КАРДОСАЛ® ПЛЮС (CARDOSAL® PLUS)

фармакодинамика. Кардосал плюс — комбинированный препарат, в состав которого входит антагонист рецепторов ангиотензина II (олмесартана медоксомил) и тиазидный диуретик (гидрохлоротиазид). Комбинация этих компонентов оказывает аддитивное антигипертензивное действие, вследствие чего АД снижается эффективнее, чем при применении каждого из компонентов в отдельности.

Применение препарата Кардосал плюс 1 раз в сутки обеспечивает эффективное и мягкое снижение АД на 24 ч до следующего приема.

Олмесартана медоксомил — это селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа AT₁), предназначенный для приема внутрь. Ангиотензин II — основной вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который играет важную роль в патофизиологии АГ. Он вызывает сужение сосудов, индуцирует синтез и секрецию альдостерона, стимулирует сердечную деятельность и реабсорбцию натрия почками. Олмесартан подавляет эффекты ангиотензина II, направленные на сужение сосудов и секрецию альдостерона, блокируя AT₁-рецептор в тканях, в том числе в гладких мышцах сосудов и в надпочечниках. Действие олмесартана не зависит от источника или пути синтеза ангиотензина II. Избирательное связывание олмесартана с AT₁-рецепторами ангиотензина II приводит к повышению уровня ренина и концентрации ангиотензина I и II в плазме крови, а также к некоторому снижению концентрации альдостерона в плазме крови.

У пациентов с АГ олмесартана медоксомил обусловливает устойчивое снижение АД, степень которого зависит от дозы. Признаков артериальной гипотензии после первого применения (эффект первой дозы), тахифилаксии на фоне длительного применения и рикошетной АГ после резкой отмены препарата не выявлено.

Прием 1 раз в сутки олмесартана медоксомила обеспечивает эффективное и мягкое снижение АД в течение 24 ч до следующего приема. При применении препарата 1 раз в сутки его антигипертензивный эффект был примерно таким же, как в результате его применения 2 раза в сутки в той же дозе.

В случае непрерывного лечения максимальное снижение АД достигается через 8 нед после начала лечения, при этом существенный антигипертензивный эффект выявляют уже через 2 нед лечения.

Влияния олмесартана медоксомила на смертность и частоту осложнений не установлено.

Рандомизированное исследование применения олмесартана и профилактики диабетической микроальбуминурии (ROADMAP) с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом II типа (с нормальным уровнем альбуминурии и как минимум с одним дополнительным фактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний) проводили с целью выяснить, может ли терапия олмесартаном отсрочить возникновение микроальбуминурии. Во время среднего периода отслеживания продолжительностью 3,2 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам (кроме ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).

В первичной конечной точке исследования установлено значительное снижение риска появления микроальбуминурии в пользу олмесартана. После проведения коррекции с учетом АД данное снижение риска было статистически незначимым. У 8,2% (у 178 из 2160) пациентов в группе олмесартана и у 9,8% (у 210 из 2139) в группе плацебо развивалась микроальбуминурия.

Во вторичной конечной точке сердечно-сосудистые явления отмечались у 96 (4,3%) пациентов, получавших олмесартан, и у 94 (4,2%) пациентов группы плацебо. Частота смертных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана по сравнению с группой плацебо (15 (0,7%) и 3 (0,1%) пациента соответственно), несмотря на сходную частоту развития нефатального инсульта (14 (0,6%) и 8 (0,4%) пациентов соответственно), нефатального инфаркта миокарда (17 (0,8%) и 26 (1,2%) пациентов соответственно) и смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми причинами (11 (0,5%) и 12 (0,5%) пациентов). Общая смертность в группе олмесартана была более высокой (26 (1,2%) и 15 (0,7%) пациентов), главным образом за счет более высокой летальности от сердечно-сосудистых причин.

В исследовании ORIENT (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) изучали влияние олмесартана на исход почечных и сердечно-сосудистых заболеваний у 577 рандомизированных пациентов, жителей Японии и Китая, с сахарным диабетом II типа и ярко выраженной нефропатией. Во время среднего периода наблюдения продолжительностью 3,1 года пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным средствам, включая ингибиторы АПФ. Первичная объединенная конечная точка (время первого появления удвоения плазменного креатинина, почечные заболевания в терминальной стадии, смерть от всех причин) достигнута у 116 (41,1%) пациентов в группе олмесартана и у 129 (45,4%) пациентов, получавших плацебо (отношение рисков 0,97; 95% доверительный интервал 0,75–1,24; p=0,791). Вторичная объединенная конечная точка сердечно-сосудистого события достигнута у 40 (14,2%) пациентов, принимавших олмесартан, и у 53 (18,7%) пациентов, получавших плацебо. Данная объединенная конечная точка сердечно-сосудистого события включала смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, получавших олмесартан, и у 3 (1,1%) пациентов группы плацебо; общая смертность составила 19 (6,7%) и 20 (7,0%), развитие нефатального инсульта — 8 (2,8%) и 11 (3,9%) и нефатального инфаркта миокарда — 3 (1,1%) и 7 (2,5%) соответственно.

Гидрохлоротиазид — это диуретическое средство тиазидного ряда. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков полностью не изучен. Тиазиды влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, тем самым усиливая выведение натрия и хлора (примерно на одинаковом уровне). Действуя как диуретик, гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, вследствие чего повышаются активность ренина в плазме крови и секреция альдостерона, увеличивается потеря калия и бикарбоната с мочой и снижается их концентрация в плазме крови. Поскольку связь между уровнем ренина и секрецией альдостерона опосредуется ангиотензином II, на фоне применения гидрохлоротиазида в комбинации с антагонистом рецепторов ангиотензина II потеря калия с мочой под действием тиазидных диуретиков может снижаться. При применении гидрохлоротиазида диурез наступает примерно через 2 ч после приема, максимальный эффект достигается через 4 ч, а действие сохраняется в течение 6–12 ч.

По данным эпидемиологических исследований, длительное применение гидрохлоротиазида как средства монотерапии способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них.

Клиническая эффективность и безопасность. Комбинированная терапия олмесартана медоксомилом и гидрохлоротиазидом. При комбинированной терапии олмесартана медоксомилом и гидрохлоротиазидом антигипертензивный эффект аддитивно усиливается и, как правило, превышает эффекты каждого из компонентов в отдельности. По объединенными данным плацебо-контролируемых исследований, в результате применения олмесартана медоксомила/гидрохлоротиазида в дозах 20/12,5 мг и 20/25 мг среднее снижение систолического/диастолического АД в конце интервала дозирования (с коррекцией на эффект плацебо) составило соответственно 12/7 и 16/9 мм рт. ст. Возраст и пол клинически значимого влияния на эффективность комбинированной терапии олмесартана медоксомилом и гидрохлоротиазидом не оказывали.

При применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5 и 25 мг у пациентов, у которых эффективность монотерапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг была недостаточной, отмечали дополнительное снижение среднесуточного систолического/диастолического АД, измеренного с помощью амбулаторного мониторинга АД (на 7/5 и 12/7 мм рт. ст. по сравнению с исходными значениями, достигнутыми в результате монотерапии олмесартана медоксомилом). При измерении АД традиционным методом дополнительное снижение среднего систолического/диастолического АД в конце интервала дозирования составляло соответственно 11/10 и 16/11 мм рт. ст. (по сравнению с исходными значениями).

Комбинированная терапия олмесартана медоксомилом и гидрохлоротиазидом оставалась эффективной в течение длительного периода лечения (1 год). В случае отмены олмесартана медоксомила (применяемого как в комбинации с гидрохлоротиазидом, так и отдельно) рикошетной АГ не отмечали.

Влияние комбинированного препарата олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида на сердечно-сосудистые осложнения и смертность от них сейчас неизвестно.

Другая информация. Одновременное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и в комбинации с Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). ONTARGET — исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или сахарным диабетом II типа с признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D — исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией. В исследованиях не выявлено значимого благоприятного влияния на результат почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний и на смертность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, данные результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Сочетанное применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) — исследование, проведенное для выявления положительного эффекта от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или с обоими заболеваниями. Исследование прервано ранее в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и развитие инсульта чаще отмечали в группе, применявшей алискирен, по сравнению с группой плацебо. О серьезных побочных реакциях (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) чаще сообщалось в группе применения алискирена по сравнению с группой плацебо.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение. Олмесартана медоксомил — это пролекарство, которое под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в крови портальной вены превращается в активный метаболит — олмесартан. Ни в плазме крови, ни в продуктах выделения олмесартана медоксомил или боковую часть медоксомильной группы в неизмененном состоянии не выявляли. Средняя абсолютная биодоступность олмесартана составляет 25,6%. После перорального приема олмесартана медоксомила C_max в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч. В случае однократного приема внутрь в дозе до 80 мг концентрация олмесартана в плазме крови повышается примерно пропорционально дозе. Еда оказывает минимальное влияние на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно применять независимо от приема пищи. Клинически значимых различий в фармакокинетике олмесартана у лиц разного пола не выявлено. Олмесартан активно связывается с белками плазмы крови (99,7%), однако риск клинически значимых взаимодействий с другими препаратами вследствие конкуренции за связывание с белками плазмы крови невысокий (подтверждение тому — отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартана медоксомилом и варфарином). С клетками крови олмесартан связывается незначительно. Средний объем распределения после введения небольшой — 16–29 л.

Гидрохлоротиазид. В случае приема внутрь олмесартана медоксомила в комбинации с гидрохлоротиазидом медиана времени достижения С_max гидрохлоротиазида в плазме крови составляла 1,5–2 г. Гидрохлоротиазид связывается с белками плазмы крови на 68%, а его кажущийся объем распределения составляет 0,83–1,14 л/кг.

Метаболизм и элиминация. Олмесартана медоксомил. Суммарный клиренс олмесартана для плазмы крови составляет около 1,3 л/ч (коэффициент вариации 19%) и по сравнению с печеночным кровотоком (около 90 л/ч) относительно невысок. После однократного приема внутрь олмесартана медоксомила, меченного изотопом¹⁴C, 10–16% радиоактивной метки выявляли в моче (большую часть — в течение 24 ч после приема); оставшуюся часть — в кале. Учитывая, что системная биодоступность препарата составляет 25,6%, можно рассчитать, что олмесартан выделяется как почками (примерно на 40%), так и гепатобилиарной системой (примерно на 60%). Вся радиоактивная метка, отмеченная в продуктах выделения, находилась в составе олмесартана. Других значимых метаболитов не выявлено. В кишечно-печеночном кругообороте олмесартан участия практически не принимает. Поскольку бóльшая часть олмесартана выводится с желчью, применять препарат у пациентов с обструкцией желчных протоков противопоказано. Конечный T_½ олмесартана после многократного приема внутрь изменяется в диапазоне 10–15 ч. Стационарное состояние достигалось после первых нескольких приемов; после 14 дней многократного применения дальнейшего накопления препарата не отмечено. Почечный клиренс составляет около 0,5–0,7 л/ч и от дозы препарата не зависит.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид в организме человека не метаболизируется и почти полностью выводится в неизмененном виде с мочой. После приема внутрь около 60% дозы выводится в неизмененном виде в течение 48 ч. Почечный клиренс составляет около 250–300 мл/мин. Конечный T_½ составляет около 10–15 ч.

Комбинация олмесартана медоксомила с гидрохлоротиазидом. В случае применения гидрохлоротиазида в комбинации с олмесартана медоксомилом системная биодоступность первого снижается примерно на 20%, однако подобное снижение не имеет клинического значения. Фармакокинетика олмесартана в случае его применения в комбинации с гидрохлоротиазидом не изменяется.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Пациенты в возрасте старше 65 лет. У пациентов пожилого возраста (65–75 лет) с АГ AUC олмесартана в равновесном состоянии была примерно на 35% выше, чем у пациентов более младшего возраста, а у пациентов в возрасте ≥75 лет — примерно на 44% выше. Исходя из имеющихся данных, можно считать, что у лиц пожилого возраста (как здоровых, так и с АГ) системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени AUC олмесартана в стационарном состоянии была соответственно на 62; 82 и 179% выше, чем у здоровых добровольцев. T_½ гидрохлоротиазида у пациентов с нарушениями функции почек увеличен.

Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь AUC олмесартана у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести была соответственно на 6 и 65% выше, чем у здоровых добровольцев из контрольной группы с такими же демографическими показателями. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после приема составляла соответственно 0,26; 0,34 и 0,41%. После многократного применения средняя AUC олмесартана у пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев контрольной группы с такими же демографическими показателями. Значения C_max олмесартана у пациентов с нарушениями функции печени и здоровых добровольцев были схожими. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени эффективность олмесартана медоксомила не определена. На фармакокинетику гидрохлоротиазида нарушения функции печени существенно не влияли.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Колесевелам — лекарственное средство, связывающее желчные кислоты. Одновременный прием 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида у здоровых добровольцев приводил к снижению C_max на 28% и к снижению AUC на 39% для олмесартана. Меньшее влияние, снижение C_max и AUC на 4 и 15% соответственно отмечались, когда олмесартана медоксомил принимали за 4 ч до приема колесевелама гидрохлорида. T_½ олмесартана снижался на 50–52% независимо от того, принимали препараты одновременно или прием олмесартана состоялся за 4 ч до приема колесевелама гидрохлорида.

Доклинические данные по безопасности. Токсическое воздействие комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида оценивали в исследованиях с многократным пероральным введением препарата крысам и собакам (до 6 мес).

Как в случае применения препарата отдельно, так и применения с другими лекарственными средствами того же класса, токсическое влияние данной комбинации направлено главным образом на почки. На фоне применения комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида наблюдались функциональные изменения почек (повышение уровня азота мочевины и креатинина в плазме крови). У крыс и собак, которым вводили комбинацию с высокими дозами компонентов, отмечалась дегенерация и регенерация почек, возможно, из-за нарушения почечной гемодинамики (снижение почечного кровотока вследствие артериальной гипотензии в сочетании с гипоксией и дегенерацией клеток канальцев). Кроме того, применение комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида приводило к снижению показателей эритроцитов (количества эритроцитов, гемоглобина и гематокрита) и уменьшению массы сердца у крыс. Эти результаты фиксировались и при применении других антагонистов АТ₁-рецепторов и ингибиторов АПФ. Вероятно, они обусловлены фармакологическим действием олмесартана медоксомила в высоких дозах и не наблюдаются в случае применения препарата в рекомендуемых терапевтических дозах.

В исследованиях воздействия комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида, а также каждого компонента по отдельности каких-либо признаков клинически значимой генотоксичности не выявлено.

Канцерогенное воздействие комбинации олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида не изучали, поскольку в клинической практике признаков канцерогенного влияния отдельных компонентов препарата не выявлено.

У мышей и крыс, которым вводили олмесартана медоксомил в сочетании с гидрохлоротиазидом, признаков тератогенного воздействия не выявлено. Как и следовало ожидать относительно лекарственных средств данного класса, у крыс, которым вводили комбинацию олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида во время беременности, отмечали токсическое действие на плод, которое проявлялось значительным уменьшением массы тела плода (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью).

лечение эссенциальной АГ.

Комбинированный препарат Кардосал плюс предназначен взрослым пациентам, у которых применение только одного олмесартана медоксомила не обеспечивает снижения АД до необходимого уровня.

