КСИГДУО ПРОЛОНГ (XIGDUO PROLONG)

Ксигдуо Пролонг показан как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом II типа, для которых лечение дапаглифлозином и метформином считается целесообразным.

врачу необходимо подобрать индивидуальную начальную дозу препарата Ксигдуо Пролонг, учитывая текущую терапию пациента.

Препарат Ксигдуо Пролонг следует принимать 1 раз в сутки, утром, с приемом пищи, постепенно повышая дозу, чтобы снизить частоту побочных эффектов со стороны ЖКТ, развивающихся из-за действия метформина. Таблетки препарата Ксигдуо Пролонг следует глотать целиком, не измельчать, не разламывать и не разжевывать. Иногда неактивные компоненты препарата Ксигдуо Пролонг выводящиеся с калом в виде мягкой гидратированной массы, могут напоминать оригинальную таблетку.

Дозу можно корректировать в соответствии с эффективностью и переносимостью препарата, не превышая при этом максимальную рекомендуемую суточную дозу 10 мг для дапаглифлозина и 2000 мг для метформина гидрохлорида.

Перед началом лечения Ксигдуо Пролонг пациенты, которые принимают вечернюю дозу метформина пролонгированного действия, должны пропустить прием последней дозы.

У пациентов с гиповолемией рекомендуется откорректировать это состояние до начала лечения Ксигдуо Пролонг.

Пациенты с нарушением функции почек. Необходимо проводить оценку функции почек до начала терапии препаратом Ксигдуо Пролонг и периодически после этого.

Ксигдуо Пролонг противопоказан пациентам с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73 м².

Нет необходимости корректировать дозу препарата Ксигдуо Пролонг для пациентов с легкими нарушениями функции почек (рСКФ = 60 мл/мин/1,73 м² или более).

Отмены препарата из-за проведения обследований с применением йодосодержащих контрастных веществ. Пациентам с заболеванием печени в анамнезе, алкоголизмом или сердечной недостаточностью и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение препарата Ксигдуо Пролонг на период проведения процедуры обследования, предусматривающей введение йодосодержащих контрастных веществ, или до нее. Через 48 ч после процедуры следует повторно оценить рСКФ; если функция почек стабильна, применение препарата Ксигдуо Пролонг можно возобновить.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в изменении режима дозирования препарата Ксигдуо Пролонг для пациентов в зависимости от возраста. Рекомендуется более часто проводить оценку функции почек у пациентов пожилого возраста.

Дапаглифлозин. В объединенной группе пациентов (в составе 21 двойного слепого контролируемого клинического исследования безопасности и эффективности применения дапаглифлозина) в целом 1424 (24%) из 5936 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, были в возрасте старше 65 лет, а 207 (3,5%) — в возрасте старше 75 лет. После проведения мониторинга уровня почечной функции (рСКФ) был сделан вывод, что эффективность применения препарата у пациентов в возрасте до 65 лет и лиц старше 65 лет была схожей. Среди пациентов в возрасте ≥65 лет большая доля тех, кого лечили дапаглифлозином, подверглись нежелательным реакциям, связанным с гиповолемией и нарушением функции почек или почечной недостаточностью, чем в группе пациентов, получавших плацебо.

Метформина гидрохлорид. Контролируемые клинические исследования применения метформина не предусматривали достаточного количества пациентов пожилого возраста, чтобы определить, отличается ли ответ на применение препарата у пациентов пожилого возраста от такового у пациентов младшего возраста, хотя по другим зарегистрированным данным по клиническому опыту применения препарата не выявлено разницы в ответе между пациентами пожилого возраста и более молодыми больными.

Метформин в основном выделяется из организма почками, а риск развития молочнокислого ацидоза при применении метформина выше у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек.

В общем дозу для пациентов пожилого возраста следует подбирать с осторожностью, начиная с нижнего значения диапазона доз, учитывая большую частоту ухудшения функции печени, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний или применение лекарственных средств и более высокий риск развития молочнокислого ацидоза.

Пациентам пожилого возраста рекомендуется более частая оценка функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести (рСКФ от ≥60 до <90 мл/мин/1,73 м²)

Дапаглифлозин. В объединенную группу пациентов (в составе 21 двойного слепого, с использованием активного препарата и плацебо в качестве контроля, клинического исследования безопасности и эффективности применения препарата (дапаглифлозин в качестве монотерапии или в комбинации с другими противодиабетическими средствами) были включены 53% (4906/9339) пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести. Профиль безопасности у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести схож с профилем безопасности, который наблюдается в общей популяции.

Нарушение функции печени. Применение метформина у пациентов с нарушениями функции печени было связано с некоторыми случаями молочнокислого ацидоза. Ксигдуо Пролонг не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени.

Дети Безопасность и эффективность применения препарата Ксигдуо Пролонг у пациентов педиатрического профиля (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Ксигдуо Пролонг противопоказан пациентам с:

• гиперчувствительностью к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ;
• любым видом острого метаболического ацидоза (таким как молочнокислый ацидоз, диабетический кетоацидоз);
• диабетической прекомой;
• тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин) (см ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
• острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как дегидратация, тяжелая инфекция, шок;
• острым или хроническим заболеванием, которое может привести к гипоксии тканей, таким как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• нарушением функции печени;
• острой алкогольной интоксикацией, алкоголизмом.

дапаглифлозин и метформина гидрохлорид. Для оценки безопасности были использованы данные, полученные с участием предварительно определенной группы пациентов в составе 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований сопутствующего применения дапаглифлозина и метформина немедленного или длительного высвобождения. В эту объединенную группу исследований были включены несколько дополнительных исследований: исследования монотерапии метформином и комбинированного применения ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП4) и метформина или инсулина и метформина, 2 исследования ранней комбинированной терапии метформином, а также 2 исследования с участием пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом II типа, которые получали обычное лечение (метформин как базовая терапия). Для участия в исследованиях, в которых обеспечивалось проведение базовой терапии с применением или без применения метформина, в объединенную группу 8 плацебо-контролируемых исследований были включены только пациенты, получавшие лечение метформином. В ходе проведения этих 8 исследований 983 пациента 1 раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином и 1185 — плацебо и метформин. В этих 8 исследованиях средняя продолжительность экспозиции составила 23 нед. Средний возраст популяции составлял 57 лет, 2% пациентов — в возрасте старше 75 лет. 54% популяции составляли мужчины; 88% — лица европеоидной расы, 6% — азиатского происхождения и 3% — негроидной расы или афроамериканской этнической группы. На исходном уровне у участников исследования отмечали сахарный диабет со средней продолжительностью 8 лет; средний уровень гемоглобина A1c (HbA1c) составлял 8,4%; у 90% пациентов функция почек была нормальной или с незначительными изменениями, у 10% пациентов отмечалось умеренное нарушение функции почек.

Общая частота нежелательных явлений в объединенной группе пациентов (в 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях), получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 60,3% по сравнению с 58,2% в группе применения плацебо и группе лечения метформином. Частота случаев прекращения терапии из-за развития нежелательных явлений у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 4% по сравнению с 3,3% в группе применения плацебо и метформина. Наиболее частыми явлениями, которые привели к прекращению лечения и были зарегистрированы, по крайней мере, у 3 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, были нарушения функции почек (0,7%), повышение уровня креатинина в крови (0,2%), снижение почечного клиренса креатинина (0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2%).

В табл. 4 представлены наиболее частые нежелательные реакции, связанные с применением дапаглифлозина и метформина. Эти нежелательные реакции отсутствовали на исходном уровне, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином и метформином, чем в группе применения плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, получавших лечение или дапаглифлозином в дозе 5 мг, или дапаглифлозином в дозе 10 мг.

Таблица 4. Нежелательные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином и метформином

*Грибковые инфекции половых органов включают такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты, выявленные у женщин): вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, инфекция половых органов, вульвовагинит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный вульвовагинит, абсцесс вульвы, генитальный кандидоз и бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо и метформин = 534, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 223, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 430).

^†Инфекции мочевыводящих путей включают такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, пиелонефрит, уретрит и простатит.

^‡Грибковые инфекции половых органов включают такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты, выявляемые у мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов, воспаление крайней плоти, баланопостит.

(Количество (N) мужчин: плацебо и метформин = 651, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 187, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 553).

^§Повышение частоты мочеиспускания включает такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): поллакиурия, полиурия и повышенный диурез.

Метформина гидрохлорид. В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином замедленного высвобождения о случаях диареи и тошноты/рвоты сообщалось у >5% пациентов, получавших лечение метформином, и чаще, чем у пациентов из группы применения плацебо (диарея: 9,6% по сравнению с 2,6% , тошнота/рвота 6,5% по сравнению с 1,5%). Появление диареи привело к прекращению применения исследуемого лекарственного средства у 0,6% пациентов, получавших лечение метформином замедленного высвобождения.

Анализ объединенных данных 12 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином в дозе 5 и 10 мг. Данные, представленные в табл. 5, получены в ходе проведения 12 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 12 до 24 нед. В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся в качестве монотерапии, в 8 исследованиях дапаглифлозин применялся как дополнение к основной терапии гипогликемическими лекарственными средствами или в составе комбинированной терапии с метформином.

Эти данные отражают действие дапаглифлозина у 2338 пациентов со средней продолжительностью экспозиции 21 нед. Пациенты получали плацебо (N=1393), дапаглифлозин в дозе 5 мг (N=1145) или дапаглифлозин в дозе 10 мг (N=1193) 1 раз в сутки.

Средний возраст популяции составлял 55 лет и 2% участников были старше 75 лет. 50% популяции — мужчины; 81% — лица европеоидной расы, 14% — азиатского происхождения и 3% — негроидной расы или афроамериканской этнической группы. На исходном уровне у участников исследования отмечали сахарный диабет со средней продолжительностью 6 лет, средний уровень HbA1c составил 8,3%; у 21% участников исследования зафиксированы подтвержденные микрососудистые осложнения сахарного диабета. Функция почек на исходном уровне была нормальной или незначительно нарушенной у 92% пациентов, умеренно нарушенной — у 8% пациентов (средняя рСКФ — 86 мл/мин/1,73 м²).

В табл. 5 приводятся наиболее частые нежелательные реакции, связанные с применением дапаглифлозина. Эти нежелательные реакции отсутствовали на исходном уровне, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином, чем в группе плацебо, и наблюдались, по крайней мере, у 2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 или 10 мг.

Таблица 5. Нежелательные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у ≥2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином

*Грибковые инфекции половых органов включают такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты, отмечающейся у женщин): вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, инфекция половых органов, генитальный кандидоз, грибковая инфекция половых органов, вульвит, инфекция мочеполового тракта, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо = 677, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 581, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 598).

^†Инфекции мочевыводящих путей включают такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, почечная инфекция и простатит.

^‡Повышение частоты мочеиспускания включает такие нежелательные реакции (перечислены в порядке убывания частоты): поллакиурия, полиурия и повышенный диурез.

^§Грибковые инфекции половых органов включают такие нежелательные реакции (перечислены в порядке снижения частоты, отмечающейся у мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов у мужчин, инфекция полового члена, баланопостит, инфекционный баланопостит, инфекция половых органов, воспаление крайней плоти. (Количество (N) мужчин: плацебо = 716, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 564, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 595).

Анализ объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг. Безопасность и переносимость дапаглифлозина в дозе 10 мг также были оценены по данным плацебо-контролируемых исследований. Они включали данные/результаты 13 плацебо-контролируемых исследований, в том числе 3 исследований монотерапии, 9 исследований дополнения дапаглифлозина к основной терапии гипогликемическими лекарственными средствами, а также исследования ранней комбинированной терапии метформином. В ходе проведения этих 13 исследований 2360 пациентов 1 раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг со средней продолжительностью экспозиции 22 нед. Средний возраст популяции составлял 59 лет, из них 4% лиц в возрасте старше 75 лет. 58% популяции — мужчины; 84% — лица европеоидной расы, 9% — азиатского происхождения и 3% — негроидной расы или афроамериканской этнической группы. На исходном уровне у участников исследования отмечали сахарный диабет со средней продолжительностью 9 лет, средний уровень HbA1c составил 8,2%; у 30% участников исследования выявлены подтвержденные микрососудистые заболевания. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушенной у 88% пациентов, умеренно нарушенной — у 11% пациентов (средняя рСКФ — 82 мл/мин/1,73 м).

Уменьшение внутрисосудистого объема. Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. Для групп исследований, которые объединяли 12 и 13 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований, нежелательные реакции, связанные с уменьшением объема жидкости (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии), приведены в табл. 6.

Таблица 6. Нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого обьема¹, в клинических исследованиях применения дапаглифлозина

¹Уменьшение внутрисосудистого объема включает сообщение об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии.

Нарушение функции почек. Применение дапаглифлозина было связано с повышением в плазме крови уровня креатинина и уменьшением рСКФ (табл. 7). У пациентов с нормальной или незначительно нарушенной функцией почек на начальном уровне показатели сывороточного креатинина и рСКФ вернулись к исходным значениям на 24-й неделе. Нежелательные реакции, связанные с нарушениями функции почек, включая почечную недостаточность и повышение уровня креатинина в крови, с большей частотой отмечались у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином (см. табл. 7). Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушениями функции почек были более подвержены этим нежелательным реакциям (см. табл. 7). Устойчивое снижение рСКФ было отмечено у пациентов с умеренными нарушениями функции почек (рСКФ 30–60 мл/мин/1,73 м²).

Таблица 7. Изменения уровней сывороточного креатинина и рСКФ, связанные с применением дапаглифлозина, при анализе объединенных данных 12 плацебо-контролируемых исследований и исследования умеренного нарушения функции почек.

Таблица 8. Доля пациентов как минимум с одной нежелательной реакцией, связанной с нарушениями функции почек

¹Подгруппа пациентов в составе 12 объединенных плацебо-контролируемых с долгосрочной расширенной фазой исследований.

²Подгруппа пациентов в составе 13 объединенных плацебо-контролируемых с долгосрочной расширенной фазой исследований.

Безопасность применения дапаглифлозина оценивали в исследовании с участием пациентов с умеренными нарушениями функции почек (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²). В этом исследовании при лечении продолжительностью до 104 нед у 13 пациентов отмечали переломы костей. Ни одного случая переломов не зарегистрировано в группе применения плацебо, 5 случаев переломов отмечено в группе применения дапаглифлозина в дозе 5 мг и 8 случаев — в группе применения дапаглифлозина в дозе 10 мг. 8 из этих 13 переломов были зарегистрированы у пациентов, у которых на исходном уровне отмечена рСКФ 30–45 мл/мин/1,73 м². Об 11 из 13 переломов сообщалось в течение первых 52 нед. Очевидного типичного варианта по анатомической локализации перелома нет.

Гипогликемия. Частота эпизодов гипогликемии, которые были зарегистрированы во время проведения исследования, показана в табл. 9. Эпизоды гипогликемии отмечались чаще, когда дапаглифлозин добавляли к сульфонилмочевине или инсулину.

Таблица 9. Частота эпизодов тяжелой степени* и небольших^† эпизодов гипогликемии в плацебо-контролируемых исследованиях

*Эпизоды гипогликемии тяжелой степени были определены как симптоматические эпизоды, требующие предоставления посторонней помощи из-за серьезных нарушений сознания или поведения, с показателями глюкозы в капиллярной крови или плазме крови на уровне <54 мг/дл и быстрым восстановлением после введения глюкозы или глюкагона.

^†Небольшие эпизоды гипогликемии были определены или как симптоматические эпизоды с показателями глюкозы в капиллярной крови или плазме крови на уровне <63 мг/дл, независимо от необходимости в предоставлении посторонней помощи, или как бессимптомные эпизоды со значениями глюкозы в капиллярной крови или плазме крови на уровне <63 мг/дл, которые не могут квалифицироваться как эпизоды тяжелой степени.

^‡ППД — лечение пероральными противодиабетическими лекарственными средствами.

Грибковые инфекции половых органов. Грибковые инфекции половых органов чаще отмечались при лечении дапаглифлозином. Грибковые инфекции половых органов (12 плацебо-контролируемых исследований) наблюдались у 0,9% пациентов, получавших плацебо, у 5,7% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг, и у 4,8% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Из-за развития инфекции половых органов досрочно прекратили участие в исследовании 0% пациентов, получавших плацебо, и 0,2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Инфекции чаще отмечали у женщин. Наиболее частыми сообщаемыми грибковыми инфекциями половых органов были вульвовагинальные грибковые инфекции у женщин и баланит у мужчин. У пациентов с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе чаще регистрировались грибковые инфекции половых органов во время исследования, чем у пациентов без наличия в анамнезе таких инфекций (10,0; 23,1 и 25,0% по сравнению с 0,8; 5,9 и 5,0% в группе применения плацебо, дапаглифлозина в дозе 5 мг и дапаглифлозина в дозе 10 мг соответственно).

Реакции повышенной чувствительности. Во время лечения дапаглифлозином сообщалось о реакциях гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, крапивница, повышенная чувствительность к препарату). Во время клинических исследований серьезные анафилактические реакции и тяжелые нежелательные реакции со стороны кожи и случаи ангионевротического отека выявлены у 0,2% пациентов, получавших лечение препаратом сравнения, и у 0,3% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином. Если возникают реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить применение дапаглифлозина; лечение проводят в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи.

Лабораторные тесты

Повышение гематокрита

Дапаглифлозин. В объединенной группе пациентов повышение по сравнению с исходным уровнем средних показателей гематокрита отмечено у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, начиная с 1-й недели, и продолжалось до 16-й недели, когда разница между средними показателями гематокрита по сравнению со средними показателями на исходном уровне достигла максимальных значений. На 24-й неделе средние значения показателей гематокрита по сравнению с исходным уровнем изменились на -0,33% в группе применения плацебо и на 2,3% — в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг. На 24-й неделе показатели гематокрита на уровне >55% были зарегистрированы у 0,4% пациентов, получавших плацебо, и у 1,3% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг.

Повышение плазменных уровней неорганического фосфора

Дапаглифлозин. В объединенной группе пациентов повышение по сравнению с исходным уровнем средних показателей плазменных уровней фосфора было зарегистрировано на 24-й неделе у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (повышение средних показателей соответственно на 0,13 мг/дл по сравнению с -0,04 мг/дл). Более высокая доля пациентов с выраженными отклонениями лабораторных показателей до уровня гиперфосфатемии (>5,6 мг/дл для пациентов в возрасте 17–65 лет или >5,1 мг/дл в возрасте >66 лет) зарегистрирована на 24-й неделе в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг по сравнению с группой плацебо (соответственно, 1,7% против 0,9%).

Повышение уровня ХС ЛПНП в случае применения дапаглифлозина. В объединенной группе пациентов изменение по сравнению с исходным уровнем средних значений показателей липидного обмена выявлено в группе пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средняя доля по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе изменилась на 0,0% по сравнению с 2,5% для общего ХС и на 1,0% по сравнению с 2,9% для ХС ЛПНП в группе применения плацебо и лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг соответственно.

Концентрация витамина B₁₂

Метформина гидрохлорид. Метформин может снижать плазменные концентрации витамина В₁₂. Пациентам, принимающим препарат Ксигдуо Пролонг, рекомендуется ежегодно проводить оценку гематологических показателей, а при установлении каких-либо очевидных нарушений проводить необходимое обследование и лечение.

Пострегистрационный опыт. Дополнительные побочные реакции были идентифицированы после регистрации дапаглифлозина. Поскольку сообщения об этих реакциях добровольные и поступают из популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата, а именно:

• кетоацидоз;
• острое поражение почек и нарушение функции почек;
• уросепсис и пиелонефрит.

молочнокислый ацидоз. В пострегистрационный период сообщалось о случаях молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, включая летальные случаи. В этих случаях молочнокислый ацидоз начинался почти незаметно и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, боль в животе, респираторный дистресс или усиление сонливости; однако при тяжелом ацидозе наблюдались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, характеризовался повышением концентраций лактата в крови (>5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии) и увеличением соотношения лактат/пируват; уровни метформина в плазме крови обычно составляли >5 мкг/мл. Метформин снижает захват лактата печенью, повышая уровни лактата в крови, что повышает риск развития молочнокислого ацидоза, особенно у пациентов группы риска.

В случае подозрения на молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, следует немедленно прибегнуть к поддерживающей терапии в условиях стационара, а также немедленно прекратить применение препарата Ксигдуо Пролонг. Если у пациентов, которые применяют препарат Ксигдуо Пролонг, диагностирован молочнокислый ацидоз или существует подозрение на его наличие, рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом в 170 мл/мин в условиях надлежащей гемодинамики). Гемодиализ часто способствовал исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.

Необходимо сообщить пациентам и их семьям о симптомах молочнокислого ацидоза и проинструктировать их, чтобы в случае появления этих симптомов они прекратили применение препарата Ксигдуо Пролонг и сообщили о появлении этих симптомов своему врачу.

Рекомендации по снижению риска и коррекции молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, при наличии факторов риска, приведенные ниже.

Нарушение функции почек: случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в пострегистрационный период преимущественно отмечены у пациентов со значительными нарушениями функции почек. Риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, повышается с увеличением степени тяжести нарушения функции почек, поскольку метформин в значительной степени выделяется почками.

• перед началом терапии препаратом Ксигдуо Пролонг необходимо рассчитать скорость клубочковой фильтрации (рСКФ);
• Ксигдуо Пролонг не рекомендуется пациентам с умеренной почечной недостаточностью (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²), поскольку эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек и снижается у пациентов с умеренным нарушением функции почек и отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²);
• препарат противопоказан пациентам с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²;
• рСКФ следует определять по меньшей мере ежегодно всем пациентам, которые получают Ксигдуо Пролонг. Пациентам с повышенным риском нарушения функции почек (например лица пожилого возраста), функцию почек следует оценивать чаще.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: одновременное применение Ксигдуо Пролонг с определенными препаратами повышает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина; к таким препаратам относятся лекарственные средства, которые повреждают функцию почек, приводят к значительным изменениям гемодинамики, влияют на кислотно-щелочной баланс или усиливают кумуляции метформина (например катионные препараты). Поэтому может быть целесообразен более частый контроль состояния таких пациентов.

Возраст 65 лет или старше: риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, повышается с увеличением возраста, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще отмечают нарушения функции печени, почек или сердца, чем у лиц более молодого возраста. Пациентам пожилого возраста следует чаще контролировать функцию почек.

Рентгенологические исследования с применением контрастных веществ: внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ пациентам, которые получали метформин, приводило к острому ухудшению функции почек и развитию молочнокислого ацидоза. Пациентам с нарушениями функции печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе и больным, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение препарата Ксигдуо Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающей введение йодосодержащих контрастных веществ, или до нее. Через 48 ч после процедуры следует повторно оценить рСКФ, и если функция почек окажется стабильной, применение препарата Ксигдуо Пролонг можно возобновить.

Хирургическое вмешательство и другие процедуры: прекращение приема пищи и жидкости на время хирургических или других процедур повышает риск гиповолемии, развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Применение препарата Ксигдуо Пролонг следует временно прекратить, пока потребление пациентами пищи и жидкости ограничено.

Гипоксические состояния: несколько случаев молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в пострегистрационный период отмечено у пациентов с острой застойной сердечной недостаточностью (в частности сопровождавшейся гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, сопровождающиеся гипоксемией, обусловливали появление молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если возникнут подобные явления, применение препарата Ксигдуо Пролонг следует прекратить.

Чрезмерное употребление алкоголя: алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Следует предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения препарата Ксигдуо Пролонг.

Нарушения функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени отмечали случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Это может быть обусловлено нарушением клиренса лактата, что приводит к более высоким уровням лактата в крови. Поэтому пациентам с клиническими или лабораторными признаками болезни печени следует избегать применения препарата Ксигдуо Пролонг.

Артериальная гипотензия. Дапаглифлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема. Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть после начала лечения дапаглифлозином, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²), у пациентов пожилого возраста или пациентов, получающих петлевые диуретики. Перед началом лечения Ксигдуо Пролонг у таких пациентов необходимо оценить и откорректировать степень обезвоживания. После начала терапии рекомендуется проводить мониторинг симптомов развития артериальной гипотензии.

Кетоацидоз. Случаи кетоацидоза, серьезного, угрожающего жизни состояния, требующего немедленной госпитализации, зарегистрированы в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с сахарным диабетом I и II типа, принимавших ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы II типа (НЗКТГ2), в том числе дапаглифлозин. У пациентов, получавших дапаглифлозин, зарегистрированы случаи кетоацидоза с летальным исходом. Лекарственное средство Ксигдуо Пролонг не предназначено для применения у пациентов с сахарным диабетом I типа.

Пациентов, у которых на фоне применения препарата Ксигдуо Пролонг возникают симптомы тяжелого метаболического ацидоза, необходимо обследовать на наличие кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку на фоне применения Ксигдуо Пролонг кетоацидоз может быть в наличии, даже если уровень глюкозы в крови <250 мг/дл. В случае подозрения на кетоацидоз следует прекратить применение препарата, обследовать пациента и безотлагательно начать лечение. Для коррекции кетоацидоза может потребоваться применение инсулина, введение жидкости и восполнение недостатка углеводов.

По данным пострегистрационных сообщений, во многих случаях, особенно у пациентов с сахарным диабетом I типа, наличие кетоацидоза было выявлено не сразу, и лечение начато с задержкой из-за того, что концентрация глюкозы в крови была ниже уровней, которые обычно ожидаются в случае диабетического кетоацидоза (часто <250 мг/дл). Симптомы на момент обследования свидетельствовали о дегидратации и тяжелом метаболическом ацидозе и включали тошноту, рвоту, боль в животе, общее недомогание и одышку. В некоторых случаях были выявлены факторы предрасположенности к кетоацидозу, такие как снижение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, уменьшение потребления калорий из-за заболевания или хирургическое вмешательство, нарушения со стороны поджелудочной железы, которые дают основания предположить недостаточность инсулина (например сахарный диабет I типа, наличие в анамнезе панкреатита или хирургического вмешательства на поджелудочной железе) и злоупотребление алкоголем.

Перед началом применения препарата Ксигдуо Пролонг следует учесть наличие в анамнезе пациента факторов, которые могут приводить к развитию кетоацидоза, в том числе обусловленную любыми причинами поджелудочную недостаточность инсулина, ограниченное потребление калорий и злоупотребление алкоголем. Пациентов, которые применяют Ксигдуо Пролонг, необходимо наблюдать на случай развития кетоацидоза и временно прекратить применение препарата в клинических ситуациях, которые могут спровоцировать развитие кетоацидоза (например длительное голодание из-за острой болезни или хирургическое вмешательство).

Острое поражение почек и нарушение функции почек. Дапаглифлозин приводит к снижению внутрисосудистого объема жидкости и может привести к нарушению функции почек. Поступали пострегистрационные сообщения о случаях острого поражения почек у пациентов, получавших дапаглифлозин, некоторым из этих пациентов требовались госпитализация и проведение диализа; некоторые сообщения касались пациентов в возрасте до 65 лет.

Перед началом применения препарата Ксигдуо Пролонг следует учесть наличие факторов, которые могут провоцировать развитие острого поражения почек, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и одновременное применение лекарственных средств (диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, НПВП). Может быть целесообразной временная отмена Ксигдуо Пролонг в случае уменьшения перорального потребления пищи (например из-за острого заболевания или голодания) или потери жидкости (из-за желудочно-кишечного заболевания или чрезмерного влияния высокой температуры тела); следует наблюдать пациентов на случай появления симптомов острого поражения почек. При остром поражении почек необходимо немедленно прекратить применение препарата Ксигдуо Пролонг и начать лечение.

Дапаглифлозин повышает уровень креатинина в плазме крови и снижает рСКФ. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушениями функции почек могут быть более склонными к этим изменениям. Нежелательные реакции, связанные с почечной функцией, могут возникнуть после начала лечения Ксигдуо Пролонг. Перед началом лечения Ксигдуо Пролонг, а также периодически после этого следует проводить оценку функции почек. Препарат противопоказан пациентам с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м².

Уросепсис и пиелонефрит. В пострегистрационный период у пациентов, принимавших ингибиторы НЗКТГ2, в том числе дапаглифлозин, зарегистрированы случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, в том числе уросепсиса и пиелонефрита, требовавших госпитализации. Применение ингибиторов НЗКТГ2 повышает риск возникновения инфекций мочевыводящих путей. Пациентов необходимо обследовать на наличие симптомов инфекций мочевыводящих путей и при наличии показаний немедленно госпитализировать.

Применение с лекарственными средствами, которые вызывают развитие гипогликемии

Дапаглифлозин. Инсулин или стимуляторы секреции инсулина, как известно, вызывают развитие гипогликемии. Дапаглифлозин повышает риск развития гипогликемии в сочетании с инсулином или стимулятором секреции инсулина.

Поэтому, чтобы свести к минимуму риск развития гипогликемии, можно снизить дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при их применении в комбинации с препаратом Ксигдуо Пролонг.

Метформина гидрохлорид. Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих монотерапию метформином при обычных условиях применения, но может возникать при приеме недостаточно калорийной пищи, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, или на фоне сопутствующего применения других препаратов, снижающих уровень глюкозы (как сульфонилмочевина и инсулин) или этилового спирта. Особенно чувствительными к гипогликемическому воздействию являются пациенты пожилого возраста, ослабленные пациенты и лица, которые плохо питаются, а также больные с недостаточностью надпочечников или гипофиза, а также алкогольной интоксикацией. У пациентов пожилого возраста и лиц, принимающих блокаторы β-адренорецепторов, гипогликемию может быть сложно распознать.

Концентрации витамина B₁₂. Во время контролируемых клинических исследований применения метформина, продолжавшихся в течение 29 нед, примерно у 7% пациентов отмечали снижение уровней витамина В₁₂ в плазме крови ниже нормы, не сопровождавшееся клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса «витамин В₁₂ — внутренний фактор Кастла» на абсорбцию витамина В₁₂, однако оно очень редко сопровождается анемией, и при прекращении приема метформина или при назначении витамина В₁₂ довольно быстро исчезает. Пациентам, принимающим препарат Ксигдуо Пролонг, рекомендуется ежегодно проводить оценку гематологических параметров, а при выявлении каких-либо очевидных нарушений проводить необходимое обследование и лечение.

У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В₁₂ или кальция) наблюдается склонность к снижению уровня витамина В₁₂ ниже нормы. Для таких пациентов может быть полезным регулярное, каждые 2–3 года, определение уровня витамина В₁₂ в плазме крови.

Грибковые инфекции половых органов. Применение дапаглифлозина повышает риск развития грибковых инфекций половых органов. Пациенты с наличием в анамнезе грибковых инфекций половых органов были более склонны к развитию таких заболеваний.

Рекомендуется мониторинг и проведение надлежащего лечения.

Повышение уровня ХС ЛПНП. В случае применения дапаглифлозина отмечают повышение уровней ХС ЛПНП. После начала лечения Ксигдуо Пролонг рекомендованы мониторинг уровня ХС ЛПНП и проведение лечения в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи.

Рак мочевого пузыря. В ходе проведения 22 клинических исследований сообщалось о впервые диагностированных случаях рака мочевого пузыря у 10 из 6045 пациентов (0,17%), получавших дапаглифлозин, и у 1 из 3512 пациентов (0,03%), получавших плацебо/препарат сравнения. После исключения пациентов, у которых влияние исследуемого препарата на момент установления диагноза рака мочевого пузыря составляло менее 1 года, было зарегистрировано 4 случая рака мочевого пузыря в случае применения дапаглифлозина и не отмечено ни одного случая при применении плацебо/препарата сравнения. Факторы риска развития рака мочевого пузыря и наличие гематурии (потенциального показателя уже имеющихся опухолей) были сбалансированы между группами лечения на исходном уровне. Зарегистрировано слишком мало случаев, чтобы определить, связано ли развитие этих явлений с применением дапаглифлозина.

Данных, чтобы определить, влияет ли дапаглифлозин на уже имеющиеся опухоли мочевого пузыря, недостаточно. Итак, препарат Ксигдуо Пролонг не рекомендуется применять для лечения пациентов с активным раком мочевого пузыря. Для пациентов с раком мочевого пузыря в анамнезе необходимо рассмотреть преимущества гликемического контроля по сравнению с неизвестными рисками рецидива рака при применении препарата Ксигдуо Пролонг.

Макрососудистые явления. Клинические исследования, которые предоставили убедительные доказательства снижения риска развития макрососудистых заболеваний при применении препарата Ксигдуо Пролонг или любых других противодиабетических средств, не проводились.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Данные о применении препарата Ксигдуо Пролонг или дапаглифлозина у беременных отсутствуют. Исследования на крысах, получавших дапаглифлозин, продемонстрировали токсическое действие препарата на развитие почек в периоды, соответствующие II и III триместру беременности у человека.

Поэтому применение этого лекарственного средства не рекомендуется во II и III триместр беременности. Ограниченные данные по применению метформина у беременных не указывают на повышенный риск врожденных пороков развития. В исследованиях на животных с применением метформина не отмечалось отрицательного влияния на беременность, эмбриональное или фетальное развитие, роды или постнатальное развитие.

Когда пациентка планирует беременность, а также в период беременности, для лечения сахарного диабета рекомендуется применять не этот препарат, а инсулин для поддержания уровня глюкозы в крови, максимально приближенного к нормальному, с целью снижения риска возникновения пороков развития плода, связанных с ненадлежащим уровнем глюкозы в крови.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли этот препарат или дапаглифлозин (и/или его метаболиты) в грудное молоко. Имеющиеся данные по фармакодинамике/токсикологии у животных указывают на экскрецию дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически опосредованные эффекты у потомства во время грудного вскармливания. Метформин выделяется в грудное молоко человека в небольших количествах. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Не следует применять этот препарат в период кормления грудью.

Репродуктивная функция. Влияние этого лекарственного средства или дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучали. У самцов и самок крыс дапаглифлозин в любой исследуемой дозе не влиял на репродуктивную функцию. Исследования на животных не выявили репродуктивной токсичности метформина.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работу с другими механизмами. Дапаглифлозин и метформин не влияют или оказывают незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Если дапаглифлозин применяют в сочетании с препаратами сульфонилмочевины или инсулином, следует предупредить пациентов о риске развития гипогликемии.

положительный тест на наличие глюкозы в моче

Дапаглифлозин. Мониторинг гликемического контроля с проведением тестов на наличие глюкозы в моче не рекомендуется пациентам, принимающих ингибиторы SGLT2, поскольку ингибиторы SGLT2 увеличивают выведение глюкозы с мочой, и это приведет к получению положительных результатов при определении содержания глюкозы в моче. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

Интерференция с 1,5-ангидроглюцитом (1,5-АГ)

Дапаглифлозин. Мониторинг гликемического контроля с проведением анализа на определение 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерения уровней 1,5-АГ является ненадежным методом исследования в оценке гликемического состояния у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

Ингибиторы карбоангидразы. Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто приводят к снижению уровня бикарбоната в плазме крови и гиперхлоремическому метаболическому ацидозу без изменений анионного интервала, гиперхлоремическому метаболическому ацидозу. Сочетанное применение этих лекарственных средств с препаратом Ксигдуо Пролонг повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Может быть целесообразным более частый контроль состояния таких пациентов.

Препараты, снижающие клиренс метформина. Препараты, которые выделяются почками путем канальцевой секреции (например катионные препараты, такие как циметидин), способные к взаимодействию с метформином через конкурирование за общую канальцевую транспортную систему почек, могут повышать кумуляцию метформина и риск развития лактоацидоза. Может быть целесообразен более частый контроль состояния таких пациентов.

Алкоголь. Алкоголь способен усиливать действие метформина на метаболизм лактата. Следует предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения препарата Ксигдуо Пролонг.

Применение с другими препаратами

Метформина гидрохлорид. Некоторые лекарственные средства способны вызывать развитие гипергликемии и могут привести к потере гликемического контроля. К таким препаратам относятся тиазиды и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные противозачаточные средства, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие препараты назначают пациенту, принимающему препарат Ксигдуо Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение пациента, чтобы поддерживать необходимый уровень гликемического контроля. Когда применение таких препаратов отменяют у пациента, который получает лечение препаратом Ксигдуо Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение пациента на предмет развития гипогликемии.

При проведении исследований взаимодействий путем введения однократной дозы здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не изменилась.

дапаглифлозин. Во время клинических исследований не зарегистрировано ни одной передозировки. В случае передозировки целесообразно проведение поддерживающих мероприятий в зависимости от клинического состояния пациента. Выведение дапаглифлозина из организма с помощью гемодиализа не изучали.

Метформина гидрохлорид. При применении метформина гидрохлорида зарегистрированы случаи передозировки препарата, включая прием препарата в дозе >50 г. Гипогликемия сообщалась примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с применением метформина гидрохлорида не установлена.

О развитии молочнокислого ацидоза сообщалось примерно в 32% случаев передозировки метформина. Метформин поддается диализу с клиренсом в 170 мл/мин в условиях надлежащей гемодинамики. Таким образом, для пациентов, у которых подозревается передозировка метформина, гемодиализ может быть полезным для выведения накопленного препарата.

при температуре не выше 30 °С.