КАРДОСАЛ® (CARDOSAL®)

фармакодинамика. Олмесартана медоксомил является сильнодействующим пероральным активным селективным антагонистом рецепторов (тип AT₁) ангиотензина II. Считается, что он тормозит все действия ангиотензина II, которые опосредованы рецептором AT₁, независимо от источника и пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм рецепторов AT₁ к ангиотензину II приводит к повышению уровня ренина в плазме крови и концентраций ангиотензина I и II, а также к некоторому снижению концентрации альдостерона в плазме крови.

Ангиотензин II является основным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и играет важную роль в патофизиологии АГ через рецепторы типа 1 (AT₁).

Клиническая эффективность и безопасность

При АГ олмесартана медоксомил вызывает дозозависимое длительное снижение АД. Нет свидетельств о возникновении артериальной гипотензии после приема первой дозы, тахифилаксии при длительном лечении или возврата АГ после прекращения лечения.

Однократный суточный прием дозы олмесартана медоксомила обеспечивает эффективное и мягкое снижение АД в течение 24 ч. Однократный суточный прием дозы препарата обеспечивает такое же снижение АД, как и при применении его суточной дозы, распределенной на 2 приема в течение суток.

При непрерывном лечении максимальное снижение АД достигается через 8 нед после начала терапии, хотя существенное снижение АД отмечено уже через 2 нед лечения. При применении с гидрохлоротиазидом наблюдается дополнительное снижение АД, и такой сопутствующий прием препаратов переносится хорошо.

Влияние олмесартана на летальность и заболеваемость пока неизвестно.

В ходе рандомизированного исследования олмесартана и предотвращения микроальбуминурии при диабете (исследование ROADMAP), в которое было привлечено 4447 пациентов с диабетом II типа, с нормоальбуминурией и с хотя бы одним фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, изучали возможность отсрочки начала развития микроальбуминурии благодаря лечению олмесартаном. В течение следующего исследования, которое длилось в среднем 3,2 года, пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным лекарственным средствам, кроме ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина.

По критерию клинических наблюдений первичной конечной точки, исследование продемонстрировало значительное снижение риска, что проявилось в сокращении продолжительности времени до начала возникновения микроальбуминурии и отмечено преимущественно при применении олмесартана. После поправки на расхождение показателей АД такое снижение риска уже не было статистически значимым. Микроальбуминурия развилась у 8,2% (178 из 2160) пациентов группы олмесартана и у 9,8% (210 из 2139) пациентов группы плацебо.

По критериям клинических наблюдений вторичных конечных точек, случаи сердечно-сосудистых нарушений возникли у 96 (4,3%) больных, принимавших олмесартан, и у 94 (4,2%) пациентов в группе плацебо. Частота случаев смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний была выше при применении олмесартана, чем при приеме плацебо [15 пациентов (0,7%) по сравнению с 3 больными (0,1%)], несмотря на подобную частоту случаев несмертельного инсульта [14 пациентов (0,6%) по сравнению с 8 больными (0,4%)], несмертельного инфаркта миокарда [17 пациентов (0,8%) по сравнению с 26 больными (1,2%)] и смерти от других, не связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, причин [11 пациентов (0,5%) по сравнению с 12 больными (0,5%)]. При применении олмесартана общая смертность в численном отношении возрастала [26 пациентов (1,2%) по сравнению с 15 больными (0,7%)], что было главным образом результатом большого количества летальных исходов по причине сердечно-сосудистых заболеваний.

В ходе исследования диабетической нефропатии по снижению частоты случаев конечной стадии заболевания почек при применении олмесартана (исследование ORIENT) изучали влияние олмесартана на почечные и сердечно-сосудистые исходы у 577 рандомизированных японцев и китайцев с диабетом II типа, с явной нефропатией. В течение следующего исследования, которое длилось в среднем 3,1 года, пациенты получали олмесартан или плацебо в дополнение к другим антигипертензивным лекарственным средствам, включая ингибиторы АПФ.

Первичная комбинированная конечная точка (продолжительность времени до момента первого удвоения концентрации креатинина в плазме крови, конечная стадия заболевания почек, смерть по любым причинам) зарегистрирована у 116 (41,1%) пациентов группы олмесартана и у 129 (45,4%) пациентов группы плацебо [относительный риск 0,97 (95% доверительный интервал 0,75–1,24); p=0,791]. Вторичная комбинированная связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями конечная точка отмечена у 40 (14,2%) больных, которые принимали олмесартан, и у 53 (18,7%) пациентов группы плацебо. Эта комбинированная конечная точка, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включала смерть по причине сердечно-сосудистых заболеваний у 10 (3,5%) пациентов, принимавших олмесартан, по сравнению с 3 (1,1%) больными в группе плацебо, общую смертность 19 (6,7%) пациентов по сравнению с 20 (7,0%) больными, несмертельный инсульт у 8 (2,8%) пациентов по сравнению с 11 (3,9%) больными и несмертельный инфаркт миокарда у 3 (1,1%) пациентов по сравнению с 7 (2,5%) больными соответственно.

Другая информация. В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях: ONTARGET (глобальное исследование конечной точки при отдельном применении телмисартана и при его применении в сочетании с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование по нефропатии при диабете, проводившееся Министерством по делам ветеранов США) — изучали применение сочетания ингибиторов АПФ с блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА II).

Исследование ONTARGET осуществлялось с привлечением пациентов с историей сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний, или сахарного диабета II типа с признаками развития осложнений. Исследование VA NEPHRON-D проводили с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования показали, что, по сравнению с монотерапией, применение комбинированного лечения не привело к получению значимого положительного эффекта относительно последствий и смертности по причине почечных и/или сердечно-сосудистых заболеваний, но привело к повышению риска гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или артериальной гипотензии. Учитывая подобные фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и БРА II, полученные выводы справедливы и для других представителей этой категории лекарственных средств.

Таким образом, пациентам с диабетической нефропатией нельзя применять вместе ингибиторы АПФ и БРА II.

Исследование ALTITUDE (исследование алискирена при диабете II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) было посвящено изучению пользы от добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или БРА II при лечении пациентов с сахарным диабетом II типа и хронической болезнью почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или с обеими патологиями. Это исследование было быстро прекращено в связи с повышением риска возникновения нежелательных эффектов. По сравнению с группой плацебо, у пациентов группы алискирена смерть по причине сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта в количественном отношении была более частой, а соответствующие побочные эффекты и серьезные нежелательные эффекты (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушения функции почек) регистрировали чаще также у пациентов группы алискирена.

Фармакокинетика. Всасывание и распределение. Олмесартана медоксомил — это пролекарство. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время абсорбции в пищеварительном тракте.

В плазме крови или в продуктах выделения олмесартана медоксомил, который не распался, или неизмененную боковую цепь медоксомильной группы не выявляли. Среднее абсолютное значение биодоступности олмесартана из таблетированной лекарственной формы составляет 25,6%.

Среднее максимальное значение (С_max) олмесартана в плазме крови достигается через 2 ч после приема препарата, и концентрация в плазме крови повышается почти линейно с увеличением однократной пероральной дозы до 80 мг.

Еда практически не влияет на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно применять независимо от приема пищи.

В фармакокинетике олмесартана не отмечено клинически значимой разницы по полу.

Связывание олмесартана медоксомила с белками плазмы крови является значительным (99,7%), но потенциал для клинически значимого сдвига уровня связывания с белками при взаимодействии олмесартана с другими одновременно применяемыми лекарственными средствами с высокой степенью связывания с белками низкий (что подтверждается фактом отсутствия клинически значимого взаимодействия между олмесартана медоксомилом и варфарином). Связывание олмесартана с клетками крови незначительно. Средний объем распределения после в/в введения является малым (16–29 л).

Метаболизм и выведение. Общий плазменный клиренс, как правило, составлял 1,3 л/ч (CV, 19%) и был относительно медленным по сравнению с кровообращением в печени (около 90 л/ч). После однократного приема дозы олмесартана медоксомила, меченного изотопом ¹⁴C, 10–16% введенной радиоактивности выводилось с мочой (подавляющее количество в течение 24 ч после введения дозы), а остаток радиоактивности был выведен с калом. Опираясь на показатель системной доступности (25,6%), можно подсчитать, что абсорбированный олмесартан выделяется как почками (примерно 40%), так и через печень и желчевыводящие пути (примерно 60%). Вся выведенная радиоактивность была определена как олмесартан. Никакого другого значимого метаболита не выявлено. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку значительная часть олмесартана выводится через желчевыводящие пути, применение препарата у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей противопоказано.

Конечный T_½ олмесартана находился в диапазоне 10–15 ч после многократного перорального применения. Стабильное состояние достигалось после приема первых нескольких доз препарата, причем дальнейшего его накопления не наблюдалось через 14 дней повторного приема. Почечный клиренс составлял примерно 0,5–0,7 л/ч и не зависел от дозы.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Лица пожилого возраста (от 65 лет). У пациентов с АГ значение AUC в стабильном состоянии увеличивалось примерно на 35% у пациентов пожилого возраста (65–75 лет) и примерно на 44% — у пациентов в возрасте от 75 лет по сравнению с группой младшего возраста. Это, по меньшей мере частично, может быть связано со средним снижением функции почек в этой группе пациентов.

Нарушение функции почек. У пациентов с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек показатели AUC в стабильном состоянии увеличились соответственно на 62; 82 и 179% по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев группы контроля.

Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь AUC олмесартана у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени составляла соответственно на 6 и 65% выше, чем аналогичный показатель у соответствующих здоровых добровольцев. Через 2 ч после приема препарата здоровыми добровольцами и пациентами с легким и умеренным нарушением функции печени несвязанная доля олмесартана составляла соответственно 0,26; 0,34 и 0,41%. После повторного применения у пациентов с умеренным нарушением функции печени средний показатель AUC олмесартана был на 65% выше, чем у соответствующих здоровых добровольцев. Средняя C_max олмесартана была подобна у пациентов с нарушением функции печени и у здоровых добровольцев. Оценку применения олмесартана медоксомила у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не проводили.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Колесевелам (вещество, которое связывает желчные кислоты): одновременное применение 40 мг олмесартана медоксомила и 3750 мг колесевелама гидрохлорида привело к снижению C_max олмесартана на 28% и к уменьшению показателя AUC олмесартана на 39%. Слабый эффект (снижение показателей C_max и AUC на 4 и 15% соответственно) отмечен при применении олмесартана медоксомила за 4 ч до применения колесевелама гидрохлорида.

T_½ олмесартана сокращался на 50–52%, независимо от того, каким образом его применяли — одновременно с колесевелама гидрохлоридом или за 4 ч до применения этого препарата.

эссенциальная АГ.

взрослые. Начальная суточная доза олмесартана медоксомила — 10 мг 1 раз в сутки. Если АД снижается недостаточно, дозу препарата повышают до 20 мг 1 раз в сутки. При необходимости доза препарата может быть повышена до максимальной — 40 мг/сут или добавлен к лечению гидрохлоротиазид. Антигипертензивный эффект олмесартана медоксомила отмечают, как правило, на протяжении 2 нед после начала лечения, а максимальный эффект — через 8 нед после начала терапии. Это следует иметь в виду при рассмотрении изменения режима дозирования для любого пациента.

С целью соблюдения режима дозирования препарат рекомендуется применять примерно в одно и то же время каждый день, с или без приема пищи, например во время завтрака. Таблетки следует запивать достаточным количеством жидкости (например 1 стаканом воды). Таблетку не следует разжевывать.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). Обычно нет необходимости в коррекции дозы для больных пожилого возраста (см. Пациенты с нарушением функции почек). При повышении суточной дозы до максимальной, составляющей 40 мг/сут, следует тщательно контролировать АД.

Пациенты с нарушением функции почек. Максимальная суточная доза для пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени (клиренс креатинина 20–60 мл/мин) составляет 20 мг, поскольку нет опыта применения в более высоких дозах для этой группы пациентов. Олмесартана медоксомил не показан при тяжелом нарушении функции почек (клиренс креатинина <20 мл/мин) ввиду незначительного опыта его применения у этих пациентов.

Нарушение функции печени. При нарушении функции печени легкой степени тяжести коррекции дозы не требуется. При умеренной степени нарушения начальная доза олмесартана медоксомила составляет 10 мг/сут, а максимальная — 20 мг/сут. При сочетанном применении у пациентов с нарушением функции печени диуретических средств и/или других антигипертензивных средств необходимо тщательно контролировать уровень АД и функцию почек. Олмесартана медоксомил не показан при тяжелом нарушении функции печени из-за отсутствия достаточного опыта применения. Олмесартана медоксомил не следует применять у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей.

повышенная чувствительность к действующему веществу или к одному из компонентов препарата. Период беременности или женщины, планирующие беременость (см. Применение в период беременности и кормления грудью). Обструкция желчевыводящих путей. Одновременное применение олмесартана с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом и почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²).

побочные эффекты, полученные из клинических исследований препарата Кардосал, постмаркетинговых исследований безопасности препарата и спонтанных сообщений, представлены в таблице. Побочные реакции распределяются по частоте возникновения следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся источникам).