ЭСМИЯ (ESMYA®)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Улипристала ацетат — пероральный синтетический селективный модулятор прогестероновых рецепторов, характеризующийся тканеспецифическим частичным антипрогестероновым эффектом.

Эндометрий. Улипристала ацетат оказывает прямое воздействие на эндометрий. При ежедневном применении в дозе 5 мг и на протяжении всего менструального цикла у большинства пациенток (включая больных с миомой) отмечают прекращение менструаций до момента завершения терапии. После окончания лечения происходит возобновление менструального цикла в течение 4 нед.

Прямое воздействие на эндометрий в гистологической классификации обозначается как изменения эндометрия, вызванные применением модуляторов прогестероновых рецепторов (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes — PAEC). Как правило, гистологические изменения представлены неактивным и слабо пролиферирующим эпителием, что сопровождается асимметрией роста стромы и эпителия, выраженным кистозным расширением желез со смешанным эстрогенным (митотическим) и прогестагенным (секреторным) влиянием на эпителий. Такие изменения отмечали у ≈60% пациенток, применявших улипристала ацетат в течение 3 мес. Эти изменения являются обратимыми после прекращения терапии. Выявление таких изменений не должно быть ошибочно принято за гиперплазию.

У ≈5% пациенток репродуктивного возраста с тяжелыми формами менструальных кровотечений утолщение эндометрия составляет >16 мм. При применении улипристала ацетата у ≈10–15% пациенток толщина эндометрия может быть >16 мм. Это утолщение исчезает после завершения лечения и возобновления менструаций. Если утолщение эндометрия сохраняется в течение более 3 мес после окончания терапии и возобновления менструаций, следует провести дополнительное обследование, чтобы исключить сопутствующую патологию.

Лейомиома. Улипристала ацетат оказывает прямое воздействие на лейомиому, уменьшая ее размер путем подавления пролиферации клеток и индукции апоптоза.

Гипофиз. Суточная доза улипристала ацетата 5 мг подавляет овуляцию у большинства пациенток, что заметно по уровню прогестерона, составляющему ≈0,3 нг/мл.

Суточная доза улипристала ацетата 5 мг частично снижает содержание ФСГ в плазме крови, однако концентрация эстрадиола в плазме крови поддерживается на уровне средней фолликулярной фазы и соответствует таковой в группе плацебо.

Улипристала ацетат не оказывает влияния на концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), АКТГ или пролактина в плазме крови в течение 3 мес терапии.

Клиническая эффективность и безопасность. Предоперационная терапия. Эффективность фиксированных однократных суточных доз улипристала ацетата 5 и 10 мг оценивали в ходе двух рандомизированных двойных слепых 13-недельных исследованиях III фазы, в которые были включены пациентки с очень тяжелым менструальным кровотечением, связанным с фиброзными опухолями матки. Исследование 1 было двойным слепым и плацебо-контролируемым. Для участия в исследовании отбирали пациенток с признаками анемии (Hb <10,2 г/дл), которые дополнительно к основному лечению получали препараты железа (Fe²⁺) в дозе 80 мг перорально. В исследовании 2 проводилось сравнение с лейпрорелином (активный контроль), который назначался 1 раз в месяц в дозе 3,75 мг в/м. В этом исследовании применяли метод двойного маскирования (контроль с помощью двух плацебо). В обоих исследованиях менструальную кровопотерю оценивали при помощи графической шкалы оценки менструального кровотечения (Pictorial Bleeding Assessment Chart — PBAC). Сумма баллов по PBAC >100 в течение первых 8 дней после менструации считается признаком повышенной менструальной кровопотери.

В исследовании 1 статистически значимые различия наблюдали в показателях уменьшения объема менструальной кровопотери в пользу улипристала ацетата по сравнению с плацебо (табл. 1), что приводило к более быстрой и эффективной коррекции анемии по сравнению с приемом только препаратов железа. Аналогично у пациенток, применявших улипристала ацетат, отмечали более выраженное уменьшение размера миомы по результатам МРТ.

В исследовании 2 уменьшение менструальной кровопотери было сравнимым в группе пациенток, получавших улипристала ацетат и лейпрорелин — агонист гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). У большинства пациенток, получавших улипристала ацетат, отмечено прекращение кровотечения (аменорея) в течение 1-й недели терапии.

Размер трех самых больших миом оценивали с помощью УЗИ в конце курса лечения (13-я неделя) и в течение еще 25 нед последующего наблюдения у пациенток, которым не выполняли гистерэктомии или миомэктомии. Уменьшение размера миом продолжалось в течение периода последующего наблюдения у пациенток, получавших улипристала ацетат, а в группе лейпрорелина выявлено некоторое возобновление роста миом.

Таблица 1. Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в клинических исследованиях III фазы, n (%)

Показатель	Исследование 1	Исследование 2
Плацебо (n=48)	Улипристала ацетат, 5 мг/сут (n=95)	Улипристала ацетат, 10 мг/сут (n=94)	Лейпрорелин, 3,75 мг/мес (n=93)	Улипристала ацетат, 5 мг/сут (n=93)	Улипристала ацетат, 10 мг/сут (n=95)
Менструальное кровотечение. Медиана РВАС на начало исследования	376	386	330	297	286	271
Менструальное кровотечение. Медиана изменений на 13-й неделе	–59	–329	–326	–274	–268	–268
Пациентки с аменореей на 13-й неделе	3 (6,3)	69 (73,4)¹	76 (81,7)²	74 (80,4)	70 (75,3)	85 (89,5)
Пациентки, у которых менструальное кровотечение нормализовалось (РВАС <75) на 13-й неделе	9 (18,8)	86 (91,5)¹	86 (92,5)¹	82 (89,1)	84 (90,3)	93 (97,9)
Медиана измененией объема миомы от начала исследования до 13-й недели^а	(+3,0)	(–21,2)³	(–12,3)⁴	(–53,5)	(–35,6)	(–42,1)

^аВ исследовании 1 изменение общего объема миомы по сравнению с исходным значением оценивали при помощи МРТ. В исследовании 2 размеры трех самых больших миом определяли с помощью УЗИ. Значения, выделенные жирным шрифтом, указывают на значительные различия при сравнении улипристала ацетата и контроля. Все отмеченные различия были в пользу улипристала ацетата.

Значения p: ¹ <0,001; ² 0,037; ³ <0,002; ⁴ <0,006.

Долгосрочная курсовая терапия. Долгосрочная эффективность однократных фиксированных доз улипристала ацетата 5 или 10 мг определена в двух исследованиях III фазы, в которых оценивали максимум четыре 3-месячных курса терапии у пациенток с обильными менструальными кровотечениями, связанными с фиброзными опухолями матки. Исследование 3 представляло собой открытое исследование с оценкой применения улипристала ацетата в дозе 10 мг, в котором после каждого 3-месячного курса терапии следовали 10 дней двойной слепой терапии прогестином или плацебо. Исследование 4 представляло собой рандомизированное двойное слепое клиническое исследование с оценкой применения улипристала ацетата в дозах 5 или 10 мг.

В ходе исследований 3 и 4 отмечена эффективность в отношении контроля симптомов миомы матки (например маточное кровотечение) и уменьшение размеров миомы после 2-го и 4-го курса лечения.

В исследовании 3 эффективность лечения наблюдали в течение >18 мес многократной курсовой терапии (4 курса с применением дозы 10 мг 1 раз в сутки): на момент окончания 4-го курса терапии у 89,7% пациенток зарегистрирована аменорея.

В исследовании 4 у 61,9 и 72,7% пациенток зарегистрирована аменорея на момент окончания 1-го и 2-го курса терапии (дозы 5 и 10 мг соответственно, p=0,032), у 48,7 и 60,5% пациенток аменорея зарегистрирована на момент окончания всех четырех курсов терапии (дозы 5 и 10 мг соответственно; p=0,027). Согласно оценке, в конце 4-го курса терапии аменорея зарегистрирована у 158 (69,6%) и 164 (74,5%) пациенток соответственно (p=0,290) (табл. 2).

