ІНСТРУКЦІЯ МОЗ
ФЕМОСТОН® КОНТІ таблетки, вкриті плівковою оболонкою 1 мг + 5 мг
ФЕМОСТОН® КОНТІ (FEMOSTON® CONTI)
ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату
Затверджено МОЗ Украiни від 2016-05-18 р. № 453. Р.п. № UA/4837/01/01
Склад
діючі речовини: 1 таблетка містить естрадіолу 1 мг, дидрогестерону 5 мг;
допоміжні речовини: лактози моногідрат, гіпромелоза, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид безводний колоїдний, магнію стеарат, плівкове покриття — Опадрі OY-8734 оранжевий (поліетиленгліколь 400, гіпромелоза, заліза оксид жовтий (Е-172), заліза оксид червоний (Е-172), титану діоксид (Е-171)).
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група
Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Комбіновані препарати, які містять гестагени і естрогени.
Код АТС
G03F A14.
Клінічні характеристики
Показання
Замісна гормональна терапія (ЗГТ) для усунення симптомів, зумовлених дефіцитом естрогенів у жінок у постменопаузний період, не раніше ніж через 12 місяців з моменту останньої менструації.
Профілактика остеопорозу у жінок у постменопаузальний період при високому ризику переломів у разі непереносимості або наявності протипоказань для застосування інших лікарських препаратів для профілактики остеопорозу.
Протипоказання
- Діагностований у минулому або підозрюваний рак молочних залоз;
- діагностовані у минулому або підозрювані естрогензалежні злоякісні пухлини (наприклад рак ендометрія);
- встановлені або підозрювані прогестагензалежні новоутворення (наприклад менінгіома);
- вагінальні кровотечі нез'ясованого генезу;
- нелікована гіперплазія ендометрія;
- наявна венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневих артерій) або венозна тромбоемболія у минулому;
- відомі тромбофілічні розлади (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну див. розділ «Особливості застосування»);
- активні або недавні тромбоемболічні захворювання артерій (наприклад стенокардія, інфаркт міокарда);
- гострі захворювання печінки, а також наявність захворювань печінки в минулому, якщо показники функції печінки не нормалізувалися;
- порфірія;
- відома гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату;
Спосіб застосування та дози
Для прийому внутрішньо.
Естроген та прогестаген повинні прийматись щодня без перерви. Слід приймати по одній таблетці щодня впродовж 28-денного циклу.
Фемостон® конті слід приймати постійно без перерв між упаковками.
Для початку і продовження лікування постменопаузальних симптомів слід призначати мінімальні ефективні дози протягом мінімального періоду часу.
Тривале комбіноване лікування можна розпочинати з прийому “Фемостону® конті” або “Фемостону®конті міні” залежно від часу, що минув від початку менопаузи, та тяжкості симптомів. Залежно від клінічної відповіді, дозування згодом може коригуватись відповідно з індивідуальними потребами.
Пацієнтам, які здійснюють перехід з іншого безперервного послідовного або циклічного лікування, слід завершити 28-денний цикл лікування, після чого вони можуть отримувати “Фемостон® конті” без перерви у лікуванні. Пацієнти, які переходять від отримання безперервної комбінованої терапії, можуть розпочати лікування “Фемостоном® конті” у будь-який час.
Якщо прийом дози “Фемостону® конті” пропущено, її слід прийняти якомога швидше. Якщо пропущено більше, ніж 12 годин, лікування слід продовжувати з прийому наступної таблетки, не приймаючи пропущену таблетку. У таких випадках ймовірність проривної кровотечі або кров'янистих виділень може бути підвищена.
“Фемостон® конті” можна приймати незалежно від прийому їжі.
Побічні реакції
Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, яким застосовували терапію естрадіолом/дидрогестероном під час проведення клінічних досліджень, були головний біль, біль у животі, біль/чутливість молочних залоз та біль у попереку.
Під час клінічних досліджень (n=4929), спостерігалися такі побічні реакції з вказаною нижче частотою:
Таблиця 1
| Класи систем органів згідно з MedDRA | Дуже часто, ≥ 1/10 | Часто, від ≥ 1/100 до < 1/10 | Нечасто, від ≥ 1/1000 до < 1/100 | Рідко,|рідкі| від ≥ 1/10000 до < 1/1000 |
| Інфекції та паразитарні захворювання | Вагінальний кандидоз | |||
| Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені | Збільшення розміру лейоміоми | |||
| З боку імунної системи | Гіперчутливість | |||
| З боку психіки | Депресія, нервозність | Вплив на лібідо | ||
| З боку нервової системи | Головний біль | Мігрень, запаморочення | ||
| З боку серця | Інфаркт міокарда | |||
| Судинні розлади | Венозна тромбоемболія | |||
| З боку травного тракту | Біль у животі | Нудота, блювання, метеоризм | ||
| З боку печінки та жовчовивідних шляхів|колій| | Порушення функції печінки, в деяких випадках з жовтяницею, астенією або нездужанням і болем у животі, захворювання жовчного міхура | |||
| З боку шкіри та підшкірної клітковини | Алергічні шкірні реакції (наприклад висипання, кропив'янка, свербіж) | Ангіоневротичний набряк, судинна пурпура | ||
| З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини | Біль у спині | |||
| З боку репродуктивної системи та молочних залоз | Біль/чутли-вість молочних залоз | Порушення менструального циклу (включаючи постмено-паузні кров'янисті виділення, метрорагію, менорагію, оліго-/аменорею, нерегулярні менструації, дисменорею) біль у ділянці таза, цервікальні виділення | Збільшення молочних залоз, передменст-руальний синдром | |
| Загальні розлади | Астенічні стани (астенія, втома, погане самопочуття), периферичний набряк | |||
| Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження | Збільшення маси тіла | Зменшення маси тіла |
Ризик раку молочної залози
Повідомляється про підвищений до 2 разів ризик діагностування раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову терапію протягом більше 5 років.
Будь-яке підвищення ризику у жінок, які приймають терапію тільки естрогеном, є суттєво нижчим, ніж підвищення ризику у тих жінок, які приймають комбінації естрогену та прогестагену.
Рівень ризику залежить від тривалості лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
Нижче представлено результати найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження Women's Health Initiative (WHI) та найбільшого епідеміологічного дослідження Million Women Study (MWS).
Дослідження «Мільйон жінок» (WMS): розрахований додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування
| Віковий діапазон (роки) | Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які ніколи не приймали ЗГТ, за 5-річний період1 | Відношення ризику та 95% ДІ# | Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які приймають ЗГТ, за 5-річний період (95% ДІ) |
| ЗГТ із застосуванням тільки естрогенів | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,2 | 1–2 (0–3) |
| Комбінація естрогену та прогестагену | |||
| 50–65 | 9–12 | 1,7 | 6 (5–7) |
| #Відношення загального ризику. Відношення ризику не є постійним, та зростатиме із збільшенням тривалості лікування. Примітка: оскільки захворюваність на рак молочної залози відрізняється у країнах ЄС, кількість додаткових випадків раку молочної залози також пропорційно зміниться. | |||
1 Взяті від базових показників захворюваності в розвинутих країнах
Дослідження WHI у США — додатковий ризик раку молочної залози після 5 років застосування
| Віковий діапазон (роки) | Кількість випадків на 1000 жінок в групі плацебо протягом 5 років | Відношення ризику та 95% ДІ | Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які приймають ЗГТ протягом 5 років (95% ДІ) |
| Тільки ККЕ | |||
| 50–79 | 21 | 0,8 (0,7 — 1,0) | 4 (-6 — 0)2 |
| ККЕ+MПA естроген та прогестаген‡ | |||
| 50–79 | 17 | 1,2 (1,0 — 1,5) | +4 (0 — 9) |
| ‡ При обмеженні аналізу жінками, які не застосовували ЗГТ до початку дослідження, явного ризику протягом перших 5 років лікування не спостерігалось: після 5 років ризик був вищим, ніж у тих, хто не приймав ЗГТ. ККЕ — кон'югований кінський естроген, МПА — медроксипрогестерону ацетат | |||
2 WHI дослідження у жінок з відсутньою маткою, які не показали збільшення ризику розвитку раку молочної залози.
Ризик раку ендометрія
Жінки у періоді постменопаузи із збереженою маткою
Ризик раку ендометрія становить близько 5 випадків на кожну 1000 жінок із збереженою маткою, які не приймають ЗГТ.
Жінкам зі збереженою маткою не рекомендується ЗГТ із застосуванням тільки естрогену, оскільки це підвищує ризик раку ендометрія (див. розділ «Особливості застосування»). Залежно від тривалості прийому тільки естрогену та дози естрогену підвищення ризику раку ендометрія в епіеміологічних дослідженнях коливалось від 5 до 55 додаткових випадків, діагностованих у кожної 1000 жінок віком від 50 до 65 років.
