МЕЛИТОР (MELITOR®)

фармакодинамика. Механизм действия. Агомелатин — мелатонинергический агонист MT₁— и MT₂-рецепторов и антагонист 5-HT_2c-рецепторов. Исследования, в которых изучали связывание агомелатина с рецепторами, продемонстрировали, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к α- и β-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим, бензодиазепиновым рецепторам.

Агомелатин ресинхронизирует циркадные ритмы, по данным экспериментальных исследований на животных с расстройствами циркадных ритмов.

Агомелатин повышает высвобождение допамина и норадреналина специфически во фронтальных отделах коры головного мозга и не влияет на экстрацеллюлярный уровень серотонина.

Фармакодинамические эффекты. Агомелатин в экспериментальных исследованиях (на животных) показал антидепрессивный эффект на валидированных моделях депрессии (тест безысходности, отчаяния, хронического легкого стресса), а также на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов и моделях, связанных со стрессом и тревожностью.

При применении у человека Мелитор ресинхронизирует циркадные ритмы; он восстанавливает фазность сна, приводит к снижению температуры тела и способствует секреции мелатонина.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность препарата Мелитор при лечении больших депрессивных эпизодов исследовались в клинической программе с участием 7900 пациентов, получавших Мелитор.

В 6 краткосрочных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях по оценке эффективности препарата Мелитор при лечении больших депрессивных эпизодов взрослых пациентов агломелатин в дозах 25–50 мг в конце терапии (в течение 6–8 нед) продемонстрировал статически достоверную эффективность по сравнению с плацебо. По результатам оценки по шкале HAMD-17 отмечали изменения значения показателя первичной конечной точки по сравнению с начальным уровнем.

Эффективность препарата Мелитор продемонстрирована также у пациентов с более тяжелой депрессией (начальный общий балл HAMD ≥25) по результатам всех положительных плацебо-контролируемых исследований.

Показатели ответа на лечение при применении препарата Мелитор были статически достоверно выше по сравнению с плацебо.

В 6 из 7 исследований по изучению эффективности Мелитора в гетерогенных популяциях взрослых пациентов с депрессией продемонстрирована более высокая (2 исследования) или подобная эффективность (4 исследования) последнего по сравнению с селективным ингибитором обратного захвата серотонина/селективным ингибитором обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН) (сертралин, эсциталопрам, флуоксетин, венлафаксин или дулоксетин). Антидепрессивный эффект оценивали по шкале HAMD-17 (первичная или вторичная конечные точки).

Долговременная антидепрессивная эффективность агомелатина была продемонстрирована в исследовании по изучению предотвращения возникновения релапсов. По результатам воздействия на первичную конечную точку — предупреждение возникновения релапса депрессии, которое измеряли временем до возникновения релапса, Мелитор в дозе 25–50 мг/сут показал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо (р=0,0001). Частота возникновения релапса в течение 6 мес двойного слепого наблюдения составляла 22 и 47% соответственно для агомелатина и плацебо.

Препарат не влияет на дневную внимательность и память здоровых добровольцев. У пациентов с депрессией лечение препаратом Мелитор удлиняло фазу медленноволнового сна без влияния на фазу или латентный период быстрого сна. Мелитор 25 мг также сокращает время до начала сна (облегчает засыпание) и достижения состояния минимальной ЧСС. С 1-й недели лечения отмечали ускорение засыпания и улучшение качества сна без нарушений дневной активности (по оценке пациентов).

Объединенный анализ исследований по оценочной шкале ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) продемонстрировал, что применение препарата Мелитор не ассоциировалось с сексуальной дисфункцией. У здоровых добровольцев Мелитор сохранял сексуальную функцию по сравнению с пароксетином.

Мелитор не влияет на ЧСС и АД (по результатам клинических исследований).

В исследовании, запланированном для изучения симптомов отмены с помощью анкеты DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms), у пациентов с депрессией в стадии ремиссии Мелитор не вызывал синдрома отмены после внезапного прекращения терапии.

Мелитор не вызывает зависимости у здоровых добровольцев по результатам тестов с использованием визуально-аналоговой шкалы или анкеты ARCI (Addiction Research Center Inventory) из 49 вопросов.

Плацебо-контролируемое исследование применения агомелатина в дозе 25–50 мг/сут продолжительностью 8 нед с участием пациентов пожилого возраста с депрессией (≥65 лет, n=222, 151 из которых применяли агомелатин) продемонстрировало статистически значимую разницу в 2,67 балла по общей шкале HAM-D (первичная конечная точка). Уровень показателя «ответ на лечение» был положительным для агомелатина. В группе пациентов в возрасте ≥75 лет (n=69, 48 из которых применяли агомелатин) не получено достоверных результатов по улучшению состояния. Переносимость агомелатина пациентами пожилого возраста была схожей с таковой, отмеченной у взрослых пациентов, младше по возрасту.

Было проведено специальное контролируемое исследование продолжительностью 3 нед с участием пациентов с большими депрессивными расстройствами, которые не достигли значительного улучшения при применении пароксетина (СИОЗС) или венлафаксина (СИОЗСН). При переводе этих пациентов на лечение агомелатином, независимо от того, происходило ли прекращение предыдущей терапии резко или постепенно, возникали симптомы отмены. Эти симптомы ошибочно могут быть расценены как недостаточность раннего эффекта агомелатина.

Доля пациентов с наличием хотя бы одного симптома отмены в течение 1 нед после прекращения приема антидепрессантов группы СИОЗС/СИОЗСН была меньше в группе пациентов длительного снижения дозы (постепенное прекращение предыдущего приема антидепрессантов в течение 2 нед), чем в группе пациентов кратковременного снижения дозы (постепенное прекращение предыдущего приема антидепрессантов в течение 1 нед) и группе пациентов резкого изменения лечения (резкое прекращение приема): 56,1; 62,6 и 79,8% соответственно.

Фармакокинетика. Всасывание и биодоступность. Агомелатин быстро и хорошо всасывается (≥80%) после перорального применения. C_max в плазме крови достигается в течение 1–2 ч после приема агомелатина. Абсолютная биодоступность низкая (<5%) при пероральном применении в терапевтической дозе, индивидуальные колебания могут быть значимыми.

Биодоступность у женщин по сравнению с мужчинами выше. Биодоступность повышается при применении пероральных контрацептивов и снижается у курильщиков.

При применении в терапевтических дозах концентрация агомелатина повышается пропорционально повышению дозы. При применении в более высоких дозах возникает эффект насыщения первой дозой.

Прием пищи (обычной или с высоким содержанием жиров) не влияет на биодоступность или показатели всасывания.

При приеме пищи с высоким содержанием жиров повышается вероятность колебания концентрации.

Распределение в тканях. Объем распределения в равновесном состоянии составляет около 35 л; связывание с белками плазмы крови — 95% независимо от концентрации действующего вещества. Этот показатель не изменяется с возрастом и даже у пациентов с нарушенной функцией почек, но концентрация свободной фракции повышается вдвое у пациентов с нарушением функции печени.

Биотрансформация. После применения агомелатин быстро метаболизируется, преимущественно печеночными ферментами CYP 1A2; изоферменты CYP 2C9 и CYP 2C19 тоже участвуют в метаболизме, но их вклад очень незначителен. Основные метаболиты в виде гидроксилированного и диметилированного агомелатина неактивны, быстро конъюгируются и выводятся с мочой.

Выведение. Выведение из организма является быстрым, T_½ из плазмы крови составляет в среднем 1–2 ч. Клиренс высокий (около 1,100 мл/мин) и преимущественно связан с выведением метаболитов. Выводится преимущественно с мочой (80%) в виде метаболитов. Количество выведенного с мочой действующего вещества в неизмененном виде незначительно. Фармакокинетика не изменяется после многократного применения.

Пациенты с нарушением функции почек. Значимых изменений фармакокинетических параметров агомелатина при применении у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не отмечали (n=8, однократная доза в 25 мг), но пациентам с нарушением функции почек тяжелой или умеренной степени Мелитор следует назначать с осторожностью ввиду ограниченного количества клинических данных по применению препарата у пациентов этой группы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Пациенты с нарушением функции печени. Специальное исследование с участием пациентов с циррозом печени, хроническим нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести (типа A и B по классификации Чайлда — Пью) продемонстрировало повышение концентрации агомелатина, который применяли в дозе 25 мг (в 70 и 140 раз соответственно), по сравнению с таковой у волонтеров с соответствующими возрастом, массой тела и привычкой курить без нарушения функции печени (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетическое исследование с участием пациентов пожилого возраста (≥65 лет) показало, что при применении дозы 25 мг средние значения показателей AUC и C_max были примерно в 4 и 13 раз выше у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с пациентами в возрасте <75 лет. Оценить фармакокинетику агомелатина при применении в дозе 50 мг в данной популяции невозможно из-за недостаточного количества данных. Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции дозы.

Этнические группы. Данные об особенностях фармакокинетики агомелатина в зависимости от расовой принадлежности отсутствуют.

лечение больших депрессивных эпизодов у взрослых.

для перорального применения.

Мелитор, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно применять независимо от приема пищи.

Дозировка. Рекомендуемая доза составляет 1 таблетку 25 мг 1 раз в сутки перед сном.

Если через 2 нед после начала терапии улучшение клинического состояния является недостаточным, дозу можно повысить до 50 мг 1 раз в сутки, то есть 2 таблетки по 25 мг, которые необходимо одновременно принять перед сном.

При принятии решения относительно повышения дозы следует учитывать возрастание риска повышения уровня трансаминаз. Повышение дозы до 50 мг необходимо проводить индивидуально для каждого пациента после оценки показателя польза/риск с обязательным проведением печеночных проб.

Всем пациентам необходимо проводить печеночные пробы до начала лечения. Лечение не следует начинать, если уровень трансаминаз в плазме крови превышает показатели нормы в 3 раза (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Во время лечения необходимо периодически контролировать уровень трансаминаз в плазме крови: приблизительно через 3 нед, 6 нед (конец активной фазы), через 12 и 24 нед (конец фазы поддерживающей терапии), а в дальнейшем — когда это является клинически необходимым (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Лечение следует прекратить, если повышение уровня трансаминаз в плазме крови достигнет показателей в 3 раза выше нормы (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

При повышении дозы следует снова провести печеночные тесты с той же частотой, что и в начале лечения.

Продолжительность лечения. Пациентам с депрессией следует лечиться не менее 6 мес для достижения уверенности, что симптомы депрессии исчезли.

Переход от терапии антидепрессантами группы СИОЗС/ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИЗЗСН) к агомелатину. У пациентов могут наблюдаться симптомы отмены после прекращения приема антидепрессантов группы СИОЗС/СИОЗСН. Во избежание появления этих симптомов необходимо учитывать рекомендации по прекращению лечения, которые содержатся в инструкции лекарственного средства, применяемого пациентом. Терапию агомелатином можно начать сразу параллельно со снижением дозы антидепрессанта (см. Фармакодинамика).

Прекращение лечения. При прекращении лечения нет необходимости в постепенном снижении дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Безопасность и эффективность агомелатина (25–50 мг/сут) доказаны для пациентов пожилого возраста с депрессией (<75 лет). В группе пациентов в возрасте ≥75 лет не получено достоверных результатов. Поэтому пациентам этой возрастной группы не рекомендуется применять агомелатин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика). Потребности в коррекции дозы в зависимости от возраста нет (см. Фармакокинетика).

Пациенты с нарушением функции почек. Значимых изменений фармакокинетических параметров агомелатина при применении у пациентов с тяжелым нарушением функции почек не отмечали. Однако количество клинических данных относительно применения препарата Мелитор у пациентов с депрессией и нарушением функции почек тяжелой или умеренной степени ограничено. Поэтому таким пациентам Мелитор следует назначать с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции печени. Применение препарата Мелитор противопоказано у пациентов с нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).

гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному веществу препарата;

• нарушение функции печени (цирроз печени или активная фаза заболевания печени) или повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• применение в комбинации с высокоактивными CYP 1A2 ингибиторами (ципрофлоксацин, флувоксамин) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

резюме профиля безопасности. При проведении клинических исследований Мелитор применяли у более чем 8000 пациентов с депрессией. Побочные реакции обычно возникали во время первых 2 нед лечения и были слабо или умеренно выражены. Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль, тошнота и головокружение. Эти побочные реакции обычно носили временный характер и, как правило, не приводили к прекращению терапии.

Перечень побочных реакций

Нижеследующая таблица содержит побочные реакции, выявленные в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований и исследований с использованием активного контроля.

Побочные реакции указаны с такой частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). Частота не была скорректирована для группы плацебо.