Эволокумаб (Evolocumab)- описание, рецепт, инструкция

Механизм действия

Эволокумаб является полностью человеческим моноклональным IgG2, ингибирующим пропротеинконвертазу субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9). Эволокумаб селективно и с высокой степенью аффинности связывается с PCSK9 и ингибирует связывание циркулирующей PCSK9 с рецептором ЛПНП (Р-ЛПНП) на поверхности клеток печени, таким образом предотвращая PCSK9-опосредованный распад Р-ЛПНП. Как результат, повышение экспрессии Р-ЛПНП в печени приводит к снижению сывороточной концентрации Хс ЛПНП.

Фармакодинамические свойства

Было показано, что у пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией эволокумаб снижает концентрации несвязанной PCSK9, Хс ЛПНП, общего Хс, аполипопротеина В (АпоВ), Хс липопротеинов невысокой плотности (Хс не-ЛПВП), Хс ЛПОНП, триглицеридов и липопротеина (а) (Лп[а]); повышает концентрации Хс ЛПВП и аполипопротеина А1 (AпoA1), улучшая соотношение общего Хс/Хс ЛПВП, АпоВ/AпoA1.

Однократное п/к введение 140 или 420 мг эволокумаба приводит к максимальной супрессии цикрулирующей несвязанной PCSK9 через 4 ч, что сопровождается снижением Хс ЛПНП, достигающего среднего надира к 14-му и 21-му дню соответственно. Изменения концентрации несвязанной PCSK9 и сывороточных липопротеинов обратимы после отмены эволокумаба. Не отмечено компенсаторное увеличение продукции PCSK9 и Хс ЛПНП во время лечения, равно как и после выведения эволокумаба не отмечено повышение концентраций несвязанной PCSK9 или Хс ЛПНП (отсутствует синдром рикошета). При режиме дозирования 140 мг эволокумаба каждые 2 нед (Q2W) или 420 мг 1 раз в месяц (QM) максимальное снижение Хс ЛПНП достигало от −72 до −57% от начальных значений по сравнению с плацебо. Режимы дозирования эквивалентны в отношении среднего снижения Хс ЛПНП (среднее на неделях 10 и 12).

Аналогичное снижение Хс ЛПНП наблюдалось как при применении эволокумаба в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с другими гиполипидемичеекими ЛС. Эффект в отношении снижения Хс ЛПНП стабилен, максимальная изученная продолжительность терапии составляет 112 нед.

Внешние и внутренние факторы, такие как демографические характеристики, одновременно применяемая терапия, вариабельность лабораторных показателей и статус заболевания не влияют на ответ на терапию эволокумабом.

Иммуногенность

Как и в случае любых других терапевтических протеинов, существует потенциальный риск развития иммуногенности. Иммуногенность определяли с помощью иммунохемилюминисцентного связывания с целью обнаружения антител к эволокумабу. В случае выявления у пациентов при иммунологическом скрининге антител к эволокумабу дополнительно проводили биологический анализ для оценки того, являются ли эти антитела нейтрализующими.

В клинических исследованиях у 0,1% пациентов (7 из 4846 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией и ни у одного из 80 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГХС), получивших как минимум 1 дозу эволокумаба, обнаружены связывающие антитела (у 4 пациентов — транзиторные антитела). Для этих пациентов проводили дополнительный анализ на нейтрализующие антитела. Нейтрализующих антител не обнаружено ни у одного из пациентов. Обнаруженные связывающие антитела не приводили к изменению фармакокинетических параметров эволокумаба, не влияли на терапевтический ответ или безопасность применения.

Клиническая эффективность и безопасность

Результаты клинических исследований эволокумаба доказывают, что ингибирование активности PCSK9 эволокумабом обеспечивает снижение концентрации Хс ЛПНП в сыворотке и улучшение других показателей липидного обмена. Данные результаты демонстрируют стабильную эффективность эволокумаба в отношении улучшения показателей липидного обмена у пациентов с первичной гиперлипидемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией и ГоСГХС во всех популяциях и с любым дизайном исследований.

Режимы дозирования Q2W и QM являются клинически эквивалентными у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией в отношении снижения Хс ЛПНП, общего Хс, АпоВ, Хс не-ЛПВП, Хс ЛПОНП, триглицеридов и Лп[a]; повышения концентрации Хс ЛПВП и AпoA1 и улучшения соотношения общий Хс/Хс ЛПВП, АпоВ/АпоА1.

В результате терапии эволокумабом было достигнуто снижение концентрации Хс ЛПНП приблизительно на 55–75%, которое сохранялось на протяжении всего периода проведения долгосрочной терапии. Максимальный ответ достигался, как правило, через 1–2 нед после введения в режиме Q2W и QM соответственно. У 80–85% пациентов, получавших эволокумаб в любой дозировке, наблюдалось снижение концентрации Хс ЛПНП на более чем 50% в среднем к 10–12 нед применения.

Эволокумаб превосходил эзетимиб в отношении снижения концентрации Хс ЛПНП, общего Хс, АпоВ, Хс не-ЛПВП, общий Хс/Хс ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп[a].

Применение эволокумаба в режимах Q2W и QM было эффективным во всех подгруппах, относящихся к плацебо и эзетимибу, при этом каких-либо значимых различий между подгруппами, определенными такими характеристиками пациентов как возраст, расовая принадлежность, пол, регион происхождения, ИМТ, степень риска по Национальной образовательной программе по холестерину (NCEP), доза и интенсивность назначения статинов, статус курения, исходный риск развития ИБС, ранняя ИБС в семейном анамнезе, переносимость или непереносимость глюкозы (т.е. сахарный диабет типа 2, метаболический синдром или ни то, ни другое), артериальная гипертензия, исходный уровень несвязанной PCSK9, исходная концентрация Хс ЛПНП и исходная концентрация триглицеридов, не наблюдалось.

Результаты общего анализа эффективности в исследованиях ГоСГХС свидетельствуют о том, что эволокумаб эффективно снижал концентрации Хс ЛПНП, общего Хс, АпоВ и Хс не-ЛПВП у пациентов с ГоСГХС.

При долгосрочном лечении эволокумабом в режимах QM и Q2W наблюдался продолжительный терапевтический эффект, что подтверждается снижением концентрации Хс ЛПНП приблизительно на 20–30% у пациентов с ГоСГХС, не получавших лечение аферезом, и приблизительно у 15–25% пациентов с ГоСГХС, получавших аферез. В целом, каких-либо различий в отношении безопасности или эффективности эволокумаба между группами в возрасте 12 лет и старше и взрослых пациентов с ГоСГХС не наблюдалось.

Соотношение пациентов с нежелательными явлениями было в целом сходным между группами в течение всех 3 периодов сбора комплексного массива данных по безопасности, а также между подгруппами и схемами лечения. Не отмечалось каких-либо связанных с безопасностью проблем в отношении нежелательных явлений, сообщавшихся для других видов гиполипидемической терапии (т.е. эпизодов сахарного диабета, а также осложнений со стороны печени и мышечной ткани), а также явлений, которые теоретически могут быть сопряжены с ингибированием РСSК9/повышением экспрессии Р-ЛПНП (т.е. эпизоды развития гепатита С). Каких-либо признаков, свидетельствующих о риске развития нейрокогнитивных осложнений при применении эволокумаба, не наблюдалось. Нейрокогнитивные осложнения в исследованиях с контролем плацебо или активными контролями были сходными.

Виды и количество нежелательных явлений во всех исследованиях были сопоставимыми, как при применении эволокумаба в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии (со статинами в сочетании с эзетимибом или без него) или у пациентов с непереносимостью статинов.

Не было выявлено новых сигналов, касающихся безопасности эволокумаба, при сравнительном изучении данных о нежелательных явлениях, развившихся в ходе исследований пациентов с ГоСГХС и данных о нежелательных явлениях, развившихся в исследованиях первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемии