Комбинация ингибиторов тирозинкиназ BRAF и MEK на III фазе двух клинических испытаний увеличила выживаемость без прогрессирования среди пациентов больных прогрессирующей меланомой. Согласно опубликованным в «Медицинском журнале Новой Англии» результатам было доказано увеличение общей продолжительности жизни. В половине всех случаев злокачественной меланомы мутация происходит в гене BRAF. Она ведет к неконтролируемой активации метаболического пути MAPK, и, таким образом, провоцирует рост раковой опухоли. BRAF-ингибиторы, такие как вемурафениб и дабрафениб могут предотвратить этот процесс на какое-то время и продлить жизнь пациентов на несколько месяцев.

Вемурафениб был допущен к употреблению в виде препарата «Целбораф» (производитель: Roche) в 2012 году, а дабрафениб в качестве «Тафинлара» (производитель: GlaxoSmithKline) в 2013 году. Однако через некоторое время меланома приобретает резистентность к BRAF-ингибиторам. Поэтому в дальнейшем в качестве группы действующих веществ назначаются ингибиторы MEK. Они блокируют следующий шаг метаболического пути MAPK.

Для того, чтобы проверить действительно ли BRAF и MEK-ингибиторы улучшают прогнозы пациентов, оба производителя изучили этот факт в III фазе клинических исследований, результаты которых сейчас обнародованы.

В исследовании производителя Roche сравнивался вемурафениб с комбинацией вемурафениба и кобиметиниба. В исследовании участвовали 495 пациентов без предшествующей терапии с прогрессирующей локальной или местастазирующей меланомой и мутацией BRAF V600. Все пациенты в течение 28 дней принимали вемурафениб. Половина дополнительно получала кобиметиниб. Конечным критерием стала выживаемость без прогрессирования. Комбинация продляет этот срок с 6,2 до 9,9 месяцев. Команда комплексного онкологического Центра им. Джонсона в Лос-Анжелесе во главе с Энтони Рибасом (Antoni Ribas) вычислила в «Медицинском журнале Новой Англии» (New England Journal of Medicine (2014; doi: 10.1056/NEJMoa1408868) отношение рисков от 0,51;95-процентный доверительный интервал 0,39-0,68. Увеличение общей продолжительности жизни было, напротив, несущественно. Через 9 месяцев комбинированной терапии выжил 81 процент пациентов, против 73 пациентов, получающих монотерапию. В общей сложности 68 процентов пациентов против 45 достигли ремиссии, причем у 10 против 4 процентов ремиссия была полной.

Однако это преимущество было достигнуто ценой побочных эффектов. Доля пациентов с интоксикацией 3 степени и выше увеличилась с 59 до 65 процентов. Число отмены препарата, однако, было одинаковым. Интересно, что комбинированная терапия реже приводила к вторичным опухолям кожи, которые являются частым следствием монотерапии BRAF-ингибиторами. Спиналиома (злокачественная опухоль) и кератоакантома (доброкачественная опухоль) являются следствием «парадоксальной активизации» метаболического пути MAPK в кератиноцитах, которая может быть снова замедлена с помощью МЕК-ингибиторов. Результаты исследования подтвердили эту гипотезу.

 

Компания «GlaxoSmithKline» также имеет в своем арсенале МЕК-ингибитор – «Траметиниб». Он был клинически протестирован на 423-х пациентах с прогрессирующей или метастазирующей меланомой и BRAF-мутациями V600E или V600K. Половину пациентов лечили комбинацией из дабрафениба и траметиниба, других комбинацией из дабрафениба и плацебо. В качестве основного критерия снова была принята выживаемость без прогрессирования.

В результате лечения дабрафенибом в комбинации с траметинибом она составила 9,3 месяца против 8,8 месяцев на монотерапии. Георгина Лонг (Georgina Long) из Австралийского института меланомы в Сиднее вместе со своими сотрудниками рассчитала отношение рисков от 0,75; при 95-процентном доверительном интервале 0,57- 0,99. Следовательно, преимущество было несколько ниже, чем при комбинации от компании Roche. Однако было подтверждено преимущество компании GlaxoSmithKline в увеличении выживаемости.

Через 6 месяцев в живых остались 93 процента пациентов, которых лечили дабрафенибом и траметинибом, и 85 процентов, которые проходили монотерапию с дабрафенибом (соотношение рисков 0,63; 0,42-0,94). Предварительно определенная «граница остановки», которая могла бы привести к преждевременному прерыванию исследования, не была достигнута. По словам Георгины Лонг 67% пациентов, принимавших комбинацию препаратов, достигли ремиссии, в то время как среди пациентов, принимавших монотерапию, этот процент достиг лишь 51. Это исследование также подтвердило, что комбинированная терапия ведет к увеличению числа побочных эффектов, которые чаще ведут к коррекции дозировки, чем в случае с монотерапией. К побочным эффектам относится пирексия (лихорадка), которая при комбинированной терапии составляет 51% против 28%, и чаще всего от 3 степени (6 против 2 процентов). Как и в первом исследовании, был отмечен защищающий эффект комбинированной терапии против опухолей кожи. Спиналиома также встречалась намного реже.

Источник: aerzteblatt.de