Мочевая кислота является конечным продуктом пуринового обмена в организме человека, образующимся в результате каскада реакций гипоксантин — ксантин — мочевая кислота. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола и представляет собой сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (константа ингибирования in vitro составляет менее 1 нМ). Фермент ксантиноксидаза катализирует две стадии пуринового обмена: окисление гипоксантина до ксантина, а затем окисление ксантина до мочевой кислоты.

В результате селективного ингибирования фебуксостатом ксантиноксидазы (окисленной и восстановленной форм) происходит снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

В терапевтических концентрациях фебуксостат не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза, оротат-фосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

В популяционный анализ фармакокинетики и фаркамакодинамики были включены данные, полученные в исследовании с участием 211 пациентов с гиперурикемией и подагрой и получавших фебуксостат в дозе 40–240 мг один раз в сутки. Полученные фармакокинетические параметры фебуксостата были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев, что позволяет считать данные исследований фармакокинетики и факамакодинамики с участием здоровых добровольцев репрезентативными в отношении популяции пациентов с подагрой.

Всасывание.

После приема внутрь фебуксостат быстро и почти полностью (не менее 84% от принятой дозы) всасывается из ЖКТ. При многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг или однократном в дозе 120 мг одновременно с приемом жирной пищи Сmах фебуксостата в плазме крови снижалась соответственно на 49 и 38%, a AUC — на 18 и 16% соответственно. Однако это не оказало влияние на клиническую эффективность снижения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном приеме фебуксостата в дозе 80 мг), в связи с этим фебуксостат можно принимать независимо от приема пищи.

Сmах достигается через 1–1,5 ч после приема внутрь и составляет 2,8–3,2 мкг/мл при однократном приеме внутрь дозы 80 мг и 5–5,3 мкг/мл при однократном приеме дозы 120 мг. Абсолютная биодоступность фебуксостата в форме таблеток не изучалась.

При многократном приеме внутрь фебуксостата в дозах 10–240 мг 1 раз в сутки кумуляции не отмечалось.

Линейность/нелинейность фармакокинетики. У здоровых добровольцев при однократном или многократном приеме внутрь фебуксостата Сmах и AUC возрастают линейно с увеличением дозы в диапазоне от 10 до 120 мг, а в диапазоне доз от 120 до 300 мг отмечается увеличение AUC в большей степени, чем пропорциональное дозе.

Распределение.

Кажущийся Vss варьирует от 29 до 75 л после приема внутрь 10–300 мг фебуксостата. Степень связывания с белками плазмы (главным образом с альбумином) достигает 99,2% и не изменяется при увеличении дозы с 80 до 120 мг. Для активных метаболитов степень связывания с белками плазмы варьирует от 82 до 91%.

Метаболизм.

Фебуксостат метаболизируется путем конъюгации с участием УДФ-ГТ и окисления с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (СYР). Было выделено четыре фармакологически активных гидроксильных метболита, из которых три обнаруживаются в плазме крови человека. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека показано, что окисленные метаболиты образуются преимущественно под воздействием изоферментов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под воздействием изоферментов УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТ1А8 и УДФ-ГТ1А9.

Выделение.

Фебуксостат и его метаболиты выводятся из организма через кишечник и почки. После приема внутрь фебуксостата, меченого радиоизопотом 14С, в дозе 80 мг приблизительно 49% выделяется почками: в неизмененном виде — около 3%, в виде ацилглюкуронида — 30%, в виде окисленных метаболитов и их конъюгатов — 13%, в виде других метаболитов — 3%.

Приблизительно 45% фебуксостата выводится через кишечник: в виде неизмененного фебуксостата — 12%, ацилглюкуронида — 1%, окисленных метаболитов и их конъюгатов — 25%, других метаболитов — 7%. Кажущийся Т1/2 фебуксостата составляет 5–8 ч.

Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.