Таблица 2. Результаты первичной и выборочные результаты вторичной оценки показателей эффективности в долгострочных клинических исследованиях III фазы, n (%)

Показатель	После завершения 2-го курса лечения (2 курса по 3 мес)	После завершения 4-го курса лечения (4 курса по 3 мес)
Исследование 3^а	Исследование 4	Исследование 3	Исследование 4
Пациентки, которые начали 2-й или 4-й курс терапии	10 мг/сут n=132	5 мг/сут n=213	10 мг/сут n=207	10 мг/сут n=107	5 мг/сут n=178	10 мг/сут n=176
Пациентки с аменореей^b,c	n=131	n=205	n=197	n=107	n =227	n=220
Пациентки с аменореей^b,c	116 (88,5)	152 (74,1)	162 (82,2)	96 (89,7)	158 (69,6)	164 (74,5)
Пациентки с контролируемым кровотечением^b,c,d	Не применимо	n=199	n=191	Не применимо	n= 202	n=192
Пациентки с контролируемым кровотечением^b,c,d	Не применимо	175 (87,9)	168 (88,0)	Не применимо	148 (73,3)	144 (75,0)
Медиана изменений объема миомы от начального значения	–63,2)	(–54,1)	(–58,0)	(–72,1)	(–71,8)	(–72,7)

^aОценка 2-го курса терапии соответствует периоду 2-го курса терапии плюс одно менструальное кровотечение.

^bПациентки с недостающими данными для аменореи и контролируемых кровотечений были исключены из анализа.

^cn и% даны с учетом выбывших пациенток.

^dКонтролируемое кровотечение определено как отсутствие эпизодов тяжелого кровотечения и максимум 8 дней кровотечения (без учета дней незначительных выделений) в течение последних 2 мес курса терапии.

Результаты исследований влияния на эндометрий. Во всех исследованиях III фазы (включая и исследования долгосрочной курсовой терапии) среди 789 пациенток зарегистрировано 7 случаев развития гиперплазии (0,89%), подтвержденной результатами патоморфологического исследования. В перерывах между курсами лечения и при восстановлении менструаций в большинстве случаев происходило спонтанное исчезновение всех ранее зарегистрированных изменений эндометрия. Во время последующих курсов терапии частота развития гиперплазии не повышалась. Зарегистрированные значения частоты соответствуют таковым в контрольных группах и данным научных публикаций в отношении женщин этой возрастной группы в пременопаузальный период (средний возраст — 40 лет).

Фармакокинетика. Всасывание. После однократного приема внутрь в дозе 5 или 10 мг улипристала ацетат быстро всасывается. Через ≈1 ч после приема C_max вещества в плазме крови достигает 23,5±14,2 и 50,0±34,4 нг/мл соответственно. AUC_0–∞ составляет 61,3±31,7 и 134,0±83,8 нг/ч/мл соответственно. Улипристала ацетат быстро трансформируется в фармакологически активный метаболит, при этом через 1 ч после приема C_max составляет 9,0±4,4 и 20,6±10,9 нг/мл, AUC_0–∞ — 26,0±12,0 и 63,6±30,1 нг/ч/мл соответственно.

Применение улипристала ацетата в дозе 30 мг вместе с завтраком с высоким содержанием жиров приводит к снижению средней C_max на ≈45%, увеличению времени (t_max) достижения C_max (с медианы 0,75 до 3 ч) и повышению AUC_0-∞ на 25% по сравнению с приемом натощак. Такие же результаты получены по активному моно-N-деметилированному метаболиту. Этот кинетический эффект пищи не расценивается как значимый для ежедневного приема таблеток улипристала ацетата.

Распределение. Улипристала ацетат в высокой степени (>98%) связывается с белками плазмы крови, включая альбумин, α-1-кислый гликопротеин, ЛПВП и ЛПНП.

Улипристала ацетат и его активный N-деметилированный метаболит проникают в грудное молоко; среднее соотношение AUC_t для молока/плазмы крови составляет 0,74±0,32 для улипристала ацетата.

Биотрансформация/выведение. Улипристала ацетат быстро превращается в моно-N-деметилированный и затем в ди-N-деметилированный метаболит. Данные in vitro показывают, что этот процесс происходит в системе цитохрома P450 с участием изофермента 3A4 (CYP 3A4).

Выведение. Основной путь выведения — через кишечник, <10% вещества выделяется почками. Конечный Т_½ улипристала ацетата после однократного приема 5 или 10 мг составляет ≈38 ч, средний клиренс ≈100 л/ч.

Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях улипристала ацетат и его активный метаболит не ингибируют изоферменты CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4, а также не индуцируют изофермент CYP 1A2. Таким образом, применение улипристала ацетата не должно влиять на клиренс препаратов, которые метаболизируются при участии этих изоферментов.

Данные in vitro показывают, что улипристала ацетат и его активный метаболит не являются субстратами P-гликопротеина (ABCB1).

Отдельные популяции. У женщин с нарушением функции почек или печени фармакокинетические исследования с применением улипристала ацетата не проводили. Исходя из того что метаболизм улипристала ацетата опосредован цитохромом P450, ожидается влияние печеночной недостаточности на выведение улипристала ацетата, что приведет к повышению его экспозиции (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОКАЗАНИЯ

предоперационная терапия при умеренных и тяжелых симптомах миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста;

курсовая терапия при умеренных и тяжелых симптомах миомы матки у взрослых женщин репродуктивного возраста.

ПРИМЕНЕНИЕ

препарат применяют внутрь по 1 таблетке (5 мг) 1 раз в сутки независимо от приема пищи; курсами продолжительностью не более 3 мес каждый.

Лечение всегда следует начинать с 1-й недели менструального цикла.

Повторный курс терапии следует начинать как можно раньше, во время второго менструального цикла после окончания первого курса терапии. Врач должен проинформировать пациентку о необходимости делать перерывы в приеме препарата.

Исследованная продолжительность долгосрочного лечения составляет 4 курса терапии.

В случае пропуска приема дозы улипристала ацетата следует принять ее как можно скорее. Если опоздание составляет >12 ч, то пропущенную дозу не принимают, а просто возобновляют обычный режим приема.

Особые популяции

Почечная недостаточность. Для пациенток с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения у пациенток с тяжелой почечной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Печеночная недостаточность. Для пациенток с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы не требуется. Улипристала ацетат не рекомендован для применения пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Возраст. Применение улипристала ацетата у детей не предусмотрено. Безопасность и эффективность улипристала ацетата установлены только для женщин в возрасте от 18 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата. Период беременности и кормления грудью. Кровотечение из влагалища неясной этиологии или по причинам, не связанным с лейомиомой матки. Рак матки, шейки матки, яичника или молочной железы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

безопасность улипристала ацетата оценивали у 1053 женщин с миомой матки, принимавших 5 или 10 мг улипристала ацетата во время исследований III фазы. Наиболее распространенным явлением, наблюдаемым во время клинических исследований, была аменорея (79,2%), классифицированная как желательный результат (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Наиболее частой побочной реакцией было появление приливов. Большинство побочных реакций были легкой и средней степени тяжести (95,0%), не приводили к прекращению лечения препаратом (98,0%) и проходили самостоятельно.

Во время исследований III фазы с участием пациенток с миомой матки, принимавших препарат в течение 3 мес, зарегистрированы нижеперечисленные побочные реакции. Классификация представлена в соответствии с классами систем органов и частотой. Побочные реакции перечислены в порядке уменьшения серьезности (табл. 3).

Частота: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (имеющихся данных недостаточно для оценки).

Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные во время исследований III фазы с участием пациенток с миомой матки, принимавших препарат в течение 3 мес

Класс системы органов	Побочные реакции
Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Со стороны психики			Беспокойство, эмоциональные нарушения
Со стороны нервной системы		Головная боль*	Головокружение
Со стороны органа слуха и равновесия		Вертиго
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения				Эпитаксис (носовое кровотечение)
Со стороны пищеварительной системы		Боль в животе, тошнота	Сухость во рту, запор	Диспепсия, вздутие живота
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Акне	Алопеция, сухость кожи, гипергидроз
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани		Боль в костях и мышцах	Боль в спине
Со стороны почек и мочевыводящих путей			Недержание мочи
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Аменорея, утолщение эндометрия*	Приливы, боль в малом тазу, киста яичников, болезненность/нагрубание молочных желез	Маточные кровотечения*, метроррагия, выделения из влагалища, дискомфорт в молочных железах	Разрыв кисты яичника, нагрубание молочных желез
Общие нарушения		Слабость	Отеки, астения
Результаты исследований		Увеличение массы тела	Повышение содержания ТГ, ХС в крови

*См. Описание отдельных побочных реакций.

Описание отдельных побочных реакций

Утолщение эндометрия. У 10–15% пациенток отмечали утолщение эндометрия (>16 мм по данным МРТ в конце курса терапии) на фоне применения улипристала ацетата; это явление обратимо после прекращения лечения и возобновления менструального цикла.

Обратимые изменения в эндометрии классифицируются как изменения эндометрия, вызванные применением модуляторов прогестероновых рецепторов, и отличаются от гиперплазии эндометрия. При гистологическом исследовании биоптатов эндометрия либо образцов ткани после гистерэктомии следует информировать гистолога о том, что пациентка получала улипристала ацетат (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Приливы. У 8,1% пациенток отмечали приливы; в различных исследованиях частота этой побочной реакции неодинакова. В исследованиях с использованием активного контроля в группе улипристала их частота составляла 24% (10,5% — умеренные или тяжелые), в группе лейпрорелина — 60,4% (39,6% — умеренные или тяжелые). В плацебо-контролируемых исследованиях частота приливов в группе улипристала ацетата составляла 1,0%, в группе плацебо — 0%.

Головная боль. У 5,8% пациенток отмечали головную боль средней тяжести.

Кисты яичников. У 1,0% пациенток отмечали функциональные кисты яичников; в большинстве случаев они спонтанно исчезали в течение нескольких недель.

Маточные кровотечения. Пациентки с выраженным менструальным кровотечением, вызванным миомой матки, находятся в группе риска тяжелого кровотечения, при котором может потребоваться хирургическое вмешательство. Зарегистрировано несколько таких случаев как в ходе терапии улипристала ацетатом, так и через 2–3 мес после окончания курса лечения.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

улипристала ацетат назначают только после тщательного обследования и установления диагноза. До начала лечения следует исключить беременность.

Если до начала нового курса лечения имеется подозрение на беременность, необходимо пройти тест на беременность.

Контрацепция. Не рекомендуется одновременное применение противозачаточных средств, содержащих прогестаген, внутриматочных спиралей, выделяющих прогестаген, а также комбинированных пероральных противозачаточных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

У большинства женщин при применении улипристала ацетата отмечается ановуляция; тем не менее в период курса терапии улипристала ацетатом рекомендуют применять негормональные средства контрацепции.

Изменения эндометрия. Улипристала ацетат оказывает специфичное фармакодинамическое действие на эндометрий. Возможно утолщение эндометрия. Такие изменения исчезают после прекращения лечения.

При применении улипристала ацетата возможно изменение гистологической структуры эндометрия. Эти гистологические изменения классифицируются как изменения эндометрия, вызванные применением модуляторов прогестероновых рецепторов; их следует отличать от гиперплазии эндометрия (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Кроме того, в период лечения возможно обратимое утолщение эндометрия.

В случае проведения повторной курсовой терапии рекомендуется периодическое обследование состояния эндометрия. Это включает ежегодное УЗИ, проводимое после восстановления менструации. При стойком утолщении эндометрия после восстановления менструаций во время периодов прерывания терапии или через 3 мес после окончания курсов терапии и/или изменения характера кровотечений (см. Характер кровотечений) для исключения других заболеваний, например злокачественного новообразования эндометрия, следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.

В случае гиперплазии (без атипии) рекомендуется проведение мониторинга в соответствии с принципами стандартной клинической практики (например контрольное наблюдение через 3 мес). В случае атипичной гиперплазии обследование и ведение пациента следует проводить в соответствии с принципами стандартной клинической практики.

Продолжительность каждого курса не должна превышать 3 мес, поскольку риск нежелательного влияния на эндометрий в случае непрерывной терапии неизвестен.

Характер кровотечений. Пациенток необходимо информировать о том, что лечение улипристала ацетатом обычно приводит к значительному уменьшению выраженности менструальной кровопотери или развитию аменореи в течение первых 10 дней лечения. Если выраженность кровотечения не уменьшается, пациентке следует обратиться к врачу. Как правило, менструальный цикл возобновляется в течение 4 нед после окончания курса лечения.

Если после первоначального снижения интенсивности кровотечений или наступления аменореи в ходе повторной курсовой терапии возникает измененная стойкая или непредвиденная картина кровотечений (например появление межменструальных кровотечений), для исключения других заболеваний (например злокачественного новообразования эндометрия) следует провести соответствующее обследование, включающее биопсию эндометрия.

Максимальная исследованная продолжительность долгосрочного лечения составляет 4 курса интермиттирующей терапии.

Фертильность. У большинства женщин, принимавших улипристала ацетат в терапевтических дозах, отмечена ановуляция. Однако фертильность при длительном применении улипристала ацетата не изучалась.

Почечная недостаточность. Предполагается, что почечная недостаточность не оказывает выраженного влияния на выведение улипристала ацетата. Из-за отсутствия специальных исследований улипристала ацетат не рекомендуется пациенткам с тяжелым нарушением функции почек при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Печеночная недостаточность. Опыт применения препарата пациенткам с печеночной недостаточностью отсутствует. Предполагается, что при печеночной недостаточности нарушается процесс выведения улипристала ацетата, что приводит к увеличению экспозиции (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Считается, что при легком нарушении функции печени это явление не имеет клинического значения. Не рекомендуется назначать улипристала ацетат пациенткам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при отсутствии тщательного контроля их состояния (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Сопутствующая терапия. Не рекомендуется одновременное применение улипристала ацетата и ингибиторов CYP 3A4 средней мощности, например эритромицина, грейпфрутового сока, верапамила, или мощных ингибиторов, например кетоконазола, ритонавира, нефазодона, итраконазола, телитромицина, кларитромицина.

Не рекомендуется одновременное применение улипристала ацетата и мощных индукторов фермента CYP 3A4, например рифампицина, рифабутина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоин, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), эфавиренза, невирапина, ритонавира, — на фоне долгосрочного применения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

БА. Не рекомендуется применение улипристала ацетата женщинам с тяжелой формой БА, не поддающейся коррекции пероральными ГКС.

Применение в период беременности и кормления грудью. Период беременности. Применение препарата Эсмия в период беременности противопоказано. Данные о применении улипристала ацетата у беременных ограничены.

Тератогенный потенциал препарата не выявлен, однако результатов исследований на животных недостаточно для определения репродуктивной токсичности препарата.

Период кормления грудью. Применение препарата Эсмия в период кормления грудью противопоказано.

В токсикологических исследованиях на животных показано, что улипристала ацетат выделяется с молоком. Улипристала ацетат проникает в грудное молоко. Действие препарата на новорожденных/детей младшего возраста не изучали. Нельзя исключить риск для новорожденных/детей младшего возраста.

Дети. Препарат Эсмия не показан к применению у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Улипристала ацетат может оказывать некоторое влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с другими механизмами, поскольку при его применении отмечалось легкое головокружение.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

влияние других лекарственных средств на улипристала ацетат

Гормональные контрацептивы. Улипристала ацетат обладает стероидной структурой и действует как селективный модулятор прогестероновых рецепторов, в основном оказывая ингибирующее действие. Таким образом, гормональные контрацептивы и прогестагены могут снижать эффективность улипристала ацетата путем конкурентного воздействия на прогестероновые рецепторы. Одновременное применение препаратов, содержащих прогестагены, и улипристала ацетата не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Ингибиторы изофермента CYP 3A4. После применения умеренного ингибитора изофермента CYP 3A4 эритромицина пропионата (500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось повышение показателей C_max и AUC_0–∞ улипристала ацетата в 1,2 и 2,9 раза соответственно; AUC_0–∞ активного метаболита улипристала ацетата увеличивалась в 1,5 раза, при этом его C_max снижалась (в 0,52 раза). На фоне применения мощного ингибитора CYP 3A4 кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечалось повышение показателей C_max и AUC улипристала ацетата в 2 и 5,9 раза соответственно. Отмечалось повышение показателей AUC для активного метаболита улипристала ацетата в 2,4 раза при снижении его C_max (в 0,53 раза).

При одновременном применении улипристала ацетата и слабых ингибиторов изофермента CYP 3A4 коррекции дозы не требуется. Одновременное применение умеренных или мощных ингибиторов изофермента CYP 3A4 с улипристала ацетатом не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Индукторы изофермента CYP 3A4. На фоне применения мощного индуктора CYP 3A4 рифампицина (300 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней) у здоровых женщин-добровольцев отмечали выраженное снижение показателей C_max и AUC улипристала ацетата и его активного метаболита на >90% с уменьшением Т_½ улипристала ацетата в 2,2 раза, что соответствует снижению экспозиции улипристала ацетата примерно в 10 раз. Одновременное применение улипристала ацетата и мощных индукторов CYP 3A4 (например рифабутина, рифампицина, карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона, зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), эфавиренза, невирапина, ритонавира) на фоне длительного применения не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Препараты, влияющие на рН желудочного сока. При одновременном применении улипристала ацетата (10 мг/сут) и ингибитора протонной помпы эзомепразола (20 мг/сут в течение 6 дней) отмечалось снижение средних показателей C_max на 65%, удлинение t_max (с медианы 0,75 до 1,0 ч) и повышение средних показателей AUC на 13%. Считается, что влияние препаратов, повышающих рН желудочного содержимого, не имеет клинической значимости на фоне ежедневного применения таблеток улипристала ацетата.

Потенциальное влияние улипристала ацетата на другие лекарственные средства

Гормональные контрацептивы. Улипристала ацетат может нарушать действие гормональных контрацептивов (прогестагены, спирали, выделяющие прогестагены, комбинированные пероральные контрацептивы), а также прогестагенов, которые применяют по другим показаниям. Одновременное применение улипристала ацетата и лекарственных средств, содержащих прогестагены, не рекомендуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Применение препаратов, содержащих прогестагены, следует начинать через 12 дней после прекращения курса терапии улипристала ацетатом.

Субстраты Р-гликопротеина. Результаты исследований in vitro показывают, что в процессе всасывания в стенке кишечника улипристала ацетат в клинически значимых концентрациях может действовать как ингибитор P-гликопротеина (P-GP).

Сочетанное применение улипристала ацетата и субстрата P-GP не исследовали. В этом случае нельзя исключить взаимодействий. Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что улипристала ацетат (таблетка 10 мг однократно), который применяют за 1,5 ч до приема субстрата P-GP фексофенадина (60 мг), не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику фексофенадина. Таким образом, рекомендуется соблюдать как минимум полуторачасовой интервал между применением улипристала ацетата и субстратов P-GP (например дабигатрана этексилата, дигоксина, фексофенадина).

ПЕРЕДОЗИРОВКА

данные о передозировке улипристала ацетата ограничены.

Небольшое количество пациенток применяли препарат однократно в дозах до 200 мг либо в дозе 50 мг в течение 10 дней подряд; серьезных побочных реакций не зарегистрировано.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Для лекарственного средства не требуется специальных температурных условий хранения.

Внимание: Эта статья опубликована исключительно в ознакомительных целях. Информация не является медицинской рекомендацией и не побуждает к каким-либо действиям. Перед применением любых препаратов или методов лечения обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Отказ от ответственности: Все материалы на этом сайте защищены авторскими правами. Перепечатка и использование информации разрешены только с указанием источника. Вся информация носит информационный характер и не является заменой консультации с профессионалами в области медицины. Использование материалов допускается только с соблюдением возрастных ограничений, если таковые предусмотрены.

Facebook

Читать еще: