;
высокий риск артериальной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) или наличие одного из следующих серьезных факторов риска:
сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
тяжелая АГ;
выраженная дислипопротеинемия;
наличие или указание в анамнезе на тяжелые заболевания печени, пока показатели функции печени не вернутся к норме;
панкреатит в настоящее время или в анамнезе, связанный с тяжелой гипертриглицеридемией;
почечная недостаточность тяжелой степени или ОПН;
наличие или указание в анамнезе на опухоль печени (доброкачественную или злокачественную);
известные или предполагаемые злокачественные опухоли (например половых органов или молочных желез), которые являются зависимыми от половых гормонов;
вагинальное кровотечение невыясненной этиологии;
подтвержденная беременность или подозрение на беременность.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

самые серьезные побочные эффекты, связанные с применением КПК, описаны в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Во время применения препарата Мидиана сообщалось о следующих побочных реакциях:

Класс системы органов	Побочные реакции по частоте возникновения
Часто (>1/100–<1/10)	Нечасто (>1/1000–<1/100)	Редко (>1/10 000–<1/1000)
Со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность, БА
Психические нарушения	Снижение настроения	Повышение/снижение либидо
Со стороны нервной системы	Головная боль
Со стороны органа слуха			Гипоакузия
Со стороны сосудов	Мигрень	АГ, артериальная гипотензия	ВТЭ, АТЭ
Со стороны ЖКТ	Тошнота	Рвота, диарея
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Акне, экзема, зуд, алопеция	Узелковая эритема, мультиформная эритема
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Менструальные нарушения, межменструальные кровотечения, болезненность молочных желез, нагрубание молочных желез, вагинальные выделения, вульвовагинальный кандидоз	Увеличение молочных желез, вагинальные инфекции	Выделения из молочных желез
Общие нарушения		Задержка жидкости, увеличение/уменьшение массы тела

Описание отдельных нежелательных реакций. Высокий риск развития артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, тразиторную ишемическую атаку, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии, был отмечен у женщин, применяющих КПК. Более подробная информация представлена в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Нижеприведенные серьезные побочные реакции зарегистрированы у женщин, принимающих противозачаточные средства, также описаны в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

венозные тромбоэмболические нарушения;
артериальные тромбоэмболические нарушения;
АГ;
опухоли печени;
появление или обострение заболеваний, связь которых с приемом пероральных контрацептивов не доказана: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, эндометриоз, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитический уремический синдром, холестатическая желтуха;
хлоазма;
острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать отмены применения КПК до нормализации лабораторных показателей функции печени;
у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усилить симптомы ангионевротического отека.

Другие побочные реакции, связанные с КПК, также указаны в разделах ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ (в том числе потеря слуха, связанная с отосклерозом, гипертриглицеридемия и повышенный риск развития панкреатита, образование желчных камней, изменения толерантности к глюкозе или влияние на резистентность к инсулину, желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу).

Частота диагностики рака молочной железы среди женщин, принимающих КПК, незначительно повышена. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет отмечают редко, повышение является небольшим по сравнению с общим риском развития рака молочной железы. Причинно-следственная связь с приемом пероральных контрацептивов не доказана. Подробную информацию см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.

Взаимодействия. Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия может возникнуть вследствие взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с пероральными контрацептивами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения очень важны. Это дает возможность осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

при наличии любого из указанных ниже состояний/факторов риска следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения КПК в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата.

При обострении, усилении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний или факторов риска рекомендуется обратиться к врачу, который может принять решение о необходимости отмены препарата.

В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЭ или АТЭ следует прекратить применение КПК. Если начата антикоагулянтная терапия, необходимо обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного влияния антикоагулянтов (кумарины).

Нарушения со стороны системы кровообращения. Риск возникновения ВТЭ. На фоне применения любого КПК повышается риск развития ВТЭ по сравнению с отсутствием применения.

Применение препаратов, содержащих левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связано с наименьшим риском возникновения ВТЭ. Для других препаратов, например, Мидиана, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, данный риск может быть в 2 раза выше. Решение о применении препарата, который не относится к группе препаратов с наименьшим риском развития ВТЭ, должно быть принято только после обсуждения с женщиной в доступной для нее форме риска возникновения ВТЭ на фоне применения препарата Мидиана, влияния имеющихся у нее факторов риска на уровень данного риска и сообщение о том, что риск возникновения ВТЭ является самым высоким в первый год применения препарата. Есть данные, указывающие на то, что риск повышается при повторном применении КПК после перерыва продолжительностью от 4 нед и более.

Среди женщин, которые не применяют КПК и не беременны, частота возникновения ВТЭ составляет около 2 случаев на 10 000 женщин в год. Однако у любой отдельно взятой женщины уровень риска может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).

Согласно оценкам, частота развития ВТЭ среди женщин, применяющих КПК, содержащие дроспиренон, составляет 9–12 случаев на 10 000 женщин в год, что сопоставимо с 6 случаями у женщин, применяющих КПК, содержащие левоноргестрел.

В обоих случаях зарегистрированное количество случаев ВТЭ в год меньше ожидаемого количества случаев в период беременности или в послеродовой период.

ВТЭ приводит к летальному исходу в 1–2% случаев.

Описаны чрезвычайно редкие случаи тромбоза других кровеносных сосудов, например артерий и вен печени, почек, мезентериальных сосудов, почечных или ретинальных вен и артерий у женщин, принимающих комбинированные противозачаточные средства.

Факторы риска развития ВТЭ. На фоне применения КПК риск развития венозных тромбоэмболических осложнений может значительно повышаться у женщин с дополнительными факторами риска, особенно при наличии множественных факторов риска (табл. 1).

Препарат Мидиана противопоказан женщинам с наличием множественных факторов риска, на основании которых их можно отнести к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если у женщин отмечено более одного фактора риска, повышение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. КПК не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как негативное (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 1. Факторы развития ВТЭ

Фактор риска	Примечание
Ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²)	Риск значительно повышается при повышении индекса массы тела. Особенно требует внимания при наличии у женщин других факторов риска
Длительная иммобилизация (включая воздушный перелет больше 4 ч), большое оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или в области малого таза, нейрохирургические вмешательства или обширная травма. Примечание: временная иммобилизация, включая воздушный перелет больше 4 ч, также может быть фактором риска для ВТЭ, особенно для женщин с наличием других факторов риска развития ВТЭ	В таких случаях рекомендуется прекратить применение пластыря/таблеток/вагинального кольца (в случае плановой операции, по крайней мере за 4 нед до нее) и не начинать применение через 2 нед после полной ремобилизации больной. Чтобы избежать беременности, следует использовать другой метод контрацепции. Антитромботическое лечение должно быть рассмотрено, если применение препарата Мидиана не было прекращено заранее
Положительный семейный анамнез (ВТЭ когда-либо у родного брата/сестры или родителей, особенно в относительно раннем возрасте, например до 50 лет)	При наличии наследственной предрасположенности перед применением любых КПК женщинам рекомендуется посоветоваться со специалистом
Другие медицинские состояния, связанные с ВТЭ	Рак, системная красная волчанка, гемолитикоуремический синдром, хроническая воспалительная болезнь кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточная анемия
Возраст	Особенно старше 35 лет

Единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в возникновении или прогрессировании венозного тромбоза нет.

Следует также учитывать, что риск тромбоэмболических осложнений повышается в период беременности и в первые 6 нед после родов (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Симптомы ВТЭ (тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии). В случае возникновения соответствующих симптомов женщине следует срочно обратиться за медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КПК.

Симптомы ТГВ могут включать:

односторонний отек нижней конечности и/или стопы или вдоль вены на ноге;
боль или болезненную чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе;
повышенное ощущение тепла в пораженной ноге; красная или обесцвеченная кожа на ноге.

Симптомы эмболии легочной артерии могут включать:

внезапный приступ одышки по неизвестной причине или учащенного дыхания;
внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
внезапная боль в грудной клетке;
предобморочное состояние или головокружение;
быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть неправильно истолкованы как более распространенные или менее тяжелые симптомы (например инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отек, острый живот и незначительный цианоз конечностей.

Если окклюзия происходит в сосудах глаза, симптомы могут варьировать от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать, до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск возникновения АТЭ. Эпидемиологические исследования показали, что с применением КПК повышается риск развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушения мозгового кровообращения (например транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут привести к летальному исходу.

Факторы риска развития АТЭ. Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или острое нарушение кровообращения головного мозга (инсульт) повышается у женщин, применяющих КПК, с факторами риска, описанными в табл. 2. Препарат Мидиана противопоказан, если у женщины есть один серьезный или несколько факторов риска развития АТЭ, на основе которых их можно отнести к группе высокого риска развития артериального тромбоза (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития АТЭ (см. табл. 2). КПК не следует назначать, если соотношение польза/риск оценивается как негативное (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 2. Факторы развития АТЭ

Фактор риска	Примечание
Возраст	Особенно в возрасте старше 35 лет
Курение	Женщинам следует настойчиво рекомендовать отказаться от курения, если они хотят применять КПК. Женщинам в возрасте от 35 лет, которые продолжают курить, следует настойчиво рекомендовать другой метод контрацепции
АГ
Ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²)	Риск значительно повышается при повышении индекса массы тела. Особенно требует внимания при наличии у женщин других факторов риска
Положительный семейный анамнез (АТЭ когда-либо у родного брата/сестры или родителей, особенно в относительно раннем возрасте, например до 50 лет)	При наличии наследственной предрасположенности перед применением любых КПК женщинам рекомендуется посоветоваться со специалистом
Мигрень	Повышение частоты или тяжести мигрени при применении пероральных контрацептивов (что может быть предвестником или цереброваскулярным явлением) может стать причиной для немедленного прекращения применения препарата
Другие медицинские состояния, связанные с нежелательными реакциями со стороны сосудов	Сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, пороки клапанов сердца и фибрилляция предсердий, дислипопротеинемия и системная красная волчанка

Симптомы АТЭ. В случае возникновения соответствующих симптомов женщине следует срочно обратиться за медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КПК.

Симптомы острого нарушения кровообращения головного мозга (инсульт) могут включать:

внезапное онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела;
внезапные проблемы при ходьбе, головокружение, потеря равновесия или координации;
внезапную спутанность сознания, проблемы с речью или восприятием;
внезапные проблемы со зрением одного или обоих глаз;
неожиданно сильную или длительную головную боль без определенной причины;
потерю сознания или обморок с или без судорог.

Временные симптомы указывают на транзиторную ишемическую атаку.

Симптомы инфаркта миокарда могут включать:

боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сдавливания или распирания в груди, руке или ниже грудины;
дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руки, живот;
ощущение переполненности желудка, нарушения пищеварения или удушье;
повышенное потоотделение, тошноту, рвоту и головокружение;
сильную слабость, беспокойство, или одышку;
быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли. Важнейшим фактором риска развития рака шейки матки является инфицирование вирусом папилломы человека. Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КПК (более 5 лет), однако это утверждение все еще спорно, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, например, исследования на рак шейки матки и половое поведение, включая использование барьерных методов контрацепции.

Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания применения КПК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет отмечают редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применявших КПК, является незначительным по уровню общего риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КПК, так и биологическим действием КПК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали КПК, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не принимал КПК.

В редких случаях у женщин, применяющих КПК, выявляли доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих КПК. Злокачественные опухоли могут быть опасными для жизни или приводить к летальному исходу.

Другие состояния. Прогестероновый компонент препарата Мидиана является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев не отмечается увеличения содержания калия в плазме крови. Тем не менее в клиническом исследовании у некоторых пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек и сопутствующим применением калийсберегающих лекарственных препаратов при приеме дроспиренона отмечено небольшое увеличение содержания калия в плазме крови. Таким образом, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови в первый цикл приема препарата у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов со значениями содержания калия к лечению на уровне верхней границы нормы, а также в случаях одновременного назначения лекарственных препаратов, задерживающих калий в организме (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Женщины с гипертриглицеридемией или указанием на это нарушение в семейном анамнезе относятся к группе риска развития панкреатита при применении КПК.

Хотя незначительное повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимое повышение АД — единичное явление. Только в этих редких случаях необходимо немедленное прекращение приема КПК. Если во время применения КПК в случаях ранее существовавшей АГ значение АД постоянно повышено или значительное повышение АД адекватно не отвечает на гипотензивную терапию, прием КПК следует прекратить. В случае необходимости прием КПК может быть продлен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормы АД.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при применении КПК, но их взаимосвязь с применением КПК не является окончательно установленной: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; образование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усиливать симптомы ангионевротического отека.

Метаболизм стероидных гормонов может быть слабым у пациентов с нарушением функции печени. Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены КПК, пока показатели функции печени не нормализуются и причинная связь с КГК не будет исключена.

При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, которые вызваны холестазом и ранее возникали в период беременности или предыдущего приема половых гормонов, прием КПК следует прекратить.

Хотя КПК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных относительно необходимости изменять терапевтический режим у женщин с сахарным диабетом, принимающих низкодозовые КПК (содержащие ≤0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщины с сахарным диабетом должны тщательно обследоваться на протяжении применения КПК, особенно в начале лечения.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также отмечали при применении КПК.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового облучения во время приема КПК.

Лекарственный препарат содержит 48,17 мг лактозы в одной таблетке. Препарат не следует принимать пациенткам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы.

1 таблетка лекарственного препарата содержит 0,07 мг соевого лецитина. Данный препарат не следует принимать пациенткам с гиперчувствительностью к арахису или сое.

Медицинское обследование. Перед началом применения КПК, повторного применения препарата Мидиана необходимо тщательно изучить анамнез пациентки, включая семейный, пройти медицинское обследование и исключить беременность. Следует измерить АД, провести объективное исследование, учитывая противопоказания (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и особые указания и меры предосторожности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Важно обратить внимание женщин на риск возникновения венозного и артериального тромбоза, включая риск применения препарата Мидиана по сравнению с другими КПК, на симптомы ВТЭ и АТЭ, а также установленные факторы риска и осуществляемые действия в случае подозрения на развитие тромбоза.

Необходимо, чтобы пациентка внимательно прочитала инструкцию по применению и придерживалась указанных в ней рекомендаций. Частота и характер осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Следует предупредить, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИДа) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности. Эффективность КПК может снижаться в случае пропуска приема таблеток, расстройств со стороны ЖКТ или одновременного приема других лекарственных средств.

Контроль цикла. При приеме КПК могут возникать межменструальные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые месяцы применения препарата. Учитывая это, обследование при появлении любых нерегулярных кровотечений следует проводить только после периода адаптации организма к препарату, что составляет примерно 3 цикла. Если после 3 менструальных циклов такие кровотечения продолжаются, их следует считать серьезными.

Если нерегулярные кровотечения продолжаются или возникают после нескольких нормальных циклов, необходимо рассмотреть вопрос о негормональных причинах и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения злокачественных новообразований или беременности. Они могут включать кюретаж.

У некоторых женщин может не наступить менструальное кровотечение во время перерыва в приеме КПК. Если КПК принимали согласно указаниям, описанным в разделе ПРИМЕНЕНИЕ, то беременность маловероятна. Однако если применение контрацептива осуществлялось нерегулярно до отсутствия первого кровотечения отмены или если менструальное кровотечение отсутствует в течение двух циклов, перед продолжением применения КПК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан для применения в период беременности.

В случае наступления беременности во время приема препарата Мидиана необходимо немедленно прекратить его прием. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышение риска появления врожденных пороков у детей, рожденных от женщин, которые принимали пероральные контрацептивы до беременности, так же как и на существование тератогенного действия при непреднамеренном приеме пероральных контрацептивов на ранних сроках беременности. Таких исследований с препаратом Мидиана не проводили.

В исследованиях на животных выявлены побочные эффекты в период беременности и кормления грудью. Основываясь на этих данных, нельзя исключить побочных эффектов, связанных с гормональным воздействием комбинации действующих веществ. Однако, исходя из совокупного опыта случайного применения КПК в период беременности, данных о реальном побочном действии у человека не получено.

