ФЛУКОНАЗОЛ-ДАРНИЦА капсулы (FLUCONAZOLE-DARNITSA capsules)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Механизм действия

Флуконазол — противогрибковый препарат класса триазолов, мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичным механизмом его действия является подавление грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Кумуляция 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к разнообразным системам цитохрома Р450 млекопитающих.

Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении наиболее часто отмечаемых видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei является резистентной к нему.

Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Фармакокинетика

Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. C_max в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема препарата. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы вдвое превышает обычную суточную дозу.

Распределение. Объем распределения приблизительно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие такие в плазме крови, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое.

Метаболизм. Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозы, меченной радиоактивными изотопами, только 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP 2С9 и CYP 3A4, а также ингибитором изофермента CYP 2С19.

Экскреция. T_½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Большая часть препарата выделяется почками, причем 80% введенной дозы выявляют в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.

Длительный T_½ из плазмы крови дает возможность однократного применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применения препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <20 мл/мин) T_½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол удаляется путем гемодиализа, в меньшей степени — интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

ПОКАЗАНИЯ

взрослые

Лечение: криптококковый менингит; кокцидоидоз; инвазивные кандидоз; кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки, пищевода, кандидурии, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек; хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств; вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия неуместна; кандидозный баланит, когда местная терапия неуместна; дерматомикозы, включая микоз стоп, гладкой кожи, паховой дерматомикоз, разноцветный лишай, кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия неуместна; дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств неуместно.

Профилактика: рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития; рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития;

снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (≥4 случая в год); профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающих химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дети

Лечение: криптококковый менингит, кандидоз слизистых оболочек, инвазивный кандидоз.

Профилактика: профилактика кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом.

Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальное лечение следует скорригировать соответствующим образом.

ПРИМЕНЕНИЕ

препарат применять внутрь. Капсулы проглатывают независимо от приема пищи.

Доза препарата зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно разового применения препарата. При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновление активного инфекционного процесса.

Взрослые

Криптококковый менингит: препарат применять первый день в дозе 400 мг, в последующие — в дозе 200–400 мг/сут. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно повысить до 800 мг. Продолжительность лечения — 6–8 нед.

Для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: препарат применять в дозе 200 мг/сут в течение неограниченного времени.

Кокцидоидоз: препарат применять в дозе 200–400 мг/сут. Для лечения некоторых форм инфекций, особенно для лечения менингита, суточную дозу можно повысить до 800 мг. Продолжительность лечения — 11–24 мес или дольше в зависимости от состояния пациента.

Инвазивные кандидоз: препарат применять первый день в дозе 800 мг, в последующие — в дозе 400 мг/сут. Продолжительность лечения обычно составляет 2 нед после первых негативных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек:

— кандидоз ротоглотки, пищевода: препарат применять первый день в дозе 200–400 мг, в последующие — 100–200 мг/сут. Продолжительность лечения в случае кандидоза ротоглотки — 7–21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом, в случае кандидоза пищевода — 14–30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом;

— для предупреждения рецидива кандидоза пищевода или ротоглотки у пациентов с высоким риском его развития: препарат применять в дозе 100–200 мг/сут или 200 мг 3 раза в неделю в течение неограниченно времени для пациентов с угнетением иммунитета;

— кандидурия: препарат применять в дозе 200–400 мг/сут. Продолжительность лечения — 7–21 день, но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом;

— хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: препарат применять в дозе 50–100 мг/сут. Продолжительность лечения — 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или при снижении иммунитета.

Хронический атрофический кандидоз: препарат применять в дозе 50 мг/сут. Продолжительность лечения — 14 дней.

Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит; препарат применять в дозе 150 мг однократно.

Рецидивирующий вагинальный кандидоз (≥4 случаев в год) и его профилактика: препарат применять в дозе 150 мг 1 раз в 3 дня (1-, 4- и 7-й день). После этого применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 мес.

Дерматомикоз:

— микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: препарат применять в дозе 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения — 2–4 нед, в случае микоза стоп может длиться до 6 нед;

— разноцветный лишай: препарат применять в дозе 300–400 мг 1 раз в неделю. Продолжительность лечения — 1–3 нед.

— дерматофитный онихомикоз: препарат применять в дозе 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать, пока на месте инфицированных ногтей не отрастут здоровые. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно требуется 3–6 и 6–12 мес соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения при длительных хронических инфекциях форма ногтя иногда остается измененной.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией: препарат применять в дозе 200–400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мм³.

Дети. Препарат применять в форме капсул у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, обычно возможно в возрасте от 5 лет. Максимальная суточная доза — 400 мг. Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинической и микологической ответа. Препарат применять 1 раз в сутки.

Дозировка препарата детям с нарушением функции почек приведена ниже. Фармакокинетику флуконазола не исследовали у детей с почечной недостаточностью.

Дети в возрасте от 12 лет. В зависимости от массы тела и пубертатного развития следует оценить, какая доза препарата (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100 или 200, или 400 мг у взрослых и доз 3; 6 и 12 мг/кг массы тела у детей приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Эффективность и безопасность применения препарата при генитальном кандидозе у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные о применении флуконазола у детей. Если существует насущная необходимость применения препарата у детей (в возрасте от 12 до 17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.

Дети в возрасте от 5 до 11 лет:

— кандидоз слизистых оболочек: препарат применять 1-й день в дозе 6 мг/кг/сут, в дальнейшем — в дозе 3 мг/кг/сут;

— инвазивный кандидоз, криптококковый менингит: препарат применять в дозе 6–12 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания;

— поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: препарат применять в дозе 6 мг/кг/сут в зависимости от степени тяжести заболевания;

— профилактика кандидоза у пациентов со сниженным иммунитетом: доза составляет 3–12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. Дозы для взрослых).

Пациенты с почечной недостаточностью. При разовом применении корригировать дозу не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в 1-й день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей:

Клиренс креатинина, мл/мин	Доля от рекомендуемой дозы, %
>50	100
≤50 (без диализа)	50
Регулярный диализ	100 после каждого диализа

Пациенты, находящиеся на регулярном диализе, должны получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, корригированную в зависимости от клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени. Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола у этой категории больных недостаточно.

Пациенты пожилого возраста. Дозировку следует подбирать в зависимости от состояния почек.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, которые получают флуконазол многократно в дозах ≥400 мг/сут (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения).

Сочетанное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал Q–T и метаболизирующихся с помощью фермента CYP 3А4 (например цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

со стороны сердечно-сосудистой системы: пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт, удлинение интервала Q–T.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы и психики: головная боль, головокружение, парестезии, судороги, тремор, бессонница, сонливость, нарушение вкуса.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: вертиго.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм, диарея, запор, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня: АлАТ, АсАТ, ЩФ, билирубина в плазме крови, холестаз, желтуха, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные поражения.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: снижение аппетита, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия.

Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: реакции гиперчувствительности, в том числе сыпь, зуд, гиперемия, крапивница, бронхоспазм, отек лица, ангионевротический отек, анафилактический шок, анафилактический шок; медикаментозный дерматит, повышенное потоотделение, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса — Джонсона), острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, алопеция.

Другие: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.

Применение при глубоких эндемических микозах, криптококкозе, дерматофитии. Доказательств эффективности флуконазола для лечения пациентов с криптококкозом и другими формами эндемичных микозов, таких как паракокцидоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения этих заболеваний нет. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности, поэтому флуконазол не следует применять для лечения при дерматофитии.

Влияние на мочевыводящую систему. Препарат применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Влияние на гепатобилиарную систему. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, для выявления симптомов более тяжелого поражения печени.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала Q–T и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал Q–T. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аритмии. Одновременное применение с лекарственными средствами, пролонгирующими интервал Q–T и метаболизирующимися с помощью фермента CYP 3А4 цитохрома Р450, противопоказано.

Влияние на систему цитохрома Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP 2C19. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов при одновременном применении флуконазола и препаратов с узким терапевтическим окном, метаболизирующихся с участием CYP 2C9, 2C19 и 3A4.

Аллергические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса — Джонсона) и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. При появлении высыпаний, которые можно связать с применением флуконазола, следует прекратить применение препарата у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией. При появлении высыпаний, которые можно связать с применением флуконазола, следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с инвазивной/системной грибковой инфекцией, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы — прекратить применение препарата.

Реакции гиперчувствительности. При применении флуконазола в редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Применение в период беременности и кормления грудью. Данные, полученные при одно- или многократном применении флуконазола в обычных дозах (<200 мг/сут) у нескольких сотен беременных в I триместр беременности, не продемонстрировали нежелательного влияния на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных патологиях у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали флуконазол в высоких дозах (400–800 мг/сут) в течение по крайней мере ≥3 мес для лечения кокцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять флуконазол в обычных дозах и краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять флуконазол в высоких дозах и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает в нем более низкой концентрации, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после однократного применения флуконазола в обычной дозе, которая составляет ≤200 мг.

Кормить грудью не рекомендуется при многократном применении флуконазола или приеме его в высоких дозах.

Дети. Препарат применять в форме капсул данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, обычно это возможно в возрасте старше 5 лет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили. Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применении препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

противопоказано одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств. Цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, эритромицин: одновременное применение вышеуказанных лекарственных средств и флуконазола может привести к удлинению интервала Q–T, пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт и, как следствие, к внезапной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.

Терфенадин: при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут одновременно с терфенадином не выявлено удлинения интервала Q–T. Одновременное применение флуконазола в дозе ≥400 мг/сут с терфенадином значительно повышает его уровень в плазме крови, что может привести к тяжелой аритмии, вызванной удлинением интервала Q–T. При одновременном применении флуконазола в дозе <400 мг/сут с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Одновременное применение флуконазола в дозе 400 мг/сут с терфенадином противопоказано.

Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств не рекомендуется. Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.

Одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы.

Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Исследование взаимодействия показали, что одновременное употребление пищи, циметидина, антацида или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не имеет клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращало T_½ флуконазола на 20%. При одновременном применении препаратов может понадобится флуконазол в повышенной дозе.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP 3A4: флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP 2C19. При одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP 3A4 (в том числе алкалоидов барвинка, альфентанила, блокаторов кальциевых каналов, эверолимуса, сиролимуса (также путем подавления P-гликопротеина), такролимуса, НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (например напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак, флурбипрофен), саквинавира (также путем подавления P-гликопротеина). Повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристин и винбластин) приводит к развитию нейротоксических эффектов. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью, при этом необходимо проводить тщательный мониторинг состояния здоровья пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после его применения в связи с его длительным T_½. Взаимодействия между флуконазолом и комбинацией саквинавир/ритонавир не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. При одновременном применении препаратов рекомендуется тщательный мониторинг состояния здоровья пациента в отношении возникновении симптомов миопатии и рабдомиолиза и контроль уровня КФК в плазме крови. В случае повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Вориконазол, зидовудин, карбамазепин, метадон, рифабутин, целекоксиб, циклоспорин, фенитоин (в/в): одновременное применение флуконазола и вышеуказанных лекарственных средств увеличивает C_max (для фенитоина С_min) и AUC последних; препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы вышеуказанных лекарственных средств в зависимости от концентрации в плазме крови. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита.

Азитромицин: в ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном разовом применении в дозах 1200 и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не выявлено.

Амитриптилин/нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина/нортриптилином. При одновременном применении препаратов рекомендуется контролировать концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии, через 1 нед и в случае необходимости — провести коррекцию их дозы.

Амфотерицин В: в ходе доклинических исследований одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам с пониженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. Fumigatus; клиническое значение этих результатов неизвестно.

Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематомы, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное повышение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина через CYP 2С9. При одновременном применении препаратов рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени и при необходимости — провести коррекцию дозы варфарина.

Бензодиазепины короткого действия (например мидазолам, триазолам): применение флуконазола после перорального приема мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. При одновременном применении препаратов рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и снижение дозы бензодиазепинов.

Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноеву кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, отмечали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Препараты можно применять одновременно, учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана к его активному метаболиту (E3174), что обусловливает бо`льшую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.

Пероральные контрацептивы: проводили два фармакокинетических исследования по изучению многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива. При применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшей после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Отмена флуконазола, вероятно, вызвала усиление активности CYP 3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Рекомендуется постоянный мониторинг состояния пациентов с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Производные сульфонилмочевины: При одновременном применении флуконазол пролонгирует T_½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) у здоровых добровольцев. Рекомендуется постоянный мониторинг уровня глюкозы и в случае необходимости — коррекция дозы флуконазола.

Теофиллин: при исследовании взаимодействия препаратов применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентам, применяющим теофиллин в высоких дозах или имеющим повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, рекомендуется мониторинг по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. При появлении признаков токсичности препарат следует отменить.

Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. В исследованиях показано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания. При одновременном применении препаратов рекомендуется тщательный мониторинг состояния здоровья пациента и в случае необходимости — провести коррекцию дозы фентанила.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

сообщалось о передозировке флуконазола и развитии галлюцинаций и параноидального поведения.

Лечение: симптоматическая поддерживающая терапия и в случае необходимости — промывание желудка. Флуконазол в значительной степени выводится с мочой, поэтому форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.

Facebook

Читать еще: