ИМАТИНИБ-ТЕВА - инструкция, состав, применение, дозировка, показания, противопоказания, отзывы

Дозировка:

Иматиниб-Тева таблетки, п/плен. обол., по 100 мг №10 (10х1)

Состав:

діюча речовина: іматиніб (у вигляді іматинібу мезилату); 1 таблетка містить іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату) 100 мг або 400 мг; допоміжні речовини: ядро: кальцію гідрофосфат, кросповідон, магнію стеарат; оболонка: Opadry butterscotch II 85F97369: спирт полівініловий (частково гідролізований), титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лекарственная форма:

таблетки

Основные физико-химические свойства:

100 мг – темно-жовті або коричнювато-помаранчеві круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням IT і 1, розділеним лінією розлому з одного боку;400 мг – темно-жовті або коричнювато-помаранчеві довгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням IT і 4, розділеним лінією розлому з одного боку.

Производитель:

Плива Хрватска д.о.о., Хорватия

Фармакотерапевтическая группа:

Антинеопластические средства. Алкалоиды барвинка и их аналоги.

Фармакологические свойства:

Фармакодинаміка. Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує Bcr-Abl тирозинкіназу. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у позитивних Abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкозних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі (Рh+) і гострому лімфоїдному лейкозі. У ході досліджень утворень колоній з використанням зразків периферичної крові і кісткового мозку ex vivo іматиніб продемонстрував вибіркове інгібування Bcr-Abl позитивних колоній у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ). In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl-позитивних клітин пухлини у тварин.Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кіt і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини (GIST), що виражається в активації мутації kit. Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-Abl-тирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних) захворювань, HES/CEL (гіпереозинофільного синдрому/хронічної езозинофільної лейкемії) і неоперабельних рекурентних і/або метастазуючих DFSP (випираючих дерматофібросарком). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl-тирозинкінази.Ефективність препарату обумовлена загальною швидкістю гематологічної та цитогенетичної відповіді у хворих на хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), гострий лімфобластний лейкоз (Рh+ ГЛЛ), MDS/MPD, DFSP та об'єктивною швидкістю відповіді у пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту.Ефективність іматинібу базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на лікування та тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+ ГЛЛ, MDS/MPD та на об'єктивних відповідях при GIST та DFSP.Фармакокінетика. Дія препарату була вивчена при одноразовому введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг через добу, 7 і 28 діб. Всмоктування. Біодоступність препарату становить у середньому 98 %. Коефіцієнт варіації для показника площі під кривою концентрація-час становить 40-60 %. При прийомі препарату з їжею, що має високий вміст жирів, порівняно з прийомом натще відмічається незначне зниження ступеня всмоктування. Розподіл. За даними in vitro, при клінічно значущих концентраціях іматинібу його зв'язування з білками плазми крові становить 95 % (головним чином, з альбуміном і кислим α-глікопротеїдом, незначною мірою – з ліпопротеїдом). Виведення. Після застосування per os 14С-міченого іматинібу за 7 діб виводиться з калом 68 % введеної дози, а із сечею – 13 % дози. У незміненому вигляді виводиться близько 25 % дози (20 % – з калом та 5 % – із сечею). Решта препарату виводиться у вигляді метаболітів. Період напіввиведення іматинібу у здорових добровольців становить близько 18 годин. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг відмічена пряма лінійна залежність AUC від величини дози.

Показания к применению:

Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластного кризу захворювання;у складі хіміотерапії дорослих пацієнтів з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;як монотерапія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (MDS/MPD), пов’язаними з перебудовою гена рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα;Ефект від застосування іматинібу при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.Показаний також для:лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ);ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію;лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випираючою дерматофібросаркомою, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Противопоказания:

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого іншого компонента препарату.

Особенности применения:

