ЭПЛЕТОР (EPLETOR)

фармакодинамика. Эплеренон является относительно селективным препаратом по связыванию рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека по сравнению со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона — ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, участвует в регуляции АД и развитии сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает длительное повышение уровня ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. Однако повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не сказывается на влиянии эплеренона на АД.

В ходе исследований эплеренон существенно снижал АД (при измерении в положении сидя) по сравнению с плацебо. Гипотензивный эффект препарата проявлялся через 2 нед и достигал максимума через 4 нед применения. Выраженность антигипертензивного эффекта сохранялась в течение 8–24 нед и не зависела от возраста, пола или расы пациентов, от одновременного применения с такими препаратами, как ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид и блокаторы β-адренорецепторов.

При применении препарата отмечено значимое снижение показателей летальности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализации с целью лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно это действие проявлялось в начале терапии у пациентов в возрасте до 75 лет. Эффект препарата у больных в возрасте от 75 лет изучен недостаточно.

Частота развития гиперкалиемии или гипокалиемии при применении эплеренона не отличалась от таковой при применении плацебо. Эплеренон не влиял на ЧСС, ширину комплекса QRS, длину интервалов P–R, Q–T.

Фармакокинетика

Абсорбция и распределение. Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после перорального применения 100 мг. С_max достигается через 2 ч после применения. С_max и AUC пропорциональны дозе в диапазоне доз 10–100 мг и непропорциональны при дозах свыше 100 мг. Равновесные концентрации достигаются в течение 2 дней. Абсорбция не зависит от приема пищи.

Связывание эплеренона с белками плазмы крови составляет приблизительно 50% в основном за счет связывания с α1-кислыми гликопротеинами. Примерный объем распределения при равновесных концентрациях составляет 50±7 л. Эплеренон избирательно не связывается с эритроцитами.

Метаболизм и экскреция. Эплеренон преимущественно метаболизируется с участием CYP 3А4. Активных метаболитов эплеренона в плазме крови не идентифицировано.

Менее 5% дозы эплеренона выводится в неизмененном виде с мочой и калом. При однократном приеме радиоактивно меченной дозы приблизительно 32% дозы выделяется с калом, а около 67% — с мочой. T_½ эплеренона — 3–5 ч. Клиренс в плазме крови составляет приблизительно 10 л/ч.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Возраст, пол и раса. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин принципиально не отличается. При равновесных концентрациях у лиц пожилого возраста отмечают увеличение C_max на 22%, AUC — на 45% по сравнению с таковыми у лиц в возрасте 18–45 лет. При равновесных концентрациях выявляют уменьшение C_max (19%) и AUC (26%) у лиц негроидной расы.

Почечная недостаточность. Равновесные показатели C_max и AUC увеличивались соответственно на 38 и 24% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и уменьшались соответственно на 26 и 3% у пациентов, находящихся на гемодиализе. Корреляции между клиренсом эплеренона и клиренсом креатинина в плазме крови не выявлено. Эплеренон не выводится путем гемодиализа.

Печеночная недостаточность. Равновесные показатели C_max и AUC эплеренона у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлду — Пью) по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев увеличивались на 3,6 и 42%. Поскольку применение препарата не исследовали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, эплеренон противопоказан для применения у таких больных.

Сердечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с сердечной недостаточностью (классификация NYHA II–IV). Равновесные AUC и C_max у пациентов с сердечной недостаточностью увеличивались на 38 и 30% по сравнению с таковыми показателями у здоровых добровольцев соответствующего возраста, пола и расы. Клиренс препарата у пациентов с сердечной недостаточностью аналогичен клиренсу у здоровых добровольцев пожилого возраста.

в дополнение к стандартной терапии (в том числе с применением блокаторов β-адренорецепторов) для снижения риска кардиоваскулярной заболеваемости и летальности у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими проявлениями сердечной недостаточности после перенесенного инфаркта миокарда.

В дополнение к стандартной оптимальной терапии для снижения риска кардиоваскулярной заболеваемости и летальности у взрослых пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II функциональный класс по NYHA) и систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤30%).

препарат можно применять независимо от приема пищи.

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда. Терапию обычно начинают в течение 3–14 дней после острого инфаркта миокарда.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки с последующим титрованием дозы в течение 4 нед до достижения целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки под контролем уровня калия в плазме крови, как показано в таблице.

Хроническая сердечная недостаточность (II функциональный класс по NYHA). Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и титровать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед с учетом уровня калия в плазме крови (см. таблицу).

Пациентам, у которых уровень калия в плазме крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечение эплереноном (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Уровень калия в плазме крови следует определять до начала лечения эплереноном, во время 1-й недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. В дальнейшем при необходимости следует периодически определять уровень калия в плазме крови в течение лечения.

После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учетом концентрации калия в плазме крови, как указано в таблице.