взрослые. Кардосал плюс не является препаратом первого выбора. Он предназначен для пациентов, у которых применение одного лишь олмесартана медоксомила в дозе 20 мг не обеспечивает достижения необходимого уровня АД.

Таблетки препарата Кардосал плюс принимают 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

При наличии клинических показаний допускается перевод пациента с монотерапии олмесартана медоксомилом в дозе 20 мг сразу на комбинированный препарат, однако при этом следует учитывать тот факт, что максимальное гипотензивное действие олмесартана медоксомила достигается через 8 нед после начала лечения.

Рекомендуется титрование дозы каждого из компонентов.

Препарат Кардосал плюс 20/12,5 назначается больным, у которых применение олмесартана медоксомила в дозе 20 мг не обеспечивает необходимого уровня АД.

Препарат Кардосал плюс 20/25 назначается больным, у которых препарат Кардосал плюс 20/12,5 не обеспечивает необходимого уровня АД.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Пациентам пожилого возраста комбинированный препарат рекомендуется применять в той же дозе, что и обычным взрослым пациентам.

Нарушение функции почек. В случае применения препарата Кардосал плюс у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) рекомендуется периодически контролировать функцию почек. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) Кардосал плюс противопоказан.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести препарат Кардосал плюс следует применять с осторожностью. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести олмесартана медоксомил рекомендуется применять в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки, максимальная доза не должна превышать 20 мг 1 раз в сутки. Пациентам с нарушениями функции печени, уже принимающим диуретики и/или другие антигипертензивные средства, рекомендуется контролировать АД и функцию почек. Опыт применения олмесартана медоксомила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, а также с холестазом и обструкцией желчных протоков препарат Кардосал плюс применять не следует.

аллергическая реакция (гиперчувствительность) на действующие вещества, любое из вспомогательных компонентов или другие производные сульфаниламидов (гидрохлоротиазид также является производным сульфаниламидов). Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). Стабильная гипокалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия и клинически выраженная гиперурикемия. Тяжелые нарушения функции печени, холестаз и обструктивные заболевания желчевыводящих путей. Беременные или женщины, которые планируют беременность. Одновременное применение лекарственного средства и препаратов, содержащих алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м².

чаще всего при применении препарата возникают следующие побочные реакции: головная боль (2,9%), головокружение (1,9%), повышенная утомляемость (1,0%).

Гидрохлоротиазид может вызывать или усилить гиповолемию, что может привести к нарушению электролитного баланса.

В клинических исследованиях, в которых участвовали 1155 пациентов, принимавших олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид в дозе 20/12,5 мг или 20/25 мг, и 466 пациентов, получавших плацебо (длительность применения препаратов составляла до 21 мес), общая частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии олмесартана медоксомилом/гидрохлоротиазидом была примерно такой же, что и на фоне применения плацебо. Частота случаев отмены препарата в связи с побочными реакциями в группе принимавших олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид 20/12,5 мг или 20/25 мг (2%) и плацебо (3%) также была примерно одинаковой. В целом частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии олмесартана медоксомилом/гидрохлоротиазидом (по сравнению с плацебо) не зависела от возраста (пациенты в возрасте младше 65 лет по сравнению с больными в возрасте старше 65 лет), пола или расы пациентов, хотя головокружение у пациентов в возрасте старше 75 лет возникало несколько чаще.

Кроме того, безопасность препарата при применении в высоких дозах изучали в клинических исследованиях, в которых участвовали 3709 пациентов, принимавших олмесартана медоксомил в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозе 40 мг/12,5 мг и 40 мг/25 мг. Побочные реакции, отмеченные во время клинических исследований, в постмаркетинговых исследованиях или информация о которых была получена из спонтанных сообщений, а также побочные реакции, выявленные при применении отдельных компонентов препарата олмесартана медоксомила и гидрохлоротиазида, приведены в таблице ниже.

Для классификации частоты возникновения побочных реакций использовали следующую терминологию: очень часто ≥(1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).