При призначенні іматинібу одночасно з іншими препаратами існує потенційний ризик взаємодії. При одночасному застосуванні іматинібу з іншими лікарськими засобами існує потенціал лікарської взаємодії. Слід бути обережними при застосуванні іматинібу з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами, субстратами CYРЗА4 з вузьким терапевтичним вікном (таким як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину (дивись розділ Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій). При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція іматинібу може значно зменшуватись, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Таким чином, одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу слід уникати. Гіпотиреоз Протягом лікування іматинібом повідомлялося про клінічні випадки розвитку гіпотиреозу у пацієнтів, які отримують замісну терапію левотироксином після тиреоїдектомії. У таких пацієнтів потрібно перевіряти рівні тиреотропного гормону (ТТГ).Гепатотоксичність Метаболізм іматинібу здійснюється в основному у печінці і лише 13 % метаболізується нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно перевіряти рівні показників периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності.Спостерігалося ушкодження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки. При комбінованій терапії іматинібу з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб разом з хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.Затримка рідини Повідомлялося про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легень, асцит, поверхневі набряки) у пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ, які приймають іматиніб. Тому пацієнтам рекомендовано регулярно перевіряти масу тіла. При раптовому швидкому збільшенні маси тіла слід провести ретельне обстеження і у разі необхідності призначити відповідне лікування. Такі випадки частіше спостерігались у літніх пацієнтів і пацієнтів із серцево-судинними хворобами в анамнезі. Тому рекомендується обережність щодо пацієнтів з дисфункцією серця.Пацієнти з хворобами серцяСлід ретельно спостерігати за пацієнтами з хворобами серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими ознаками та симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.У хворих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокарді спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов’язані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів, заходів для підтримки кровообігу та тимчасової відміни іматинібу. Побічні реакції з боку серця при застосуванні іматинібу спостерігалися нечасто. До початку терапії слід ретельно оцінити користь/ризик терапії іматинібом у популяції ГЕС/ХЕЛ. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання з генним реаранжуванням РТФР, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ та пацієнтів із MDS/MPD, що пов’язані з високим рівнем еозинофілів, до початку терапії іматинібом слід проконсультувати у кардіолога, виконати їм ехокардіограму та визначити рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне застосування системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази лікування.Шлунково-кишкові кровотечіУ пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичним ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. Виходячи з наявних даних, відсутні фактори схильності (наприклад, розмір пухлини та її локалізації, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення всіх хворих з кровотечею.Також повідомлялося про таку рідкісну причину шлунково-кишкових кровотеч, як судинна ектазія антрального відділу шлунка (СЕАШ) у пацієнтів з ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюваннями. При необхідності слід припинити терапію іматинібом.Синдром лізису пухлиниУ зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії іматинібом.Лабораторні аналізиПід час терапії іматинібом необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування іматинібом пацієнтів із хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластного кризу порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування іматинібом у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (дивись розділ Спосіб застосування та дози).У пацієнтів, які застосовують іматиніб, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза). У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиції іматинібу у плазмі вищі, ніж у людей з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі альфа-кислого глікопротеїну, білка, що зв’язується з іматинібом. Таким пацієнтам слід застосовувати мінімальну початкову дозу. Слід з обережністю лікувати хворих з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (дивись розділ Спосіб застосування та дози).Тривале застосування іматинібу може бути пов’язане з клінічно значущим погіршенням ниркової функції. Тому до початку та після її під час терапії іматинібом слід перевіряти функцію нирок, особливо у пацієнтів, які мають фактори ризику розвитку ниркової дисфункції. При розвитку порушення функціонування нирок слід застосовувати відповідні методи лікування.Реактивація гепатиту ВПовідомлялося про реактивацію гепатиту В після застосування інгібіторів тирозинкінази BCR-ABL у пацієнтів, які є хронічними носіями вірусу. В деяких випадках спостерігалася гостра печінкова недостатність або фульмінантний гепатит, що призводили до необхідності трансплантації печінки або летального наслідку.Пацієнтів слід перевіряти на наявність вірусу гепатиту В до початку терапії іматинібом. Пацієнти з гепатитом В, підтвердженим серологічно (включаючи пацієнтів, які хворіють на гепатит В), і пацієнти, у яких гепатит В виявлено під час лікування, повинні проконсультуватися зі спеціалістами, які займаються захворюваннями печінки та безпосередньо гепатитом В. Пацієнтів-носіїв вірусу гепатиту В, які потребують лікування іматинібом, слід ретельно обстежувати на предмет симптомів активного гепатиту В під час терапії та протягом кількох місяців після її закінчення. ДітиПовідомлялося про випадки затримки розвитку у дітей і пацієнтів, які отримували іматиніб. Довгостроковий вплив тривалого лікування іматинібом на розвиток дітей невідомий. Таким чином, рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.У дорослих та дітей ефективність іматинібу оцінюється на основі даних щодо частоти загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживаності без прогресування при ХМЛ, частоти гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об’єктивної відповіді у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту та випираючою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад’ювантному лікуванні пацієнтів зі злоякісними стромальними шлунково-кишковими пухлинами. Досвід застосування іматинібу у пацієнтів з MDS/MPD, асоційованими з реаранжуванням гену PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі, контрольованих досліджень, що доводили б клінічну користь або збільшення виживаності, при цих захворюваннях не проводилось.

Применение в период беременности или кормления грудью:

Вагітність. Немає відповідних даних про застосування іматинібу вагітним. Однак дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність, а потенційний ризик для плода невідомий. Іматиніб не слід призначати в період вагітності, за винятком життєвих показань. Якщо препарат призначено в період вагітності, пацієнтку слід проінформувати щодо потенційного ризику для плода.Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду лікування.Годування груддю. Інформація стосовно екскреції іматинібу в грудне молоко обмежена. Повідомлялося, що іматиніб та його активний метаболіт можуть потрапляти в грудне молоко. Беручи до уваги об’єднану концентрацію іматинібу та метаболіту і максимальне добове споживання молока немовлям, загальна експозиція мала б бути низькою (приблизно 10 % терапевтичної дози). Однак оскільки вплив експозиції у низьких дозах іматинібу на немовля невідомий, жінки, які застосовують препарат, не повинні годувати груддю.Фертильність. У дослідженнях на тваринах фертильність самців і самок щурів не порушувалася. Дослідження за участю людей не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу іматинібу на фертильність, то йому слід проконсультуватися з лікарем.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом:

Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення або нечіткість зору, сонливість при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Препарати, що можуть впливати на концентрацію іматинібу в плазмі крові Препарати, що можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі кровіДіючі речовини, що інгібують активність ізоензиму CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкові препарати, включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Спостерігалось значне підвищення показників (середнє Cmax і AUC іматинібу на 26 % і 40 %, відповідно) у здорових добровольців при призначенні іматинібу одночасно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід з обережністю призначати іматиніб одночасно з інгібіторами CYP3A4.Препарати, що можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі кровіДіючі речовини, що є індукторами активності CYP3A4, можуть посилювати метаболізм і знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Одночасне призначення з індукторами CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом, фосфенітоїном, примідоном або препаратами звіробою) може значно знижувати ефективність іматинібу.При попередньому призначенні багаторазових доз рифампіцину (по 600 мг) з подальшим разовим призначенням іматинібу у дозі 400 мг спостерігалось зниження максимальної концентрації (Cmax), значення площі під кривою концентрація-час від 0 до 24 годин (AUC0-24) і значення площі під кривою концентрація-час від 0 до ∞  (AUC0-∞) на 54 %, і 74 % відповідно порівняно з відповідними показниками при режимі без призначення рифампіцину. Подібні результати спостерігались у пацієнтів зі злоякісною пухлиною – гліомою, які приймали іматиніб під час застосування ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, фосфенітоїн, фенобарбітал, примідон. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалось на 73 % порівняно з таким у пацієнтів, які не приймали ензиміндукуючих протиепілептичних препаратів. Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або інших потужних індукторів CYP3A4 та іматинібу.Препарати, концентрація яких може змінюватися при застосуванні іматинібуІматиніб підвищує середнє значення Cmax і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 разу, відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід з обережністю призначати іматиніб і субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад циклоспорин або пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин).Іматиніб може підвищувати концентрацію в плазмі крові інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад триазолобензодіазепінів, дигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів, певних інгібіторів HMG-CoA-редуктази, таких як статини та інші).Через підвищений ризик кровотечі у зв’язку із застосуванням іматинібу (таких як геморагія) пацієнти, які потребують застосування антикоагулянтів, повинні отримувати низькомолекулярний або стандартний гепарин, а не похідні кумарину, такі як варфарин. In vitro іматиніб інгібує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому P450 при концентраціях, подібних до тих, що впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на добу виявляє слабкий інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу з підвищенням Cmax і AUC метопрололу приблизно на 23 %. Одночасне призначення іматинібу і субстратів CYP2D6, таких як метопролол, не призводить до виникнення факторів ризику взаємодії між препаратами, тому корекція дози не потрібна. In vitro іматиніб інгібує О-глюкуронідацію парацетамолу/ацетамінофену (Ki значення 58,5 мкмоль/л). Таке гальмування не спостерігалось in vivo після введення 400 мг іматинібу та 1000 мг парацетамолу. Високі дози іматинібу та парацетамолу не вивчались.Таким чином, при одночасному застосуванні високих доз іматинібу та парацетамолу необхідна обережність. У пацієнтів з тиреоїдектомією, які отримують левотироксин, плазмові концентрації останнього можуть знижуватись при одночасному застосуванні іматинібу. У таких випадках рекомендується обережність. Механізм цієї взаємодії невідомий.Існує клінічний досвід одночасного застосування іматинібу з хіміотерапією пацієнтам з Ph+ГЛЛ, але характеристики взаємодії між лікарськими засобами для іматинібу та хіміотерапевтичних режимів недостатньо визначені. Можуть посилюватись побічні явища іматинібу, а саме гепатотоксичність, мієлосупресія або інші; повідомлялось також, що одночасний прийом L-аспарагінази може посилювати токсичний вплив на печінку. Таким чином, застосування іматинібу в складі комбінації вимагає запобіжних заходів.

Дети:

Немає досвіду застосування іматинібу дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ ГЛЛ до 1 року. Досвід лікування дітей з MDS/MPD, випираючою дерматофібросаркомою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень встановлена не була. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

Способ применения и дозы:

Передозировка:

Інформація про випадки прийому препарату в дозах, що перевищують терапевтичні, обмежена. Повідомлялося (спонтанно або згадувалось у літературі) про поодинокі випадки передозування іматинібом. Як правило, наслідки, про які повідомлялось у таких випадках, були оборотними. У разі передозування пацієнта слід обстежити і призначити відповідну підтримуючу терапію. Передозування у дорослих.Від 1200 до 1600 мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудота, блювання, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втомлюваність, м'язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту.Від 1800 до 3200 мг (тривалістю 6 днів у випадку прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, білірубіну, гастроінтестинальний біль.6400 мг (разова доза): в одного пацієнта (дані з літератури) спостерігались: нудота, блювання, абдомінальний біль, гарячка, припухлість обличчя, зменшення кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення рівня трансаміназ.Від 8 до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтестинальний біль.Передозування у дітей.Повідомлялося про блювання, діарею, анорексію при разовому застосуванні іматинібу в дозі 400 мг та про зменшення кількості лейкоцитів, діарею при разовому застосуванні іматинібу в дозі 980 мг.У разі передозування пацієнт потребує спостереження і відповідного симптоматичного лікування.

Побочные действия:

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв'язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасне призначення багатьох препаратів.Повідомлялося про відміну препарату, пов’язану з небажаними реакціями на лікарський засіб у пацієнтів з ХМЛ та ГІСТ.Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У пацієнтів з ХМЛ спостерігалось більше випадків мієлосупресії, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, ймовірно у зв’язку з основним захворюванням. У пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами розвивалися шлунково-кишкова кровотеча, внутрішньопухлинні крововиливи, або і те, і інше. Місце розташування шлунково-кишкової пухлини може бути джерелом шлунково-кишкових кровотеч. Шлунково-кишкові та пухлинні кровотечі можуть бути серйозними і подеколи летальними. Найчастіше повідомлялося про такі побічні ефекти, пов'язані з застосуванням препарату: легка нудота, блювання, діарея, міалгія, судоми м'язів і висипання, біль у животі, втомлюваність. Також повідомлялося про поверхневий набряк, який описувався переважно як параорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і могли лікуватися за допомогою діуретиків, інших підтримуючих заходів або шляхом зменшення дози іматинібу. При застосуванні іматинібу в комбінації з високодозовою хіміотерапією у пацієнтів з Ph+ ГЛЛ спостерігалась прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії.Різні побічні ефекти, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень і швидке збільшення маси тіла з/без поверхневим набряком, можуть разом бути описані як затримка рідини в організмі. Ці побічні ефекти можуть, як правило, зникати при тимчасовому припиненні прийому іматинібу та/або при застосуванні діуретиків та/або інших відповідних підтримуючих засобів. Однак рідко ці ефекти можуть бути тяжкими або загрожувати життю, а деякі реакції, що розвинулися у пацієнтів із бластним кризом, мали летальні наслідки (в клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність).Інфекції та інвазії: herpes zoster, herpes simplex, назофарингіт, пневмонія1, синусит, целюліт, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис, грибкова інфекція, реактивація гепатиту В. Доброякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (в тому числі кісти і поліпи): синдром лізису пухлини, крововилив у пухлину/некроз пухлини*.З боку імунної системи: анафілактичний шок*.З боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, панцитопенія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитемія, лімфопенія, пригнічення функції кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія, гемолітична анемія.З боку метаболізму та обміну речовин: анорексія, гіпокаліємія, підвищення апетиту, гіпофосфатемія, зниження апетиту, зневоднення, подагра, гіперурикемія, гіперглікемія, гіперкальціємія, гіпонатріємія, гіперкаліємія, гіпомагніємія.З боку психіки: безсоння, депресія, зниження лібідо, тривожність, сплутана свідомість.З боку нервової системи: головний біль2, запаморочення, парестезія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія, мігрень, сонливість, непритомність, периферична нейропатія, погіршення пам'яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у головний мозок, підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва, набряк головного мозку*. З боку органів зору: набряк повік, посилення сльозовиділення, крововилив у кон’юнктиву, кон'юнктивіт, сухість очей, нечіткість зору, подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склеру, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк, катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва, крововилив у склисте тіло*.З боку органів слуху та рівноваги: вертиго, дзвін у вухах, втрата слуху.З боку серцево-судинної системи4: гіперемія, кровотеча, пальпітація, тахікардія, застійна серцева недостатність3, набряк легень, артеріальна гіпертензія, гематома, відчуття холоду в кінцівках, субдуральна гематома, артеріальна гіпотензія, феномен Рейно, тромбоз/емболія*, аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт, перикардит*, тампонада серця*.З боку дихальної системи: диспное, носова кровотеча, кашель, плевральний випіт5, фаринголарингеальний біль, фарингіт, плевритний біль, фіброз легень, легенева гіпертензія, легенева кровотеча, гостра дихальна недостатність*, інтерстиціальна хвороба легень*.З боку травної системи: нудота, діарея, блювання, диспепсія, абдомінальний біль6, метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит, стоматит, виразки у ротовій порожнині, шлунково-кишкова кровотеча7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров'ю, хейліт, дисфагія, панкреатит, коліт, кишкова непрохідність, запальні процеси в кишечнику, кишково-шлункова непрохідність/обструкція*, перфорація шлунка чи кишечнику*, дивертикуліт*, судинна ектазія антрального відділу шлунка (СЕАШ)*.З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність8, некроз печінки. З боку шкіри та її похідних: періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висипання, свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакція фоточутливості, пустульозний висип, посилена пітливість, кропив’янка, екхімоз, забиття, підвищена схильність до утворення синців, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, ламкість нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозні висипи, гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна забарвлення нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярні висипи, мультиформна еритема, лейкоцитокластичний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, тяжкі шкірні реакції та шкірні висипи, синдром еритродизестезії долонь та стоп*, ліхеноїдний кератоз*, червоний плескатий лишай*, токсичний епідермальний некроліз*, висипи з еозинофілією та системними симптомами (DRESS синдром)*.З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: м'язові спазми та судоми, біль у м'язах та кістках, у тому числі міалгія, артралгія, біль у кістках9, набряк суглобів, скутість у суглобах і м'язах, м'язова слабкість, артрит, рабдоміоліз/міопатія, аваскулярний некроз/некроз стегна*, затримка росту у дітей*.З боку нирок та сечовивідних шляхів: біль у ділянці нирок, гематурія, гостра ниркова недостатність, підвищення частоти сечовипускання, хронічна ниркова недостатність.З боку репродуктивної системи та молочних залоз: гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, порушення менструального циклу, статева дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки, геморагічна кіста жовтого тіла/геморагічна кіста яєчника.Загальні порушення: затримка рідини і набряк, втомлюваність, слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння, біль у грудях, загальне нездужання. Дослідження: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня креатинфосфокінази у крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази у крові, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня амілази у крові.1 Про пневмонію повідомлялось найчастіше у пацієнтів із трансформованою ХМЛ та пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.2 Про головний біль найчастіше повідомлялось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.3 На основі розрахунку пацієнто-років, порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність, найчастіше спостерігались у пацієнтів із трансформованою ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.4 Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) – у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).5 Про плевральний випіт частіше повідомлялося у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та пацієнтів із трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж пацієнтів із хронічною ХМЛ.6+7 Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі були найчастішими у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.8 Повідомлялося про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.9 М’язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.10 Повідомлялося про летальні випадки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.*Про нижчезазначені реакції повідомлялося переважно під час постмаркетингових спостережень. Оскільки ці реакції спостерігались у популяції невизначеної кількості, не завжди можна достовірно визначити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок з експозицією іматинібу.Описання окремих побічних реакційРеактивація гепатиту ВПовідомлялося про реактивацію гепатиту В після застосування інгібіторів тирозинкінази BCR-ABL. В деяких випадках спостерігалася гостра печінкова недостатність або фульмінантний гепатит, що призводили до необхідності трансплантації печінки або до летального наслідку.ГепатотоксичністьПовідомлялося про гепатотоксичність, інколи з вираженою симптоматикою. Спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ, рідко – збільшення рівня білірубіну. Симптоми з’являлися впродовж перших двох місяців лікування, хоча у деяких випадках – на 6-12 місяці лікування, та зазвичай зникали через 1-4 тижні після припинення лікування.Відхилення від норми у результатах лабораторного обстеженняЗагальний аналіз крові: цитопенія при ХМЛ, зокрема нейтропенія і тромбоцитопенія. Поява нейтропенії також має чіткий зв’язок зі стадією захворювання; частота нейтропенії ступеня 3 або 4 (АКН