ИЛАРИС - инструкция, состав, применение, дозировка, показания, противопоказания, отзывы

Фармакодинаміка.Механізм діїКанакінумаб є моноклональним антитілом повністю людського походження ізотипу IgG1/κ до інтерлейкіну-1 бета (IL-1 бета). Канакінумаб специфічно зв’язується з високою спорідненістю з людським IL-1 бета і нейтралізує біологічну активність людського IL-1 бета, блокуючи його взаємодію з рецепторами IL-1, тим самим запобігаючи активації IL-1 бета-індукованого гена і продукування запальних медіаторів. Фармакодинамічні ефектиПеріодичні синдроми, пов’язані з кріопіриномУ клінічних дослідженнях у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, у яких має місце неконтрольований викид IL-1 бета, спостерігається швидка реакція на терапію канакінумабом, тобто лабораторні показники, такі як високий рівень С-реактивного білка (СРБ) і сироваткового амілоїду А (САА), високий рівень нейтрофілів та тромбоцитів і лейкоцитоз, швидко нормалізувалися. Системний ювенільний ідіопатичний артрит Системний ювенільний ідіопатичний артрит є тяжким аутозапальним вродженим захворюванням, спричиненим прозапальними цитокінами, ключовим з яких є IL-1 бета. Основні ознаки системного ювенільного ідіопатичного артриту включають лихоманку, висип, гепатоспленомегалію, лімфаденопатію, полісерозит і артрит.Лікування канакінумабом спричиняло швидке і стійке зменшення як суглобових, так і системних проявів системного ювенільного ідіопатичного артриту зі значним скороченням кількості запалених суглобів, послабленням лихоманки і зниженням гостроти реактивного опору у більшості пацієнтів.Подагричний артритНапад подагричного артриту спричинений кристалами уратів (моногідрати мононатрієвих уратів) у суглобах і навколишніх тканинах, які активізують резидентні макрофаги для утворення IL-1 бета через комплекс NALP3 інфламасоми. Активація макрофагів і супутній підвищений викид IL-1 бета призводить до гострої хворобливої запальної реакції. Інші активатори природної імунної системи, такі як ендогенні агоністи толл-подібних рецепторів, можуть робити внесок у транскрипційну активацію гена IL-1 бета, ініціюючи напад подагричного артриту. Після лікування канакінумабом маркери запалення С-реактивний білок (СРБ) і сироватковий амілоїд А (САА) з ознаками гострого запалення (наприклад біль, набряк, почервоніння) в ураженому суглобі швидко зникають.Клінічна ефективність і безпекаПеріодичні синдроми, пов’язані з кріопіриномЕфективність та безпека препарату Іларіс були продемонстровані у пацієнтів з різним ступенем тяжкості захворювання і різними фенотипами (у тому числі тяжких форм сімейного холодового аутозапального синдрому / сімейної холодової кропив’янки, синдрому Макла-Уельса і мультисистемного запального захворювання неонатального віку / хронічного дитячого неврологічного шкірно-артикулярного синдрому). Тільки пацієнти із підтвердженою мутацією NLRP3 були включені в ключове дослідження.У фазі дослідження I/II препарат Іларіс мав швидкий початок дії: симптоми зникали або значно слабшали протягом одного дня. Лабораторні показники, такі як рівень СРБ і САА, рівень нейтрофілів і тромбоцитів, швидко нормалізувалися протягом декількох днів після введення Іларісу.Ключове 48-тижневе багатоцентрове дослідження складалося з трьох частин: 8-тижневого відкритого періоду (частина I), 24-тижневого рандомізованого, подвійного сліпого плацебо-контрольованого періоду виведення (частина II) та 16-тижневого відкритого періоду (частина III). Метою дослідження було оцінити ефективність, безпеку і переносимість Іларісу (150 мг або 2 мг/кг кожні 8 тижнів) у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином.Частина I: повна клінічна відповідь і відповідь біомаркерів на Іларіс (визначається як глобальна оцінка лікаря щодо аутозапального захворювання і захворювання шкіри ≤ мінімуму та значення СРБ або САА

Проведено два відкритих, неконтрольованих, довготривалих дослідження фази III. Одне з них досліджувало безпеку, переносимість та ефективність канакінумабу у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином. Загальна тривалість лікування становить від 6 місяців до 2 років. Інше було відкритим дослідженням канакінумабу для оцінки ефективності і безпеки серед пацієнтів-японців із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, тривалістю 24 тижні, із фазою розширення до 48 тижнів. Основною метою було оцінити частку пацієнтів без рецидиву на 24-му тижні, у тому числі тих пацієнтів, у яких доза була збільшена.За об’єднаним аналізом ефективності цих двох досліджень 65,6 % пацієнтів, які раніше не лікувалися канакінумабом, досягли повної відповіді при дозі 150 мг або 2 мг/кг, у той час як 85,2 % пацієнтів досягли повної ремісії при будь-якій дозі. Серед пацієнтів, які застосовували 600 мг або 8 мг/кг (або навіть вище), 43,8 % досягли повної відповіді. Кількість пацієнтів у віці від 2 до 4 років, які досягли повної відповіді (57,1 %), була менше порівняно із старшими дітьми та дорослими пацієнтами. Серед пацієнтів, які досягли повної відповіді, 89,3 % підтримували відповідь без рецидиву.Досвід застосування окремим пацієнтам, які досягли повної відповіді після збільшення дози до 600 мг (8 мг/кг) кожні 8 тижнів, показує, що більш висока доза може бути корисною для пацієнтів, які не досягли повної відповіді або які не підтримують повну відповідь при рекомендованих дозах (150 мг або 2 мг/кг для пацієнтів ≥ 15 кг або ≤ 40 кг). Збільшена доза частіше вводилася пацієнтам віком від 2 до 4 років і пацієнтам із симптомами NOMID/CINCA у порівнянні з FCAS або MWS.Педіатрична популяціяУ дослідженнях періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином, брали участь загалом 80 педіатричних пацієнтів віком від 2 до 17 років (приблизно половині з них призначали дозу відповідно до маси тіла). В цілому, у педіатричних пацієнтів не було жодних клінічно значущих відмінностей в ефективності, безпеці та профілі переносимості Іларісу у порівнянні із загальною популяцією. Більшість педіатричних пацієнтів досягли поліпшення клінічних симптомів та об’єктивних маркерів запалення (наприклад САА і СРБ).Ефективність, безпеку та переносимість препарату Іларіс оцінювали у відкритому 56-тижневому дослідженні за участю пацієнтів дитячого (≤4 років) віку з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином. Оцінювали сімнадцять пацієнтів (включаючи 6 пацієнтів віком до 2 років), застосовуючи початкові дози, розраховані на основі маси тіла – 2-8 мг/кг. В дослідженні також оцінювали вплив канакінумабу на утворення антитіл до стандартних дитячих вакцин. Ніяких відмінностей в безпеці або ефективності не спостерігалося у пацієнтів віком до 2 років у порівнянні з пацієнтами віком від 2 років. Всі пацієнти, які отримували неживі стандартні дитячі вакцини (N = 7), мали захисні рівні антитіл.Системний ювенільний ідіопатичний артрит Ефективність препарату Іларіс для лікування активного системного ідіопатичного ювенільного артриту оцінювали у двох базових дослідженнях (G2305 і G2301). Включені до дослідження пацієнти були віком від 2 до 20 років (середній вік 8,5 року і середня тривалість хвороби 3,5 року на початку дослідження) і мали активне захворювання, що визначалося за наявністю 2 і більше суглобів з активним артритом, лихоманкою і підвищеним СРБ.Дослідження G2305 Дослідження G2305 було рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, 4-тижневе. У ньому вивчали короткострокову ефективність препарату Іларіс у 84 пацієнтів, рандомізованих для отримання однієї дози 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс або плацебо. Основною метою було встановлення частки пацієнтів, яка на 15-й день досягла мінімального поліпшення на 30 % відповідно до критеріїв педіатричної Американської колегії ревматологів (АКР). Ці критерії біли адаптовані для можливості включення пацієнтів без лихоманки. Лікування препаратом Іларіс поліпшило усі показники АКР в порівнянні з плацебо на 15-й та 29-й день (таблиця 2).Таблиця 2. Педіатричні показники АКР і статус захворювання на 15-й та 29-й день

Результати адаптованих педіатричних показників АКР, які включали системні та артритичні компоненти, узгоджувалися із загальними результатами показників АКР. На 15-й день середня зміна від вихідного рівня у кількості суглобів з активним артритом і обмежений діапазон руху становили −67 % і −73 % для Іларісу (N = 43) відповідно, в порівнянні з медіаною зміни 0 % і 0 % у групі плацебо (N = 41). Середня зміна у шкалі болю у пацієнта (0-100 мм візуальної аналогової шкали) на 15-й день була 50,0 мм для Іларісу (N = 43), у порівнянні з +4,5 мм для плацебо (N = 25). Середня зміна показника болю серед пацієнтів була узгодженою на 29-й день.Дослідження G2301 Дослідження G2301 було рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження з вивчення профілактики загострень при терапії препаратом Іларіс. Дослідження складалося з двох частин з двома незалежними первинними кінцевими точками (успішне зниження стероїдів і часу до запалення). У першій частині (відкрита) 177 пацієнтів було включено і отримувало 4 мг/кг (до 300 мг) препарату Іларіс, що вводили кожні 4 тижні протягом до 32 тижнів. Пацієнти у частині II (подвійна сліпа) отримували Іларіс 4 мг/кг або плацебо кожні 4 тижні до спостереження 37 спалахів.Зменшення дози кортикостероїдівЗі 128 пацієнтів, які брали приймали кортикостероїди та брали участь в першій частині дослідження, 92 пацієнти намагались знизити дозу кортикостероїдів. П’ятдесят сім (62%) з них змогли значно знизити дозу кортикостероїдів, а 42 (46%) – припинили застосування кортикостероїдів.Час до першого спалахуУ пацієнтів, які приймали препарат Іларіс в другій частині дослідження, спостерігалось зниження ризику спалаху захворювання на 64% порівняно з групою плацебо (співвідношення ризиків 0,36; 95% ДІ: 0,17 – 0,75; p=0,0032). У шістдесяти трьох зі 100 пацієнтів, які брали участь в другій частині дослідження в групі плацебо або канакінумабу, не спостерігалось спалаху захворювання протягом періоду спостереження (максимально до 80 тижнів).Результати досліджень G2305 та G2301, пов’язані зі здоров’ям і якістю життяНа фоні лікування препаратом Іларіс спостерігалось клінічно значуще покращення фізичної функції і якості життя пацієнтів. Під час дослідження G2305 за даними анкети оцінки стану здоров’я дітей за методом найменших квадратів покращення становило 0,69 в групі препарату Іларіс в порівнянні з групою плацебо, що в 3,6 раза перевищує мінімальну клінічно значущу відмінність 0,19 (р = 0,0002). Середнє покращення в порівнянні з вихідним рівнем наприкінці другої частини дослідження G2301 становило 0,88 (79%). Статистично значуще покращення за показниками анкети оцінки стану здоров’я дітей PF50 спостерігалося в групі препарату Іларіс в порівнянні з групою плацебо у дослідженні G2305 (фізичний стан р = 0,0012; психосоціальне благополуччя р = 0,0017).Об’єднаний аналіз ефективностіДані перших 12 тижнів лікування препаратом Іларіс, отримані під час досліджень G2305, G2301, а також розширеного дослідження, були об’єднані, для оцінки ефективності. Ці дані свідчать про однакові покращення в порівнянні з вихідним рівнем адаптованих педіатричних показників АКР та їх компонентів вже до 12-го тижня порівняно з тими, що спостерігалися в плацебо-контрольованому дослідженні (G2305). На 12-й тиждень адаптовані педіатричні показники АКРЗ0, 50, 70, 90 і 100 становили: 70%, 69%, 61%, 49% і 30% відповідно, тоді як 28% пацієнтів мали неактивне захворювання (N = 178).Ефективність, що спостерігалась під час проведення досліджень G2305 і G2301, підтримувалась в довгостроковому відкритому розширеному дослідженні, яке наразі продовжується (існуючі дані за період спостереження з медіаною 49 тижнів). У цьому дослідженні 25 пацієнтів, які мали сильну реакцію за даними АКР протягом щонайменше 5 місяців, знижували дозу препарату Іларіс до 2 мг/кг кожні 4 тижні і підтримували педіатричну ACR100 відповідь під час застосування зниженої дози (медіана 32 тижні, 8-124 тижні).Хоча результати є обмеженими, дані клінічних досліджень свідчать про те, що пацієнти, які не реагують на лікування тоцилізумабом або анакінрою, можуть реагувати на лікування канакінумабом.Подагричний артритЕфективність Іларісу для лікування гострих нападів подагричного артриту була продемонстрована у двох багатоцентрових, рандомізованих, подвійних сліпих, активних контрольованих дослідженнях у пацієнтів з частим проявом подагричного артриту (3 або більше нападів протягом попередніх 12 місяців) при неможливості застосування НПЗП або колхіцину (у зв’язку з протипоказаннями, непереносимістю або недостатньою ефективністю). Дослідження тривали 12 тижнів з наступним 12-тижневим подвійним сліпим розширенням. Загалом 225 пацієнтам застосовували Іларіс підшкірно у дозі 150 мг і 229 пацієнтів отримували внутрішньом’язово триамцинолону ацетонід (ТА) у дозі 40 мг на момент початку дослідження і після повторення нападу. Середня кількість нападів подагричного артриту протягом попередніх 12 місяців становила 6,5. Більше 85 % пацієнтів мали супутні захворювання, в тому числі артеріальну гіпертензію (60 %), цукровий діабет (15 %), ішемічну хворобу серця (12 %) і хронічні захворювання нирок стадії ≥ 3 (25 %). Приблизно одна третина пацієнтів, включених у дослідження (76 [33,8 %] в групу Іларісу і 84 [36,7 %] в групу триамцинолону), не могли застосовувати НПЗП і колхіцин (непереносимість, протипоказання або відсутність реакції). Супутня терапія для зниження уратів (ULT) застосовувалася 42 % пацієнтів при включенні у дослідження.Складовими первинними кінцевими точками були: (I) інтенсивність болю при подагричному артриті (за візуальною аналоговою шкалою, VAS ) через 72 години після введення дози, і (II) час першого нового нападу подагричного артриту.У загальній популяції дослідження інтенсивність болю була статистично значно нижче для Іларісу 150 мг порівняно з триамцинолону ацетонідом через 72 години. Іларіс також знижує ризик подальших нападів (див. таблицю 3).Результати ефективності у підгрупі пацієнтів, які не можуть застосовувати НПЗП і колхіцин, і тих, хто приймали ULT, не отримали результату від ULT або мали протипоказання до ULT (N = 101), узгоджувалися із дослідженням загальної популяції із статистично значущими відмінностями в порівнянні з триамцинолону ацетонідом щодо інтенсивності болю через 72 години (−10,2 мм, р = 0,0208 ) і зниженні ризику подальших нападів (співвідношення ризиків 0,39, р = 0,0047 на 24-му тижні).Результати ефективності для скороченої підгрупи, обмеженої пацієнтами, які застосовували ULT (N = 62), представлені в таблиці 4. Лікування Іларісом спричиняло зменшення болю і зниження ризику подальших нападів у пацієнтів, яким застосовують ULT і які не можуть застосовувати НПЗП і колхіцин, хоча різниця у лікуванні порівняно з триамцинолону ацетонідом була менш вираженою, ніж у загальній популяції дослідження.Таблиця 3. Ефективність у загальній популяції дослідження та підгрупі пацієнтів, яким застосовують ULT і які не можуть застосовувати НПЗП або колхіцин

Результати дослідження безпеки показали збільшення кількості випадків несприятливих подій після застосування канакінумабу в порівнянні з триамцинолону ацетонідом: 66 % проти 53 % пацієнтів, у яких виникали будь-які негативні події, і 20 % проти 10 % пацієнтів, у яких виникали випадки інфекцій, протягом 24 тижнів.Пацієнти літнього вікуВ цілому, ефективність, безпека та профіль переносимості Іларісу у літніх пацієнтів (≥ 65 років) були порівнянними з такими у пацієнтів віком до 65 років.Пацієнти на терапії для зниження уратів (ULT)У клінічних дослідженнях Іларіс безпечно застосовували разом із ULT. У загальній популяції дослідження пацієнти на ULT мали менш виражене зменшення болю і зниження ризику подальших нападів подагричного артриту порівняно з пацієнтами, які не проходили ULT.ІмуногенністьЖодних анафілактичних реакцій не спостерігалося у пацієнтів, які отримували Іларіс.Антитіла проти препарату Іларіс спостерігалися приблизно у 1,5 %, і 2 % пацієнтів, які отримували Іларіс для лікування періодичних синдромів, пов’язаних з кріопірином, і подагричного артриту відповідно.Цей лікарський засіб було дозволено для пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, при "виняткових обставинах". Це означає, що через рідкість захворювання не вдалося отримати повну інформацію щодо цього лікарського засобу. Європейське агентство з лікарських засобів розгляне будь-яку нову інформацію, і коротка характеристика препарату буде оновлюватися в міру необхідності.Педіатрична популяціяЄвропейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання представляти результати досліджень Іларісу в одному або декількох піддослідженнях педіатричної популяції з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином. Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов’язання представляти результати досліджень Іларісу в усіх піддослідженнях педіатричної популяції при подагричному артриті.Фармакокінетика. Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином (CAPS) ВсмоктуванняПікова сироваткова концентрація канакінумабу (Cmax) спостерігалася приблизно через 7 днів після одноразового підшкірного введення 150 мг дорослим пацієнтам з CAPS. Середній період напіввиведення становив 26 днів. Середні значення Cmax та AUCinf після введення одноразової підшкірної дози 150 мг типовому дорослому пацієнту з CAPS (70 кг) становили 15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл. Абсолютна біодоступність при підшкірному введенні канакінумабу за оцінками становить 66 %. Параметри експозиції (наприклад AUC і Cmax) збільшувалися пропорційно дозі в діапазоні доз від 0,30 до 10,0 мг/кг, введених у вигляді внутрішньовенної інфузії, або від 150 до 600 мг у вигляді підшкірної ін’єкції. Прогнозовані значення стаціонарної експозиції (Cmin,ss, Cmax,ss, AUC,ss,8w) після підшкірного введення 150 мг (або 2 мг/кг, відповідно) кожні 8 тижнів були дещо вищіу ваговій категорії 40-70 кг (6,6 µg/мл, 24,3 µg/мл, 767 µg*d/мл) порівняно з ваговими категоріями  70 кг (4,6 µg/мл, 17,8 µg/мл, 545 µg*d/мл). Очікуваний коефіцієнт накопичення становив 1,3 раза після 6 місяців підшкірного введення 150 мг канакінумабу кожні 8 тижнів.Розподіл Канакінумаб зв’язується з IL-1 бета в сироватці крові. Об’єм розподілу (Vss) канакінумабу варіює залежно від маси тіла. За розрахунками, він становить 6,2 літра у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, маса тіла яких 70 кг.Виведення Видимий кліренс (CL/F) канакінумабу збільшується з масою тіла. Він за оцінками становить 0,17 л/день у пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином з масою тіла 70 кг та 0,11 л/день у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом маса тіла яких 33 кг.Не було жодних ознак прискореного кліренсу або залежних від часу змін фармакокінетичних властивостей канакінумабу після повторного введення. Після корекції маси тіла жодних статевих або вікових фармакокінетичних відмінностей не спостерігалося.Системний ювенільний ідіопатичний артритБіодоступність у пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом окремо не визначалась. Видимий кліренс на кілограм маси тіла (CL/F на кг) порівнювали у групах пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (0,004 л/добу/кг). Видимий об’єм розподілу на кілограм маси тіла (V/F на кг) становив 0,14 л/кг.Після введення повторних доз 4 мг/кг кожні 4 тижні коефіцієнт кумуляції канакінумабу був у 1,6 раза вищим у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. Стабільний стан досягався через 110 днів. Загальні прогнозовані середні значення (±СВ) Cmin,ss, Cmax,ss та AUC,ss4w становили 14,7±8,8 мкг/мл, 36,5 ± 14,9 мкг/мл та 696,1 ± 326.5 мкг*добу/мл відповідно.AUCss4w в кожній віковій групі становив 692, 615, 707 та 742 мкг*добу/мл у пацієнтів віком 2‑3, 4‑5, 6‑11 та 12‑19 років відповідно. При стратифікації за масою тіла відмічалась нижня (30-40%) медіана експозиції Cmin,ss (11,4 порівняно з 19 мкг/мл) та AUCss (594 порівняно з 880 мкг*добу/мл) у категорії пацієнтів з меншою масою тіла (≤ 40 кг) порівняно з пацієнтами з високою масою тіла (> 40 кг).Пацієнти із подагричним артритомБіодоступність у пацієнтів із подагричним артритом не була визначена. Видимий кліренс на кілограм маси тіла (CL/F на кг) порівнювали між групами пацієнтів з подагричним артритом і CAPS (0,004 л/добу/кг). Середня експозиція у типового пацієнта із подагричним артритом (93 кг) після одноразової підшкірної дози 150 мг (Cmax: 10,8 мкг/мл і AUCinf: 495 мкг* д/мл) була нижчою, ніж у типових пацієнтів з CAPS при вазі 70 кг (15,9 мкг/мл і 708 мкг* д/мл). Це узгоджується із спостережуваним збільшенням CL/F з масою тіла.Очікуваний коефіцієнт кумуляції був у 1,1 раза вищим після підшкірного введення канакінумабу у дозі 150 мг кожні 12 тижнів.ДітиПік концентрації канакінумабу був досягнений через 2−7 днів після одноразового підшкірного введення канакінумабу 150 мг або 2 мг/кг у педіатричних хворих 4-х річного віку і старших. Період напіврозпаду коливався в діапазоні від 22,9 до 25,7 дня, подібно до такого у дорослих. На основі аналізу фармакокінетичного моделювання фармакокінетика канакінумабу у дітей у віці від 2 до 4 років була аналогічною такій у хворих віком від 4 років.Було визначено, що при підшкірному введенні ступінь абсорбції знижувався з віком та прискорюється у молодих пацієнтів. Відповідно, Tmax був коротшим (3,6 дня) у молодих пацієнтів з системним ювенільним ідіопатичним артритом (2‑3 роки) порівняно з більш старшими пацієнтами з системним ювенільним ідіопатичним артритом (12‑19 років; Tmax: 6 днів). Жодного негативного впливу на біодоступність (AUCss) не виявлено.Додатковий фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетика канакінумабу у 6 пацієнтів віком до 2 років з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, була подібною до фармакокінетики у дітей віком 2-4 роки. Популяційне моделювання фармакокінетики свідчить, що прогнозовані рівні експозиції після прийому дози 2 мг/кг були порівняними у пацієнтів дитячого віку з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, однак на 40% меншими у пацієнтів з дуже низькою масою тіла, наприклад 10 кг, порівняно з дорослими пацієнтами (доза 150 мг/кг). Це узгоджується з більш високими рівнями експозиції у групах пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, що мають вищу масу тіла.Фармакокінетика є однаковою у дітей з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, та системним ювенільним ідіопатичним артритом.Пацієнти літнього вікуЖодних змін фармакокінетичних параметрів на основі кліренсу або об’єму розподілу не було виявлено у літніх пацієнтів і дорослих пацієнтів віком до 65 років.Доклінічні дані з безпекиДоклінічні дані не показали специфічної небезпеки для людей на основі даних досліджень перехресної реактивності, застосування повторних доз, імунотоксичності, дослідження репродуктивної та ювенільної токсичності, виконаних із канакінумабом або мишачими антимишачими антитілами IL-1 бета.Оскільки канакінумаб зв’язується із мавп’ячим (С. jacchus) і людським IL-1 бета з подібною спорідненістю, безпека канакінумабу вивчалася на мавпах. Жодних побічних ефектів канакінумабу не було відзначено після введення мавпам препарату два рази на тиждень протягом 26 тижнів або при дослідженні токсичності ембріофетального розвитку у вагітних мавп. Концентрації в плазмі, які добре переносяться у тварин, перевищують щонайменше у 42 рази (Cmax) і 78 разів (CAVG) концентрації в плазмі у педіатричних пацієнтів з CAPS (маса тіла 10 кг), яким застосовували клінічні дози канакінумабу до 8 мг/кг підшкірно кожні 8 тижнів. Крім того, антитіла до канакінумабу не були виявлені у цих дослідженнях. Жодної неспецифічної тканинної перехресної реактивності не було продемонстровано після нанесення канакінумабу на нормальні тканини людини.Формальні дослідження канцерогенності канакінумабу не проводилися.У дослідженні ембріофетального розвитку у мавп канакінумаб не показав материнської токсичності, ембріотоксичної або тератогенної дії при введенні протягом органогенезу.Жодних побічних ефектів з мишачими антимишачими антитілами IL-1 бета не було відзначено у цілому ряді репродуктивних досліджень та досліджень на ювенільних мишах. Антимишачі IL-1 бета не чинили побічних ефектів на плід або на ріст новонародженого при введенні матері на пізніх термінах вагітності, під час пологів і годування груддю. Високі дози, що застосовували у цих дослідженнях, були максимально ефективними з точки зору пригнічення і активності IL-1 бета.Імунотоксикологічні дослідження на мишах з мишачими антимишачими антитілами IL-1 бета показали, що нейтралізація IL-1 бета не має жодного впливу на імунологічні показники і не спричиняє порушення імунної функції у мишей.

Способ применения и дозы:

Періодичні синдроми, пов’язані з кріопірином, та системний ювенільний ідіопатичний артрит Лікування слід розпочинати за призначенням та під наглядом лікаря, який має досвід у діагностиці та лікуванні відповідних станів.Після належної підготовки щодо техніки ін’єкційного введення пацієнти або іхні опікуни можуть самостійно вводити Іларіс, якщо лікар визначить, що це доцільно і необхідно з медичної точки зору.Рекомендовані початкові дози препарату Іларіс для пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, дорослих та дітей віком від 2 років.Дорослі та діти віком від 4 років:150 мг для пацієнтів із вагою тіла > 40 кг;2 мг/кг для пацієнтів із вагою тіла ≥ 15 кг та ≤ 40 кг;4 мг/кг для пацієнтів із вагою тіла ≥7,5 кг та Системний ювенільний ідіопатичний артрит Рекомендована доза препарату Іларіс для пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом із масою тіла ≥ 7,5 кг становить 4 мг/кг (максимум 300 мг) кожні чотири тижні шляхом підшкірної ін’єкції. Рішення про подальше лікування препаратом Іларіс пацієнтів без клінічних покращень приймає лікар.Подагричний артритЛікування слід проводити під наглядом лікарів із досвідом у діагностиці та лікуванні подагричного артриту і застосуванні біопрепаратів. Іларіс повинен вводити працівник охорони здоров’я.Необхідний контроль гіперурикемії з відповідною терапією зниження рівня уратів. Іларіс потрібно застосовувати як терапію при потребі для лікування подагричних артритів.Рекомендована доза препарату Іларіс для дорослих пацієнтів з подагричним артритом становить 150 мг підшкірно у вигляді разової дози під час нападу. Для досягнення максимального ефекту Іларіс слід застосовувати якомога швидше після початку нападу подагричного артриту.Пацієнтам, у яких був відсутній ефект на початковій стадії лікування, не слід повторно застосовувати Іларіс. Для пацієнтів, у яких спостерігався ефект і для яких необхідне повторне лікування, інтервал між введенням доз повинен бути не менше ніж 12 тижнів.Особливі популяції ДітиПеріодичні синдроми, пов’язані з кріопіриномБезпека та ефективність застосування препарату Іларіс у пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином віком до 2 років не встановлені. Наявні на сьогодні дані описані в розділах Фармакокінетика, Фармакодинаміка, Побічні реакції, але ніяких рекомендацій щодо дозування не може бути зроблено.Системний ювенільний ідіопатичний артритБезпека та ефективність застосування препарату Іларіс для пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, віком до 2 років не встановлені.Подагричний артритДосвіду застосування препарату Іларіс у дітей за показанням подагричний артрит немає.Пацієнти літнього вікуКорекція дози не потрібна.Немає значних відмінностей у профілі безпеки, що спостерігається у пацієнтів віком понад 65 років.Печінкова недостатністьДані щодо застосування препарату Іларіс пацієнтам із порушенням функції печінки відсутні.Ниркова недостатністьДля пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Однак клінічний досвід застосування препарату таким пацієнтам обмежений.Спосіб застосуванняІларіс 150 мг, порошок для розчину для ін’єкцій, постачається у флаконі одноразового використання для індивідуального застосування. Невикористаний продукт або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.Інструкції для розчиненняВикористовуючи асептичну техніку, розвести вміст флакона при кімнатній температурі: повільно ввести 1,0 мл води для ін’єкцій за допомогою шприца 1 мл та голки 18 G × 50 мм. Обертати флакон повільно, нахиливши під кутом близько 45° протягом приблизно 1 хвилини, і залишити на 5 хвилин. Потім обережно повернути флакон догори дном і назад десять разів. По можливості не торкатися пальцями гумової пробки. Залишити на 15 хвилин при кімнатній температурі для отримання прозорого або опалесцентного розчину. Не струшувати. Не слід використовувати, якщо в розчині присутні частки.Постукати по стінці флакона, щоб видалити залишки рідини з пробки. Розчин має бути вільним від видимих частинок, прозорим або опалесцентним. Розчин повинен бути безбарвним, але може мати незначний коричнювато-жовтий відтінок. Якщо розчин має яскраво коричневий колір, його не слід застосовувати. Якщо розчин не був використаний відразу ж після розчинення, то його слід зберігати при температурі від 2 °С до 8 °С і використати протягом 24 годин.Інструкції для застосуванняОбережно наповнити шприц необхідною кількістю розчину, залежно від дози (від 0,2 мл до 1,0 мл), та ввести підшкірно за допомогою голки 27 G × 13 мм.Місця для ін’єкцій: верхня частина стегна, живіт, плече або сідниці. Слід уникати ділянки, де є ушкоджена шкіра, синці або висипи. Введення в рубцеві тканини слід уникати, оскільки це може знизити вплив препарату Іларіс.УтилізаціяПацієнти або їхні опікуни повинні бути проінструктовані щодо утилізації флаконів, шприців та голок відповідно до місцевих вимог.Діти.У дослідження були включені 80 педіатричних пацієнтів віком 2-17 років із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином. В цілому, не було жодних клінічно значущих відмінностей щодо безпеки та профілю толерантності Іларісу у педіатричних пацієнтів у порівнянні із загальною популяцією пацієнтів із періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином (що складалася з дорослих та педіатричних пацієнтів, N = 211), у тому числі щодо загальної частоти і тяжкості інфекційних епізодів. Інфекції верхніх дихальних шляхів були найбільш частими інфекційними захворюваннями. Крім того, 6 педіатричних пацієнтів віком до 2 років були оцінені в невеликому відкритому клінічному дослідженні. Профіль безпеки препарату Іларіс схожий на такий у пацієнтів віком від 2 років.

Передозировка:

Інформація щодо передозування практично відсутня. Під час досліджень пацієнти та здорові добровольці отримували дози до 10 мг/кг внутрішньовенно або підшкірно без жодних ознак гострої токсичної дії препарату.У разі передозування рекомендується проводити моніторинг стану пацієнтів і при необхідності негайно розпочати відповідну симптоматичну терапію.

Побочные действия:

Лекарственное взаимодействие:

Взаємодії Іларісу з іншими лікарськими засобами не були оцінені в офіційних дослідженнях.Збільшення кількості випадків серйозних інфекцій було пов’язано із введенням іншого блокатора IL-1 в комбінації з інгібіторами фактора некрозу пухлин (ФНП). Застосування Іларісу з інгібіторами ФНП не рекомендується, оскільки це збільшує ризик серйозних інфекцій.Активність печінкових ферментів CYP450 може бути пригнічена цитокінами, які стимулюють хронічне запалення, такими як інтерлейкін-1 бета (IL-1 бета). Таким чином, активність CYP450 може бути змінена при проведенні потужної інгібуючої терапії цитокінами, наприклад при введенні канакінумабу. Це має клінічне значення для субстратів CYP450 з вузьким терапевтичним індексом, коли доза корегується індивідуально. На початку застосування канакінумабу з цим типом лікарського засобу потрібно провести терапевтичний моніторинг ефекту або концентрації активної речовини і при необхідності відкоригувати дозу.Відсутні дані щодо дії живих вакцин або вторинної передачі інфекції з живими вакцинами у пацієнтів, які застосовують Іларіс. Таким чином, живі вакцини не слід вводити одночасно з Іларісом, за винятком випадків, коли переваги явно перевищують ризики. Якщо вакцинацію живими вакцинами призначають після початку лікування Іларісом, рекомендується зробити перерву не менше 3 місяців після останньої ін’єкції Іларісу і перед наступною ін’єкцією.Результати дослідження, проведеного серед здорових дорослих добровольців, показали, що одна доза 300 мг препарату Іларіс не впливає на індукцію і збереження відповіді антитіл після вакцинації проти грипу або менінгококовою вакциною на основі глікозильованого білка.Результати 56-тижневого відкритого дослідження пацієнтів з періодичними синдромами, пов’язаними з кріопірином, віком до 4 років показали, що у всіх пацієнти, які отримали неживі вакцини, які є стандартом дитячої вакцинації, були вироблені захисні рівні антитіл.

Условия хранения:

Зберігати при температурі 2-8 °C в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Форма выпуска / упаковка:

По 150 мг порошку для розчину для ін’єкцій у 6 мл флаконі із безбарвного скла; по 1 флакону у коробці. Або по 4 коробки, кожна з яких містить 150 мг порошку для розчину для ін’єкцій у 6 мл флаконі із безбарвного скла, у пачці.

Категория отпуска:

Без рецепта.

Дополнительно:

Дозировка:

Иларис порошок для р-ра д/ин. по 150 мг во флак. №1

Регистрация:

№ UA/14525/01/01 от 04.08.2015. Приказ № 489 от 04.08.2015