Додавання прогестагену до терапії тільки естрогеном протягом принаймні 12 днів на цикл може запобігти такому підвищенню ризику. У дослідженні «Мільйон жінок» застосування протягом п'яти років комбінованої (послідовної чи постійної) ЗГТ не підвищувало ризик раку ендометрія (відношення ризику 1,0 (0,8 — 1,2)).
Рак яєчників
Тривале застосування тільки естрогену та комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ асоціювалось з дещо підвищеним ризиком раку яєчників. У дослідженні «Мільйон жінок» 5-річна ЗГТ зумовлювала 1 додатковий випадок на 2500 жінок, які приймали терапію.
Ризик венозної тромбоемболії
ЗГТ пов'язана з 1,3–3-разовим підвищенням відносного ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневої артерії. Виникнення такого явища є більш імовірним у перший рік застосування ЗГТ (див. розділ «Особливості застосування»). Нижче представлено результати досліджень WHI.
Дослідження WHI: додатковий ризик ВТЕ протягом 5 років застосування
| Віковий діапазон (роки) | Кількість випадків на 1000 жінок в групі плацебо протягом 5 років | Відношення ризику та 95% ДІ | Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які приймають ЗГТ |
| Пероральний прийом тільки естрогену3 | |||
| 50–59 | 7 | 1,2 (0,6–2,4) | 1 (-3 — 10) |
| Пероральний прийом комбінації естрогену та прогестагену | |||
| 50–59 | 4 | 2,3 (1,2 — 4,3) | 5 (1 — 13) |
3 Дослідження за участю жінок з відсутньою маткою
Ризик ішемічної хвороби серця
Ризик ішемічної хвороби серця дещо підвищений у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ у віці понад 60 років (див. розділ «Особливості застосування»).
Ризик ішемічного інсульту
Застосування тільки естрогену та естроген-прогестагенової терапії асоціюється з підвищенням відносного ризику ішемічного інсульту до 1,5 разів. Ризик геморагічного інсульту не зростає на фоні застосування ЗГТ.
Відносний ризик не залежить від віку або тривалості застосування, але оскільки базовий ризик є значною мірою залежним від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком (див. розділ «Особливості застосування»).
Об'єднані дані досліджень WHI: додатковий ризик ішемічного інсульту4 протягом 5-річного застосування
| Віковий діапазон (років) | Кількість випадків на 1000 жінок в групі плацебо протягом 5 років | Відношення ризику та 95% ДІ | Кількість додаткових випадків на 1000 жінок, які приймають ЗГТ протягом 5 років |
| 50–59 | 8 | 1,3 (1,1 — 1,6) | 3 (1–5) |
4 Різниці між ішемічним та геморагічним інсультом не було
Інші побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку з естроген/прогестагеновою терапією (включаючи естрадіол/дидрогестерон):
- новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології: естрогензалежні новоутворення як доброякісні, так і злоякісні, наприклад рак ендометрія, рак яєчників. Збільшення розміру прогестагензалежних новоутворень (наприклад менінгіоми);
- розлади з боку крові та лімфатичної системи: гемолітична анемія;
- розлади обміну речовин та харчування: гіпертригліцеридемія;
- розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: фіброзно-кістозні зміни в молочних залозах, ерозія шийки матки;
- розлади з боку судин: артеріальна тромбоемболія, гіпертензія, периферична хвороба судин, варикозне розширення вен;
- розлади з боку гастроінтестинальної системи: панкреатит (у жінок з уже існуючою гіпертригліцеридемією), диспепсія;
- з боку шкіри та підшкірної клітковини: мультиформна еритема, вузлова еритема, хлоазма або мелазма, які можуть залишатися після відміни препарату;
- з боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини: судоми нижніх кінцівок;
- відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження: підвищений загальний рівень гормонів щитовидної залози;
- розлади з боку нервової системи: можлива деменція, хорея, загострення епілепсії;
- розлади з боку органів зору: збільшення кривизни рогівки, непереносимість контактних лінз;
- розлади з боку імунної системи: системний червоний вовчак;
- порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нетримання сечі, цистит-подібний синдром;
- вроджені та спадкові генетичні розлади: погіршення перебігу порфірії.
Передозування
Як естрадіол, так і дидрогестерон є речовинами з низькою токсичністю. При передозуванні можуть виникати такі симптоми, як нудота, блювання, чутливість молочних залоз, запаморочення, біль у животі, сонливість/втомлюваність та кровотеча відміни. Малоймовірно, що при передозуванні буде потрібно будь–яке специфічне симптоматичне лікування. Це також відноситься до випадків передозування у дітей.
Особливості застосування
Застосування у період вагітності та годування груддю.
“Фемостон® конті” не показаний для застосування у період вагітності. Якщо вагітність настала під час лікування “Фемостоном® конті”, прийом препарату слід негайно припинити.
На сьогоднішній день результати більшості епідеміологічних досліджень відносно випадкового впливу на плід комбінації естрогенів та прогестагенів вказують на відсутність тератогенного або ембріотоксичного ефектів.
Достатніх даних стосовно застосування естрадіолу/дидрогестерону у вагітних жінок немає.
“Фемостон® конті” не показаний для застосування у період годування груддю.
Діти.
У зв'язку з недостатністю даних щодо безпеки та ефективності застосування “Фемостону®конті” дітям, препарат не рекомендується для цієї категорії пацієнтів.
Для лікування симптомів, пов’язаних з постменопаузою, ЗГТ слід розпочинати тільки при наявності таких симптомів, які несприятливо впливають на якість життя. У всіх випадках необхідно проводити ретельний аналіз ризиків і користі як мінімум щорічно, і ЗГТ доцільно продовжувати, тільки якщо користь перевищує ризики.
Докази щодо ризиків, пов'язаних з ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак, завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку співвідношення переваг та ризиків у таких жінок може бути більш сприятливим, ніж у старших жінок.
Медичне обстеження/ подальше спостереження
Перед початком або поновленням замісної гормональної терапії необхідно з’ясувати повний особистий і сімейний анамнез. Фізикальне обстеження (включаючи обстеження органів таза і молочних залоз) необхідно робити, враховуючи дані анамнезу, протипоказання та застереження до застосування даного препарату. Під час лікування рекомендується проводити періодичні огляди, частота і обсяг яких визначається індивідуально. Жінок слід поінформувати, про які зміни у молочних залозах необхідно повідомляти лікареві або медичній сестрі (див. «Рак молочної залози»). Обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад, мамографію, слід проводити відповідно до існуючої практики скринінгу, модифікованої залежно від індивідуальних потреб.
Захворювання, при яких необхідно спостерігати за станом пацієнток
При наявності кожного із зазначених нижче захворювань у даний момент, у минулому та/або їх погіршенні під час вагітності або попередньої гормональної терапії пацієнткам слід перебувати під ретельним спостереженням. Необхідно мати на увазі, що ці стани можуть рецидивувати або їх перебіг погіршуватися під час лікування “Фемостоном® конті”. До них належать:
§ лейоміома (міома матки) або ендометріоз;
§ фактори ризику тромбоемболічних захворювань (див. нижче);
§ фактори ризику виникнення естрогензалежних пухлин, наприклад, перший ступінь спадкової схильності до раку молочної залози;
§ артеріальна гіпертензія;
§ захворювання печінки (наприклад, аденома печінки);
§ цукровий діабет із судинними ускладненнями або без них;
§ жовчнокам’яна хвороба;
§ мігрень або (сильний) головний біль;
§ системний червоний вовчак;
§ гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);
§ епілепсія;
§ бронхіальна астма;
§ отосклероз.
Причини для негайного припинення терапії
Терапію необхідно припинити у випадку виявлення протипоказання, а також у наступних ситуаціях:
§ поява жовтяниці або порушення функції печінки;
§ значне підвищення артеріального тиску;
§ поява вперше головного болю на зразок мігрені;
§ вагітність.
Гіперплазія ендометрія та карцинома
У жінок з інтактною маткою ризик виникнення гіперплазії ендометрія та карциноми підвищується при призначенні тільки естрогенів протягом тривалого періоду часу. Помічене зростання ризику раку ендометрія серед жінок, які приймають тільки естрогени, коливається від 2 до 12 разів порівняно з тими, хто не приймає їх, залежно від тривалості лікування та дози естрогену (див. розділ «Побічні реакції»). Після припинення лікування ризик може залишатись підвищеним принаймні протягом 10 років.
Додавання прогестагену циклічно протягом принаймні 12 днів 28-денного циклу або безперервна комбінована естроген-прогестагенова терапія у жінок зі збереженою маткою може запобігати надмірному ризику, асоційованому з ЗГТ із застосуванням тільки естрогену.
Протягом перших місяців лікування можуть виникати проривні маткові кровотечі або кров'янисті виділення. Якщо вони виникають при лікуванні через деякий час або тривають після припинення терапії, необхідно з’ясувати їх причину, що може включати біопсію ендометрія для виключення злоякісних новоутворень ендометрія.
Рак молочної залози
Загальні дані свідчать про підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову та, ймовірно, тільки естрогенову ЗГТ, що залежить від тривалості ЗГТ.
Комбінована естроген-прогестагенова терапія
Рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження «Ініціативи заради здоров'я жінок» (Women's Health Initiative study — WHI) та епідеміологічні дослідження показали підвищений ризик виникнення раку молочної залози у жінок, яким застосовують комбіновану естроген-прогестагенову терапію як ЗГТ, що стає очевидним приблизно після 3 років (див. розділ «Побічні реакції»).
Терапія тільки естрогеном
Дослідження WHI не виявило підвищення ризику раку молочної залози у жінок після гістеректомії, які приймають ЗГТ із застосуванням тільки естрогену. В обсерваційних дослідженнях переважно повідомлялось про незначне підвищення ризику діагностування раку молочної залози, що є суттєво нижчим, ніж у пацієнток, які приймають комбінації естрогену та прогестагену (див. розділ «Побічні реакції»).
Підвищений ризик стає очевидним протягом кількох років застосування, але повертається до початкового рівня протягом декількох років (не більше 5) після припинення лікування.
ЗГТ, особливо комбінована естроген-прогестагенова терапія, підвищує щільність мамографічних зображень, що може негативно вплинути на радіологічне виявлення раку молочної залози.
Рак яєчників
Рак яєчників виникає значно рідше, ніж рак молочної залози. Довготривале (не менше 5–10 років) застосування ЗГТ тільки препаратами естрогену було пов'язано з незначним підвищенням ризику раку яєчників (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі дослідження, в тому числі дослідження WHI, свідчать, що довгострокове застосування комбінованої ЗГТ може зумовлювати такий же або дещо нижчий ризик (див. розділ «Побічні реакції»).
Венозна тромбоемболія
ЗГТ пов’язана з 1,3–3-разовим підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин. Виникнення такої події більш імовірне протягом першого року проведення ЗГТ, ніж пізніше (див. розділ «Побічні реакції»).
Пацієнтки з відомими тромбофілічними станами мають підвищений ризик ВТЕ і ЗГТ може додатково збільшувати цей ризик. Тому замісна гормональна терапія протипоказана цій групі пацієнток (див. розділ «Протипоказання»).
Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є застосування естрогенів, літній вік, великі хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м2), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) і рак. Єдиної думки щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ не існує.
Як і у всіх післяопераційних пацієнтів, необхідно вжити профілактичних заходів для запобігання ВТЕ після хірургічного втручання. Якщо тривала імобілізація необхідна після планової операції, рекомендується тимчасове припинення ЗГТ за 4–6 тижнів до втручання. Лікування не слід поновлювати, доки жінка не відновить свою рухливість повністю.
Жінкам без особистого анамнезу ВТЕ, але при наявності в анамнезі у родичів першого ступеню родинного зв'язку тромбозу в молодому віці, можна запропонувати скринінг після ретельного обговорення його обмежень (при скринінгу виявляють тільки частину тромбофілічних розладів).
ЗГТ протипоказана, якщо тромбофілічні розлади виявлено у членів сім'ї та/або якщо розлади є «тяжкими» (наприклад, недостатність антитромбіну, протеїну S або протеїну С або комбінація розладів).
У жінок, які вже приймають постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити користь та ризики застосування ЗГТ.
Якщо венозна тромбоемболія розвивається після початку терапії, препарат треба відмінити. Пацієнток слід попередити про необхідність негайно звернутися до лікаря при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад, болісної набряклості ноги, раптового болю у грудній клітці, задишки).
Ішемічна хвороба серця (ІХС)
Немає отриманих у рандомізованих контрольованих дослідженнях доказів захисту від інфаркту міокарду у жінок з або без ІХС, які приймали комбіновану естроген-прогестагенову ЗГТ або ЗГТ тільки естрогеном.
Комбінована естроген-прогестагенова терапія
Відносний ризик виникнення ІХС на фоні застосування комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ є дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, зумовлених застосуванням естрогенів та прогестагенів, дуже мала у здорових жінок у близькому до менопаузи віці, але буде зростати у більш старшому віці.
Тільки естроген
Дані рандомізованих контрольованих досліджень не показали підвищеного ризику ІХС у жінок після гістеректомії, які приймають терапію із застосуванням тільки естрогену.
Ішемічний інсульт
Комбінована естроген-прогестагенова та тільки естрогенова терапія асоціюються з підвищенням до 1,5 разів ризику ішемічного інсульту. Відносний ризик не змінюється із віком або часом, що минув після настання менопаузи. Проте, оскільки базовий ризик інсульту значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з віком (див. розділ «Побічні реакції»).
Інші стани
Естрогени можуть спричиняти затримку рідини, і тому необхідно уважно слідкувати за станом пацієнтів, які мають порушення функції серця або нирок.
Жінки з існуючою раніше гіпертригліцеридемією мають бути під ретельним спостереженням під час проведення терапії естрогенами або гормональної замісної терапії, тому що в таких жінок при лікуванні естрогенами спостерігалися рідкісні випадки значного збільшення рівня тригліцеридів у плазмі крові, що призводило до панкреатиту.
Естрогени збільшують рівень тироксинзв'язуючого глобуліну (ТЗГ), призводячи до збільшення концентрації циркулюючих загальних гормонів щитовидної залози, яку визначають за рівнем пов’язаного з білком йоду, тироксину (при аналізі з використанням колонок або радіоімунному аналізі) або трийодтироніну (за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення трийодтироніну зменшене, що вказує на підвищений рівень ТЗГ. Концентрації вільних трийодтироніну і тироксину не змінюються. Рівні інших зв'язуючих білків у сироватці — кортикостероїдзв'язуючого глобуліну та глобуліну, що зв’язує статеві гормони, можуть підвищуватися, що призводить до збільшення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих гормонів відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати концентрації інших білків плазми (ангіотензиногена/субстрату реніну, альфа-I-антитрипсину, церулоплазміну).
Немає ніяких переконливих доказів поліпшення когнітивної функції. Були отримані деякі дані про підвищений ризик розвитку ймовірної деменції в жінок, які починають застосування тривалої комбінованої або тільки естрогенової ГЗТ у віці понад 65 років.
Пацієнткам з рідкісними спадковими захворюваннями — непереносимість галактози, недостатність лактази або синдром мальабсорбції глюкози-галактози — не слід приймати цей препарат.
“Фемостон® конті” не належить до засобів контрацепції.
Досвід лікування жінок віком понад 65 років обмежений.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
“Фемостон® конті” не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій
Дослідження лікарських взаємодій не проводилися.
Ефективність естрогенів та прогестагенів може порушуватися:
- Метаболізм естрогенів та прогестагенів може посилюватися при одночасному застосуванні речовин з відомою здатністю індукувати ферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарського засобу, особливо ферментів 2В6, 3А4, 3А5, 3А7 системи цитохрому Р450. До таких речовин відносяться протисудомні засоби (наприклад, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн) та протимікробні засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц)
- Незважаючи на те, що ритонавір і нелвінавір відомі як потужні інгібітори CYP450, 3А4, А5, А7, при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами, вони, навпаки, активують зазначені ферменти.
- Рослинні препарати, компонентом яких є звіробій перфорований (Hypericum perforatum), можуть посилювати метаболізм естрогенів і прогестагенів завдяки впливу на CYP450, 3А4.
- Клінічно доведено, що підвищений метаболізм естрогенів та прогестагенів може привести до ослаблення їх ефекту і зміни профілю маткових кровотеч.
Естрогени можуть перешкоджати метаболізму інших лікарських засобів:
естрогени можуть пригнічувати ферменти CYP450, що беруть участь у метаболізмі лікарського засобу, шляхом конкурентної інгібіції. Це в особливості слід мати на увазі стосовно лікарських засобів з вузьким терапевтичним індексом, таких як:
- такролімус та циклоспорин А (CYP450 3A4, 3A3);
- фентаніл (CYP450 3A4);
- теофілін (CYP450 1A2).
Клінічно це може призвести до збільшення плазмових рівнів таких речовин до токсичних концентрацій. Таким чином, може знадобитися ретельний моніторинг лікарського засобу протягом тривалого періоду, а також зменшення дози такролімусу, фентанілу, циклоспорину А та теофіліну.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка. Естрадіол
Активний компонент 17β-естрадіол хімічно та біологічно подібний до ендогенного естрадіолу людини. Естрадіол заміщує втрату продукції естрогену у жінок в менопаузі та полегшує симптоми менопаузи.
Естрогени запобігають втраті маси кісткової тканини після менопаузи або оваріектомії.
Дидрогестерон
Дидрогестерон — це активний при пероральному прийомі прогестаген, дія якого порівняна з дією прогестерону, що вводиться парентерально.
У зв’язку з тим, що естрогени стимулюють ріст ендометрія, монотерапія естрогенами підвищує ризик гіперплазії і раку ендометрія. Додання до терапії прогестагена значно знижує індукований естрогенами ризик гіперплазії ендометрія в жінок зі збереженою маткою.
Дані клінічних досліджень
Зменшення симптомів дефіциту естрогенів і поліпшення профілю кровотеч.
Зменшення симптомів менопаузи спостерігалося під час перших декількох тижнів лікування.
Аменорея спостерігалась у 88% жінок протягом 10–12-го місяців лікування. Нерегулярні кровотечі та/або кров'янисті виділення з'являлись у 15% жінок протягом перших 3 місяців лікування та у 12% — у 10–12-й місяці лікування.
Профілактика остеопорозу
Дефіцит естрогенів у менопаузі пов’язаний з підвищеним обміном кісткової тканини і зменшенням кісткової маси. Вплив естрогенів на мінеральну щільність кісткової тканини є дозозалежним. Захисний ефект естрогенів діє тільки під час їх застосування. Після припинення замісної гормональної терапії (ЗГТ) швидкість зменшення кісткової маси є такою ж, як і у жінок, які не одержували зазначену терапію.
Дані дослідження WHI (Women Health Initiative) і мета-аналізу досліджень свідчать про те, що поточна ЗГТ переважно у здорових жінок у вигляді монотерапії або в комбінації із прогестагеном знижує ризик переломів стегна, хребців та інших видів переломів, що виникають унаслідок остеопорозу. ЗГТ також може запобігати переломам у жінок з низькою щільністю кісткової тканини та/або діагностованим остеопорозом, але дані про це обмежені.
Після одного року лікування мінеральна щільність кісткової тканини в поперековому відділі хребта зростала приблизно на 4,0% ± 3,4% (середнє значення ± стандартне відхилення). У 90% пацієнток мінеральна щільність кісткової тканини зростала або залишалась незмінною на фоні лікування.
Фемостон® конті також впливав на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) стегнової кістки. Збільшення показника МЩКТ після одного року лікування Фемостоном® конті становило 1,5% ± 4,5% (середнє значення ± стандартне відхилення В) для шийки стегна, 3,7% ± 6,0% (середнє значення ± стандартне відхилення) для вертлюга і 2,1% ± 7,2% (середнє значення ± стандартне відхилення) для трикутника Вардса.
Частка жінок, в яких спостерігались збереження або приріст мінеральної щільності кісткової тканини в 3 ділянках стегнової кістки після лікування Фемостоном® конті становила 71%, 66% та 81% відповідно.
Фармакокінетика.
Естрадіол
Всмоктування
Всмоктування естрадіолу залежить від розміру часток. Мікронізований естрадіол швидко всмоктується зі шлунково-кишкового тракту.
У таблиці представлено середні постійні фармакокінетичні показники естрадіолу (Е2), естрону (Е1) та естрону сульфату (Е1S) для кожної дози мікронізованого естрадіолу.
Дані представлені як середні (SD).
Естрадіол 1 мг
| E2 | E1 | Параметри | E1S | |
| Cmax (пг/мл) | 71 (36) | 310 (99) | Cmax (нг/мл) | 9,3 (3,9) |
| Cmin (пг/мл) | 18,6 (9,4) | 114 (50) | Cmin (нг/мл) | 2,099 (1,340) |
| Cav (пг/мл) | 30,1 (11,0) | 194 (72) | Cav (нг/мл) | 4,695 (2,350) |
| AUC 0–24 (пг*год/мл) | 725 (270) | 4767 (1857) | AUC 0–24 (нг*год/мл) | 112,7 (55,1) |
Розподіл
Естрогени визначаються в незв'язаному або зв'язаному стані. Близько 98–99% дози естрадіолу зв'язується з протеїнами плазми крові, з яких 30–52% з альбуміном та близько 46–49% з глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ).
Метаболізм
Після перорального застосування естрадіол активно метаболізується. Основними некон'югованими та кон'югованими метаболітами є естрон та естрону сульфат. Ці метаболіти можуть грати роль в естрогенній активності безпосередньо або після перетворення на естрадіол. Естрону сульфат може проходити через ентерогепатичну циркуляцію.
Виведення
У сечі основними сполуками є глюкуроніди естрону та естрадіолу. Період напіввиведення становить від 10 до 16 годин. Естрогени секретуються з молоком годуючих матерів.
Залежність від дози та часу
При щоденному пероральному прийомі Фемостону® концентрація естрадіолу досягає рівноважного стану приблизно через п'ять днів. У більшості випадків концентрація рівноважного стану досягається у проміжку від 8 до 11 дня прийому.
Дидрогестерон
Всмоктування
Після перорального застосування дидрогестерон швидко всмоктується з Tmax між 0,5 та 2,5 годинами. Абсолютна біодоступність дидрогестерону (пероральна доза 20 мг порівняно з внутрішньовенною інфузією 7,8 мг) становить 28%.
У таблиці представлено середні постійні встановлені фармакокінетичні показники дидрогестерону (Д) та дигідродидрогестерону (ДГД). Дані представлені як середні (SD).
Дидрогестерон 5 мг
| Д | ДГД | |
| Cmax (нг/мл) | 0,90 (0,59) | 24,68 (10,89) |
| AUC0—t (нг*год/мл) | 1,55 (1,08) | 98,37 (43,21) |
| AUСinf (нг*год/мл) | 121,36 (63,63) |
Розподіл
Після внутрішньовенного введення дидрогестерону рівноважний об'єм розподілу становить приблизно 1400 л. Дидрогестерон та ДГД зв'язуються з білками плазми крові більше ніж на 90%.
Метаболізм
Після перорального введення дидрогестерон швидко метаболізується з утворенням ДГД. Рівні основного активного метаболіту 20α-дигідродидрогестерону (ДГД) досягають піка приблизно через 1,5 години після прийому дози. Рівні ДГД у плазмі крові в основному вищі у порівнянні з вихідним продуктом. Відношення AUC та Cmax ДГД та дидрогестерону становлять близько 40 та 25 відповідно. Середній кінцевий період напіввиведення дидрогестерону та ДГД коливається між 5–7 та 14–17 годинами відповідно.
Загальною властивістю всіх метаболітів є збереження 4,6-дієн-3-онової конфігурації вихідної сполуки та відсутність 17α-гідроксилювання. Цим пояснюється відсутність естрогенного та андрогенного ефектів дидрогестерону.
Виведення
Після перорального прийому міченого радіоактивним ізотопом дидрогестерону в середньому 63% дози виводиться з сечею. Загальний плазмовий кліренс становить 6,4 л/хв. Повне виведення здійснюється протягом 72 годин. ДГД присутній в сечі переважно у вигляді кон'югату з глюкуроновою кислотою.
Залежність від дози та часу
Фармакокінетика при одноразовому та багаторазовому застосуванні має лінійний характер в діапазоні пероральних доз від 2,5 до 10 мг. Порівняння кінетики одноразової та багаторазових доз показує, що фармакокінетика дидрогестерону та ДГД не змінюється в результаті повторного застосування. Рівноважний стан досягався після 3 днів лікування.
Фармацевтичні характеристики
Основні фізико-хімічні властивості.
Кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, оранжево-рожевого кольору таблетка з маркуванням «379» з одного боку і гладенька з іншого боку.
Термін придатності
3 роки.
Умови зберігання
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30°С. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка
По 28 таблеток у блістері, по 1, 2 або 3 блістери в коробці.
Категорія відпуску
За рецептом
Виробник
Абботт Біолоджікалз Б.В., Нідерланди/ Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.
Місцезнаходження
Веєрвег 12, 8121 АА Ольст, Нідерланди/ Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.
ФЕМОСТОН® КОНТІ МІНІ
(FEMOSTON® CONTI MINI)
ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату
Затверджено МОЗ Украiни від 2019-03-21 р. № 629. Р.п. № UA/13464/01/01
Склад
діючі речовини: 1 таблетка містить дидрогестерону мікронізованого 2,5 мг і естрадіолу гемігідрату мікронізованого, що еквівалентно естрадіолу 0,5 мг;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; гіпромелоза (НРМС 2910); крохмаль кукурудзяний; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат; плівкова оболонка Жовтий 1 (макрогол 3350, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е171), заліза оксид жовтий (Е172)).
Лікарська форма
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група
Гормони статевих залоз та препарати, які застосовують при патології статевої сфери. Комбіновані препарати, які містять прогестагени і естрогени.
Код АТС G03F A14.
Клінічні характеристики
Показання
Замісна гормональна терапія (ЗГТ) для усунення симптомів, зумовлених дефіцитом естрогенів, у жінок в постменопаузальний період, не раніше ніж через 12 місяців з моменту останньої менструації.
Протипоказання
- Відома гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.
- Діагностований у минулому або підозрюваний рак молочної залози.
- Встановлені або підозрювані естрогензалежні злоякісні пухлини (наприклад рак ендометрія).
- Встановлені або підозрювані прогестагензалежні новоутворення (наприклад менінгіома).
- Генітальна кровотеча нез’ясованої етіології.
- Нелікована гіперплазія ендометрія.
- Венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії) у минулому або наявна.
- Наявність тромбофілічних| розладів (наприклад дефіцит протеїну С протеїну S або антитромбіну).
- Гостре або недавно перенесене тромбоемболічне захворювання артерій (наприклад стенокардія, інфаркт міокарда).
- Гостре захворювання печінки або захворювання печінки в анамнезі, якщо показники функції печінки не повернулися до нормальних значень.
- Порфірія.
Спосіб застосування та дози
Для прийому внутрішньо.
Тривале застосування комбінації: естроген і прогестаген| приймають щодня без перерви|перерити|. Слід приймати по одній таблетці|таблетці| на добу впродовж|упродовж| 28-денного циклу.
Фемостон® Конті міні слід приймати постійно, без перерви у прийомі таблеток з різних упаковок|перерити|.
Для початку|для початку| і продовження лікування постменопаузальних симптомів слід застосовувати мінімальну ефективну дозу впродовж|упродовж| мінімального періоду часу.
Тривалу комбіновану терапію можна починати|розпочинати| з|із| Фемостону® Конті міні або Фемостону® Конті залежно від часу, що минув|минав| від початку менопаузи, та тяжкості|тягаря| симптомів. Залежно від клінічної відповіді, згодом дозування можна коригувати відповідно до індивідуальних потреб.
Пацієнтки, які переходять із тривалого послідовного або циклічного прийому інших препаратів, повинні завершити 28-денний цикл лікування, після чого вони можуть|і тоді| перейти на прийом Фемостону® Конті міні. Пацієнтки, які переходять з тривалого прийому комбінованих препаратів, можуть починати|розпочинати| лікування Фемостоном® Конті міні у будь-який час.
Якщо прийом таблетки Фемостону® Конті міні |таблетки| пропущений, її слід прийняти якомога швидше. Якщо пройшло|минало| більше 12 годин, лікування слід продовжити з прийому наступної|таку| таблетки,|таблетку| не приймаючи пропущену дозу|таблетку|. У таких випадках ймовірність|ймовірність| проривної кровотечі або появи кров’янистих виділень може бути підвищена.
Фемостон® Конті міні можна приймати незалежно від прийому їжі|їди|.
Побічні реакції
Найчастішими побічними реакціями у пацієнтів, які знаходились на терапії естрадіолом/дидрогестероном під час проведення клінічних досліджень, були головний біль, біль у животі, біль /чутливість молочних залоз та біль у попереку.
Під час клінічних досліджень (n=4929), спостерігалися наступні побічні реакції з вказаною нижче частотою:
Таблиця 1
| Класи систем органів згідно з MedDRA | Дуже часто, ≥1/10 | Часто, від ≥1/100 до <1/10 | Нечасто, від ≥1/1000 до <1/100 | Рідко,|рідкі| від ≥1/10000 до <1/1000 |
| Інфекції та паразитарні захворювання | Вагінальний кандидоз | |||
| Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені | Збільшення розміру лейоміоми | |||
| З боку імунної системи | Гіперчутливість | |||
| З боку психіки | Депресія, нервозність | Вплив на лібідо | ||
| З боку нервової системи | Головний біль | Мігрень, запаморочення | ||
| З боку серця | Інфаркт міокарда | |||
| Судинні розлади | Венозна тромбоемболія | |||
| З боку травного тракту | Біль у животі | Нудота, блювання, метеоризм | ||
| З боку печінки та жовчовивідних шляхів|колій| | Порушення функції печінки, в деяких випадках з жовтяницею, астенією або нездужанням і болем у животі, порушення функції жовчного міхура | |||
| З боку шкіри та підшкірної клітковини | Алергічні шкірні реакції (наприклад висипання, кропив’янка, свербіж) | Ангіоневротичний набряк, судинна пурпура | ||
| З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини | Біль у спині | |||
| З боку репродуктивної системи та молочних залоз | Біль/чутли-вість молочних залоз | Порушення менструального цикла (включаючи постмено-паузальні кров’янисті виділення, метрорагію, менорагію, оліго-/аменорею, нерегулярні менструації, дисменорею) біль у ділянці таза, цервікальні виділення | Збільшення молочних залоз, передменст-руальний синдром | |
| Загальні розлади і реакції в місці введення препарату | Астенічні стани (астенія, втома, погане самопочуття), периферичний набряк | |||
| Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження | Збільшення маси тіла | Зменшення маси тіла |
Ризик раку молочної залози
Повідомляється про підвищений до 2 разів ризик діагностування раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову| терапію протягом|упродовж| періоду більше 5 років.
Будь-яке підвищення ризику у пацієнток, які приймають терапію тільки|лише| естрогеном, істотно|суттєвий| нижче, ніж у|біля| тих, хто|КТО| приймає комбінації естрогену з|із| прогестагенами|.
Рівень ризику залежить від тривалості застосування|вживання|.
У 9–17 з 1000 жінок віком від 50 до 79 років, які не приймають ЗГТ протягом п’яти років, діагностують рак молочної залози.
У 13–23 з 1000 жінок віком від 50 до 79 років, які приймають естроген-прогестагенову ЗГТ протягом 5 років, діагностують рак молочної залози (тобто додаткових 4–6 випадків).
Ризик раку ендометрія
Жінки у періоді постменопаузи зі збереженою маткою
Ризик раку ендометрія становить близько 5 випадків на кожну 1000 жінок зі|із| збереженою маткою, які не приймають ЗГТ.
Призначення|вживання| ЗГТ із|із| застосуванням тільки|лише| естрогену жінкам зі|із| збереженою маткою не рекомендується внаслідок підвищеного ризику раку ендометрія (дивись розділ “Особливості застосування”). Залежно від тривалості застосування|вживання| тільки|лише| естрогену та дози, підвищення ризику раку ендометрія в ході епідеміологічних досліджень коливалося|вагалося| від 5 до 55 додаткових випадків, діагностованих у|біля| кожній 1000 жінок віком від 50 до 65 років.
Додавання|добавляти| прогестагену| до терапії тільки|лише| естрогеном протягом принаймні 12 днів на цикл може|здібне| запобігти такому підвищенню ризику. Під час дослідження MWS| застосування|вживання| протягом п’яти років комбінованої (послідовної або постійної) ЗГТ не підвищувало ризик раку ендометрія (відношення ризику 1,0 (0,8–1,2)).
Рак яєчників
Тривале застосування|вживання| ЗГТ |із| тільки|лише| естрогеном або комбінованої естроген-прогестагенової ЗГТ асоціювалось з дещо підвищеним ризиком раку яєчників. Під час дослідження MWS| 5-річна ЗГТ призводила|призводила| до 1 додаткового випадку на 2500 жінок, які приймали таку терапію.
Ризик венозної тромбоемболії
ЗГТ асоціюється з|із| підвищенням у 1,3–3 рази відносного ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто тромбозу глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії. Виникнення такого явища є більш ймовірним|певно| впродовж|упродовж| першого року застосування|вживання| (дивись розділ “Особливості застосування”).
У 4–7 з 1000 жінок віком від 50 років, які не приймають ЗГТ в середньому протягом п’яти років, можливе утворення тромбу у венах.
У 9–12 з 1000 жінок віком від 50 років, які приймають естроген-прогестагенову ЗГТ протягом п’яти років, можливе утворення тромбу у венах (тобто додаткових 5 випадків).
Ризик ішемічної хвороби серця
Ризик ішемічної хвороби серця дещо підвищений у жінок віком від 60 років, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову| ЗГТ (дивись розділ “Особливості застосування”).
Ризик ішемічного інсульту
Застосування|вживання| тільки|лише| естрогену та естроген-прогестагенової| терапії асоціюється з|із| підвищенням до 1,5 раза відносного ризику ішемічного інсульту. Ризик геморагічного інсульту на тлі|на фоні| застосування|вживання| ЗГТ не підвищується.
Відносний ризик не залежить від віку або тривалості застосування|вживання|, |та| оскільки базовий|вихідний| ризик значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з|із| віком (дивись розділ “Особливості застосування”).
У 8 з 1000 жінок віком від 50 років, які не приймають ЗГТ в середньому протягом п’яти років, можливе виникнення ішемічного інсульту.
У 11 з 1000 жінок віком від 50 років, які приймають ЗГТ в середньому протягом п’яти років, можливе виникнення ішемічного інсульту (тобто додаткових 3 випадки).
Інші побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку з лікуванням естрогеном/прогестагеном (включаючи естрадіол/дидрогестерон):
новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології: естрогензалежні новоутворення, як доброякісні, так і злоякісні, наприклад рак ендометрія, рак яєчників. Збільшення розміру прогестагензалежних новоутворень (наприклад менінгіоми);
з боку крові та лімфатичної системи: гемолітична анемія;
з боку імунної системи: системний червоний вовчак;
з боку обміну речовин та харчування: гіпертригліцеридемія;
з боку нервової системи: можлива деменція, хорея, загострення епілепсії;
з боку органів зору: збільшення кривизни рогівки, непереносимість контактних лінз;
з боку репродуктивної системи і молочних залоз: фіброзно-кістозні зміни в молочних залозах, ерозія шийки матки;
судинні розлади: артеріальна тромбоемболія;
з боку травної системи: панкреатит (у жінок з уже існуючою гіпертригліцеридемією);
з боку шкіри та підшкірної клітковини: мультиформна еритема, вузлова еритема, хлоазма або мелазма, які можуть залишатися після відміни препарата;
з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: судоми нижніх кінцівок;
відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження: підвищений загальний рівень гормонів щитовидної залози;
вроджені та спадкові генетичні розлади: погіршення перебігу порфірії;
з боку нирок та сечовивідних шляхів: нетримання сечі.
Передозування
Як естрадіол, так і дидрогестерон| є|з’являються| речовинами з|із| низькою токсичністю|токсичний|. При передозуванні можуть виникати такі симптоми, як нудота, блювання, чутливість молочних залоз, запаморочення, біль у животі, сонливість/втомлюваність, та кровотеча відміни. Малоймовірно|малоймовірний|, що при передозуванні буде потрібне будь-яке специфічне симптоматичне лікування. Це також стосується випадків передозування у дітей.
Особливості застосування|вживання|
Застосування|вживання| у період вагітності або годування груддю.
Фемостон® Конті міні не показаний для застосування у період вагітності. Якщо вагітність настала під час лікування Фемостоном® Конті міні, прийом препарату слід негайно припинити.
На сьогодні результати більшості епідеміологічних досліджень щодо|відносно| випадкового впливу на плід комбінації естрогенів і прогестагенів| указують|вказують| на відсутність тератогенного або фетотоксичного ефекту.
Достатніх даних щодо|відносно| застосування|вживання| естрадіолу/дидрогестерону вагітним немає.
Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність|токсичний|. Потенційний ризик для людини невідомий.
Фемостон® Конті міні не показаний для застосування у період годування груддю.
Діти.
Препарат не призначений для застосування дітям.
Для лікування симптомів, пов’язаних з постменопаузою, ЗГТ слід розпочинати|розпочинати| тільки|лише| за наявності таких симптомів, які несприятливо|несприятливий| впливають на якість життя. У всіх випадках необхідно проводити ретельний аналіз ризиків і користі як мінімум щорічно|щорік|, і ЗГТ доцільно продовжувати, тільки|лише| якщо користь перевищує ризики.
Докази щодо|відносно| ризиків, пов’язаних із ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак|однак|, завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку, співвідношення переваг та ризиків у таких жінок може бути сприятливішим, ніж у старших жінок.
Медичне обстеження/подальше спостереження
Перед початком або поновленням|поновленням| замісної гормональної терапії необхідно з’ясувати повний|цілковитий| особистий|особовий| і сімейний|родинний| анамнез. Фізикальне обстеження (включаючи обстеження органів тазу і молочних залоз) необхідно робити|чинити|, враховуючи дані анамнезу, протипоказання і застереження до застосування|вживання| даного препарату. Під час лікування рекомендується проводити періодичні огляди, частота і обсяг|обсяг| яких визначається індивідуально. Жінок слід поінформувати, про які зміни в молочних залозах необхідно повідомляти лікареві|лікарку| або медичній сестрі (див. «Рак молочної залози» нижче). Обстеження, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад мамографію, слід проводити відповідно до існуючої практики скринінгу, модифікованої залежно від індивідуальних потреб.
Захворювання, при яких необхідно спостерігати за станом|достатком| пацієнток
За наявності будь-якого із вказаних нижче захворювань на даний момент, у минулому та/або їх погіршенні під час вагітності або попередньої гормональної терапії, пацієнткам слід знаходитися під ретельним спостереженням. Необхідно мати на увазі, що ці стани можуть рецидивувати або їх перебіг погіршуватися під час лікування Фемостоном® Конті міні. До них належать:
- лейоміома (міома матки) або ендометріоз;
- фактори ризику виникнення тромбоемболічних порушень (див. нижче);
- фактори ризику виникнення естрогензалежних| пухлин, наприклад перший ступінь спадкової|спадкоємної| схильності до раку молочної залози;
- артеріальна гіпертензія;
- захворювання печінки (наприклад аденома печінки);
- цукровий діабет із|із| судинними ускладненнями або без них;
- жовчнокам’яна хвороба;
- мігрень або (сильний) головний біль;
- системний червоний вовчак;
- гіперплазія ендометрія в анамнезі (див. нижче);
- епілепсія;
- бронхіальна астма;
- отосклероз.
Причини для негайного припинення терапії
Терапію необхідно припинити у разі|в разі| виявлення протипоказання, а також у таких|слідуючих| ситуаціях:
- поява жовтяниці|жовтухи| або порушення функції печінки;
- значне підвищення артеріального тиску|тиснення|;
- поява вперше|уперше| мігренеподібного головного болю;
- вагітність.
Гіперплазія ендометрія та карцинома
У жінок з|із| інтактною маткою ризик розвитку гіперплазії ендометрія і карциноми підвищується при призначенні тільки|лише| естрогенів протягом тривалого періоду часу. Помічене|помітити| зростання|зріст| ризику раку ендометрія серед жінок, які приймають тільки|лише| естроген, коливається|вагається| від 2 до 12 разів порівняно з тими, хто|КТО| не приймає його, залежно від тривалості лікування і дози естрогену. Після|потім| припинення лікування ризик може залишатися підвищеним протягом як мінімум 10 років.
Додавання|добавляти| прогестагену| циклічно протягом мінімум 12 днів 28-денного циклу або безперервна комбінована естроген-прогестагенова| терапія у жінок зі|із| збереженою маткою може запобігати надмірному ризику, що асоціюється з|із| ЗГТ із|із| застосуванням|вживанням| тільки|лише| естрогену.
Протягом перших місяців лікування можуть виникати проривні маткові кровотечі або кров’янисті виділення. Якщо вони виникають при лікуванні через деякий час або тривають після|потім| припинення терапії, необхідно з’ясувати їх причину, що може передбачати біопсію ендометрія для виключення|винятку| злоякісних новоутворень ендометрія.
Рак молочної залози
Загальні|спільні| дані свідчать|засвідчують| про підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову| та, ймовірно|певно|, тільки|лише| естрогенову| ЗГТ, що залежить від тривалості ЗГТ.
Комбінована естроген-прогестагенова| терапія
Дослідження показали підвищений ризик виникнення раку молочної залози у жінок, які застосовують комбіновану естроген-прогестагенову| терапію як ЗГТ, що стає очевидним приблизно після|потім| 3 років.
Терапія тільки|лише| естрогеном
Дослідження WHI| не виявило підвищення ризику раку молочної залози у жінок після|потім| гістеректомії|, які приймають ЗГТ із|із| застосуванням|вживанням| тільки|лише| естрогену. В ході обсерваційних досліджень переважно повідомлялося про незначне підвищення ризику діагностування раку молочної залози, що є|з’являється| істотно|суттєвий| нижчим, ніж у пацієнток, які приймають комбінації естрогену і прогестагену|.
Підвищений ризик стає очевидним протягом кількох років застосування|вживання|, але|та| повертається до початкового|вихідного| рівня протягом декількох років (не більше 5) після|потім| припинення лікування.
ЗГТ, особливо комбінована естроген-прогестагенова| терапія, підвищує щільність мамографічних| зображень, що може негативно вплинути на радіологічне|радіологія| виявлення раку молочної залози.
Рак яєчників
Рак яєчників виникає значно рідше, ніж рак молочної залози. Довготривале (не менше 5–10 років) застосування|вживання| ЗГТ тільки|лише| препаратами естрогену було пов’язано з незначним підвищенням ризику раку яєчників. Деякі дослідження, зокрема дослідження WHI|, свідчать|засвідчують|, що довгострокове застосування|вживання| комбінованої ЗГТ може спричиняти|спричиняти| такий же або дещо нижчий ризик.
Венозна тромбоемболія
ЗГТ пов’язана з 1,3–3-разовим підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто|цебто| тромбозу глибоких вен або емболії легеневих судин|посудин|. Виникнення такої події ймовірніше|певно| у перший рік проведення ЗГТ, ніж пізніше.
Пацієнтки з|із| відомими тромбофілічними| станами|достатками| мають підвищений ризик ВТЕ, і ЗГТ може додатково збільшувати цей ризик. Тому замісна гормональна терапія протипоказана цій групі пацієнток.
Загальновизнаними факторами ризику розвитку ВТЕ є застосування естрогенів, літній вік, великі хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м2), вагітність/післяпологовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) і рак. Єдиної думки щодо ролі варикозного розширення вен у розвитку ВТЕ немає.
Як і для всіх післяопераційних пацієнтів, необхідно вжити профілактичних заходів для запобігання ВТЕ після|потім| хірургічного втручання. Якщо тривала іммобілізація необхідна після|потім| планової операції, рекомендується тимчасове припинення ЗГТ за 4–6 тижнів до втручання. Лікування не слід поновлювати|поновлювати|, поки|доки| жінка не відновить свою рухливість повністю|цілком|.
Жінкам без особистого|особового| анамнезу ВТЕ, але|та| за наявності в анамнезі у родичів першого ступеня родинного зв’язку тромбозу у молодому віці, можна запропонувати скринінг після|потім| ретельного обговорення його обмежень (при скринінгу виявляють тільки|лише| частину|частку| тромбофілічних| розладів).
ЗГТ протипоказана, якщо тромбофілічні| розлади виявлені у членів сім’ї та/або якщо порушення є|з’являються| тяжкими|тяжкими| (наприклад недостатність антитромбіну, протеїну S або протеїну С|із| або комбінація розладів).
Для жінок, які вже приймають постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити|важити| користь та ризики застосування|вживання| ЗГТ.
Якщо венозна тромбоемболія розвивається після початку терапії, препарат потрібно відмінити|скасовувати|. Пацієнток слід попередити про необхідність негайно звернутися|обертатися| до лікаря|лікарки| при появі потенційних симптомів тромбоемболії (наприклад болісної|болючій| набряклості ноги, раптового болю у грудній клітці, задишки).
Ішемічна хвороба серця (ІХС)
Немає отриманих|одержувати| у ході рандомізованих контрольованих досліджень доказів захисту від інфаркту міокарда у жінок з|із| або без ІХС, які приймали комбіновану естроген-прогестагенову| ЗГТ або ЗГТ тільки|лише| естрогеном.
Комбінована естроген-прогестагенова| терапія
Відносний ризик виникнення ІХС на тлі|на фоні| застосування|вживання| комбінованої естроген-прогестагенової| ЗГТ є|з’являється| дещо підвищеним. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС, зумовлених застосуванням|вживанням| естрогенів і прогестагенів|, дуже мала у здорових жінок у близькому до менопаузи віці, але|та| буде зростати з віком.
Тільки|лише| естроген
Дані рандомізованих контрольованих досліджень не показали підвищеного ризику ІХС у жінок після|потім| гістеректомії|, які приймають терапію із|із| застосуванням|вживанням| тільки|лише| естрогену.
Ішемічний інсульт
Комбінована естроген-прогестагенова| та тільки естрогенова| терапії асоціюються з|із| підвищенням до 1,5 раза ризику ішемічного інсульту. Відносний ризик не змінюється з|із| віком або часом, що минув|минав| після|потім| настання|наступу| менопаузи. Проте|однак|, оскільки базовий ризик інсульту значною мірою залежить від віку, загальний|спільний| ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, зростатиме з|із| віком.
Інші стани|достатки|
Естрогени можуть спричиняти|спричиняти| затримку рідини, і тому необхідно уважно стежити за станом|достатком| пацієнтів, які мають|біля| порушення функції серця або нирок.
Жінки з|із| існуючою|наявний| раніше гіпертригліцеридемією| повинні перебувати під ретельним спостереженням під час проведення терапії естрогенами або гормональної замісної терапії, оскільки|тому що| у таких жінок при лікуванні естрогенами спостерігалися рідкісні випадки значного збільшення рівня тригліцеридів| у плазмі крові, що призводило|призводило| до панкреатиту.
Естрогени збільшують рівень тироксинзв’язуючого| глобуліну (ТЗГ), призводячи|призводити| до збільшення концентрації циркулюючих загальних|спільних| гормонів щитовидної залози, яку визначають за рівнем зв’язаного з білком йоду, тироксину| (при аналізі з використанням колонок або радіоімунному аналізі) або трийодтироніну (за допомогою радіоімунного аналізу). Захоплення|захват| трийодтироніну зменшене, що вказує|вказує| на підвищений рівень ТЗГ. Концентрації вільного трийодтироніну і тироксину| не змінюються. Рівні інших зв’язуючих білків у сироватці — кортикостероїдзв’язуючого| глобуліну та глобуліну, що зв’язує статеві гормони, — можуть підвищуватися, що призводить|призводить| до збільшення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих гормонів відповідно. Концентрації вільних або біологічно активних гормонів не змінюються. Можуть зростати|зростати| концентрації інших білків плазми (ангіотензиногену/субстрату реніну|, альфа-I-антитрипсину|, церулоплазміну).
Немає ніяких|жодних| переконливих доказів поліпшення|покращання| когнітивної функції. Були отримані|одержувати| деякі дані про підвищений ризик розвитку ймовірної деменції у жінок, які починають застосування|вживання| тривалої комбінованої або тільки|лише| естрогенової| ЗГТ у віці понад 65 років.
Пацієнткам з|із| рідкісними|рідкими| спадковими|спадкоємними| захворюваннями — непереносимість галактози, недостатність лактази або синдром мальабсорбції глюкози-галактози — не слід приймати даний препарат.
Фемостон® Конті міні не належить до засобів контрацепції.
Досвід лікування жінок віком понад 65 років обмежений.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Фемостон® Конті міні не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.
Взаємодія з|із| іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Дослідження лікарських взаємодій не проводилися.
Ефективність естрогенів і прогестагенів| може порушуватися
- Метаболізм естрогенів і прогестагенів| може посилюватися|підсилюватися| при одночасному застосуванні|вживанні| речовин з|із| відомою здатністю|здібністю| індукувати ферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарського засобу, особливо ферменти 2В6, 3А4, 3А5, 3А7 системи цитохрому Р450. До таких речовин належать протисудомні засоби|кошти| (наприклад фенобарбітал, карбамазепін|, фенітоїн) та протимікробні засоби|кошти| (наприклад рифампіцин|, рифабутин|, невірапін|, ефавіренц|).
- Незважаючи на те, що ритонавір| і нелфінавір| відомі як потужні інгібітори CYP450|, 3А4, А5, А7, при одночасному застосуванні|вживанні| зі|із| стероїдними гормонами вони, навпаки, активують вказані ферменти.
- Рослинні препарати, компонентом яких є|з’являється| звіробій|Звіробой| перфорований (Hypericum| perforatum|), можуть посилювати|посилювати| метаболізм естрогенів і прогестагенів| завдяки впливу на CYP450, | 3А4.
- Клінічно доведено, що підвищений метаболізм естрогенів і прогестагенів| може призвести до послаблення|ослабіння| їх ефекту і зміни профілю маткових кровотеч.
Естрогени можуть перешкоджати метаболізму інших лікарських засобів
Естрогени можуть пригнічувати ферменти CYP450|, що беруть участь у метаболізмі лікарського засобу, шляхом конкурентної інгібіції|. Це особливо слід враховувати стосовно|щодо| лікарських засобів з|із| вузьким терапевтичним індексом, таких як:
- такролімус| і циклоспорин| А (CYP450| 3A4, 3A3);
- фентаніл (CYP450| 3A4);
- теофілін (CYP450| 1A2).
Клінічно це може призвести до збільшення плазмових рівнів таких речовин до токсичних концентрацій. Таким чином, може знадобитися ретельний моніторинг лікарського засобу протягом тривалого періоду, а також зменшення дози такролімусу|, фентанілу, циклоспорину| А та теофіліну.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Естрадіол
Активний компонент, 17β-естрадіол, хімічно та біологічно подібний до ендогенного естрадіолу людини. Естрадіол заміщує втрату продукції естрогену у жінок у менопаузі та полегшує симптоми менопаузи.
Дидрогестерон
Дидрогестерон — це активний при пероральному прийомі прогестаген|, дія якого порівнянна з|із| дією прогестерону, що вводиться парентерально|запроваджує|.
У зв’язку з тим, що естрогени стимулюють зростання|зріст| ендометрія, монотерапія естрогенами підвищує ризик гіперплазії і раку ендометрія. Додавання|добавляти| до терапії прогестагену| значно знижує індукований естрогенами ризик гіперплазії ендометрія у жінок зі|із| збереженою маткою.
Дані клінічних досліджень
Зменшення симптомів дефіциту естрогенів і поліпшення профілю кровотеч.
Зменшення симптомів менопаузи спостерігалося під час перших декількох тижнів лікування.
При |на фоні| прийомі препарату Фемостон® Конті міні починаючи|розпочинати| з|із| 4 тижня лікування зменшення помірних і тяжких|тяжких| гарячих припливів|припливів| було статистично значущим порівняно з плацебо. Кількість помірних і тяжких|тяжких| гарячих припливів|припливів| продовжувала знижуватися до кінця періоду лікування на 13 тижні. Під час двох досліджень аменорея (відсутність кровотеч або кров’янистих виділень) спостерігалася у|біля| 91% і 88% жінок відповідно впродовж|упродовж| 10–12 місяців лікування. Нерегулярні кровотечі або кров’янисті виділення з’являлися|появлялися| у|біля| 10% і 21% жінок під час перших 3 місяців лікування, і у|біля| 9% і 12% — під час 10–12 місяців лікування.
Фармакокінетика.
Естрадіол
Всмоктування
Всмоктування естрадіолу залежить від розміру частинок|часток|: на відміну від перорально введеного|запроваджувати| кристалічного естрадіолу, що погано всмоктується, мікронізований| естрадіол швидко всмоктується з|із| травного тракту.
У |слідуючій| таблиці 2 представлені|уявляти| середні постійні фармакокінетичні| показники естрадіолу (Е2), естрону (Е1) та естрону сульфату (Е1S) для кожної дози мікронізованого естрадіолу|потім||бага.
Дані представлені як середні (SD).
Таблиця 2
| Естрадіол 0,5 мг | ||||
| Параметри | E2 | E1 | Параметри | Е1S |
| Cmax (пг/мл) | 34,8 (30,4) | 182 (110) | Cmax (нг/мл) | 6,98 (3,32) |
| Cmin (пг/мл) | — | — | ||
| Cav (пг/мл) | 21,5 (16,0) | — | ||
| AUC0-t (пг*год/мл) | 516 (383) | 2959 (2135) | AUC0-t (нг*год/мл) | 82,0 (42,6) |
Розподіл
Естрогени визначаються в незв’язаному або зв’язаному стані. Близько 98–99% дози естрадіолу зв’язується з протеїнами плазми крові, з яких 30–52% з альбуміном та близько 46–69% з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ).
Метаболізм
Після|потім| перорального застосування естрадіол активно метаболізується|. Основними некон’югованими і кон’югованими | метаболітами| є|з’являються| естрон і естрону сульфат. Ці метаболіти| можуть відігравати роль в естрогенній активності безпосередньо або після|потім| перетворення на естрадіол. Естрону сульфат може проходити через ентерогепатичну| циркуляцію.
Виведення
У сечі основними сполуками|сполученнями| є|з’являються| глюкуроніди| естрону та естрадіолу. Період напіввиведення становить від 10 до 16 годин. Естроген екскретується з|із| грудним молоком|.
Залежність від дози та часу
При щоденному застосуванні Фемостону® Конті міні концентрація естрадіолу досягає рівноважного стану приблизно через п’ять днів. У більшості випадків концентрація рівноважного стану досягається в проміжку від 8 до 11 дня прийому.
Дидрогестерон
Всмоктування
Після перорального застосування дидрогестерон швидко всмоктується з Tmax між 0,5 та 2,5 годинами. Абсолютна біодоступність дидрогестерону (пероральна доза 20 мг порівняно з внутрішньовенною інфузією 7,8 мг) становить 28%.
У |слідуючітаблиці 3 представлені|уявляти| середні постійні фармакокінетичні| показники встановленої дози дидрогестерону| (Д) та дигідродидрогестерону| (ДГД)|потім|||.
Дані представлені як середні (SD).
Таблиця 3
| Дидрогестерон 2,5 мг | ||
| Параметри | Д | ДГД |
| Cmax(нг/мл) | 0.759 (0.313) | 18.9 (7.22) |
| Cmin (нг/мл) | 0.0309 (0.0209) | |
| Cav (нг/мл) | 0.117 (0.0455) | |
| AUC0-t (нг*год/мл) | 2.81 (1.09) | 90.4 (44.1) |
|міліграм-еквівалентів| Розподіл. Після внутрішньовенного введення дидрогестерону рівноважний об’єм розподілу становить приблизно 1400 л. Дидрогестерон та ДГД зв’язуються з білками плазми крові більше, ніж на 90%.
Метаболізм. Після перорального введення дидрогестерон швидко метаболізується з утворенням ДГД. Рівні основного активного метаболіту 20 α-дигідродидрогестерону досягають піка приблизно через 1,5 години після прийому. Рівні ДГД у плазмі значно вищі порівняно з вихідною речовиною. Відношення AUC і Cmax ДГД і дидрогестерону становлять близько 40 і 25 відповідно. Середній кінцевий період напіввиведення дидрогестерону та ДГД коливається між 5–7 і 14–17 годинами відповідно. Загальною властивістю всіх метаболітів є збереження 4,6-дієн-3-онової конфігурації вихідної сполуки і відсутність 17α-гідроксилювання. Цим пояснюється відсутність естрогенного і андрогенного ефектів дидрогестерону.
Виведення. Після|потім| перорального прийому міченого|цілитися| дидрогестерону| в середньому 63% дози виводиться з|із| сечею. Загальний|спільний| плазмовий кліренс становить 6,4 л/хв. Повне|цілковите| виведення здійснюється протягом 72 годин. ДГД наявний у сечі переважно у вигляді кон’югату| з|із| глюкуроновою кислотою.
Залежність від дози і часу. Фармакокінетика при одноразовому|однократному| і багаторазовому|багаторазовому| застосуванні|вживанні| має лінійний характер|вдачу| у діапазоні пероральних доз від 2,5 до 10 мг|міліграм-еквівалента|. Порівняння кінетики одноразової і багаторазових|багаторазових| доз показує, що фармакокінетика дидрогестерону| та ДГД не змінюється в результаті|унаслідок| повторного застосування|вживання|. Рівноважний стан|достаток| досягався після|потім| 3 днів лікування.
Фармацевтичні характеристики
Основні физико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з написом «379» з одного боку.
Термін придатності
4 роки.
Умови зберігання
Зберігати в недоступному для дітей місці|місце-милі|. Не потребує особливих умов зберігання.
Упаковка
По 28 таблеток|таблетки| у блістері. По 1 або 3 блістери в картонній коробці.
Умови відпуску
За рецептом.
Виробник
Абботт Біолоджікалз Б.В., Нідерланди/ Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.
Місцезнаходження
Веєрвег 12, 8121 АА Ольст, Нідерланди/ Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.
Заявник
Абботт Хелскеа Продактс Б. В., Нідерланди/Abbott Healthcare Products B. V., The Netherlands.
Місцезнаходження
С. Д. ван Хоутенлаан 36, 1381 СП Веєсп, Нідерланди/ C. J. van Houtenlaan 36, 1381 CP Weesp, The Netherlands.
Дата останнього перегляду|передивлятися|
Повідомити Абботт про небажане явище при застосуванні препарату або про скаргу на якість препарату Ви можете за телефонами (цілодобово):
в Україні (та країнах СНД) +380 44 498 6080; в Республіці Білорусь +375 17 256 7920, в Республіці Узбекистан + 998 71 129 0550.
Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.
- ПРОТОН - инструкция, состав, применение, дозировка, показания, противопоказания, отзывы
- ПРОТОМІД таблетки
- Protocol for Life Balance 5-Methyl Folate 5000 mcg50 Veg Capsules
- Противозачаточные таблетки спасают от боли при ПМС
- Противозачаточные таблетки слабее защищают полных женщин
- Противозачаточные таблетки- риски глаукомы