Доступные данные по применению препарата Мидиана в период беременности слишком ограничены, чтобы можно было сделать вывод об отсутствии негативных эффектов препарата на беременность, здоровье плода или новорожденного. До настоящего времени не получено значимых данных эпидемиологических исследований.

При повторном назначении препарата Мидиана следует учитывать высокий риск развития ВТЭ в послеродовой период (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Период кормления грудью. Гормональные противозачаточные средства могут снижать образование молока и изменять его состав, а также в небольшом количестве проникают в грудное молоко, поэтому прием этих препаратов в период кормления грудью противопоказан.

Дети. Прием препарата Мидиана показан после первого менструального цикла. Данных о необходимости изменения дозы не получено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами с повышенным риском травматизма не изучали.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

влияние других лекарственных средств на препарат Мидиана. Взаимодействия возможны с лекарственными средствами, которые индуцируют микросомальные ферменты. Это приводит к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, приводит к изменению характера менструального кровотечения и/или снижению эффективности контрацептива.

Терапия. Индукция энзимов может быть выявлена через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов в целом отмечается через несколько недель. После отмены лечения индукция ферментов может длиться около 4 нед.

Краткосрочное лечение. Женщины, которые принимают лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к КПК. Барьерный метод следует применять в течение всего срока лечения соответствующим препаратом и еще на протяжении 28 дней после прекращения его применения.

Если терапия начинается в период применения последних таблеток КПК из упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КПК следует начать сразу после предыдущей без привычного интервала без применения таблеток.

Долгосрочное лечение. Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, которые индуцируют ферменты печени, рекомендуется барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеприведенные взаимодействия зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КПК (снижение эффективности КПК из-за индукции ферментов), например барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции: ритонавир, невирапин и эфавиренз; также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Действующие вещества с непостоянным воздействием на клиренс КПК. При одновременном применении с КПК большое количество комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрации эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях. Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией по медицинскому применения лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, которое принимается одновременно. При наличии каких-либо сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КПК (ингибиторы ферментов). Клиническая значимость потенциального взаимодействия с ингибиторами ферментов остается невыясненной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP 3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сут)/этинилэстрадиол (0,002 мг/сут) и сильного ингибитора CYP 3A4 кетоконазола, который применяли одновременно в течение 10 дней, увеличивалось значение AUC_0–24h дроспиренона и этинилэстрадиола в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

Эторикоксиб в дозах 60–120 мг/сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно при одновременном применении с комбинированным гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

Влияние Мидианы на другие лекарственные средства. КПК могут влиять на метаболизм других препаратов. Учитывая это, могут изменять концентрации действующих веществ в плазме крови и тканях — как повышать (например циклоспорин), так и снижать (например ламотриджин).

На основе ингибирования in vitro и взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам как субстраты-маркеры, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других лекарственных средств маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP 1A2, что, в свою очередь, вызывает слабое (например теофиллин) или умеренное (например тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Другие взаимодействия. У пациентов без почечной недостаточности одновременное назначение дроспиренона и ингибиторов АПФ или НПВП не оказывает существенного влияния на уровень калия в плазме крови. Однако одновременное применение препарата Мидиана и антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не изучали. В этом случае необходимо исследование уровня калия в плазме крови в течение первого цикла приема препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Примечание: для установления потенциальной возможности взаимодействия с лекарственными средствами, которые одновременно назначаются с КПК, рекомендуется ознакомиться с инструкциями по применению этих препаратов.

Лабораторные исследования. Прием контрацептивов может влиять на результаты отдельных лабораторных тестов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровни транспортных белков плазмы крови, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах нормы.

Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

до настоящего времени нет данных о комбинированной передозировке дроспиренона и этинилэстрадиола.

На основании общих данных о применении КПК выделяют такие симптомы, которые могут отмечать при передозировке: тошнота, рвота, а у молодых девушек — незначительное кровотечение из влагалища. Специфического антидота нет, лечение должно быть симптоматическим.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.

Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.

Facebook

Читать еще: