ЭПЛЕПРЕС (EPLEPRES)

фармакодинамика. Эплеренон обладает относительной селективностью в связывании с рекомбинантными рецепторами человека к минералокортикоидам по сравнению с его взаимодействием с рекомбинантными рецепторами человека к глюкокортикоидам, прогестерону и андрогенам. Эплеренон препятствует связыванию рецепторов с альдостероном — важным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая принимает участие в регулировании АД и задействована в патофизиологических механизмах развития сердечно-сосудистых заболеваний. Эплеренон приводит к стойкому повышению уровня ренина альдостерона в плазме крови, что совпадает с угнетением пути отрицательного обратного влияния альдостерона на секрецию ренина. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровня альдостерона в крови не приводит к угнетению действия эплеренона. При хронической сердечной недостаточности (ІІ–IV класс по классификации NYHA) включение эплеренона в стандартную схему лечения приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровня альдостерона. В ходе исследований не выявлено стойкого влияния эплеренона на ЧСС, длительность комплекса QRS или интервалов P–R и Q–T.

Дети. Применение эплеренона у детей с сердечной недостаточностью не исследовали. Исследований какого-либо (долговременного) влияния на гормональный статус детей не проводили.

Фармакокинетика. Абсорбция. Абсолютная биодоступность эплеренона неизвестна. C_max лекарственного средства в плазме крови достигается приблизительно через 2 ч. C_max в плазме крови и  AUC изменяется пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее чем дозопропорционально при применении в дозе >100 мг. Равновесное состояние наступает в течение 2 дней от начала лечения препаратом. Пища не влияет на абсорбцию лекарственного средства.

Распределение. Эплеренон связывается с белками плазмы крови приблизительно на 50% и, главным образом, с α₁-кислыми гликопротеинами. Предполагаемый объем распределения эплеренона в равновесном состоянии расценивают как такой, который равен 50±7 л. Эплеренон не склонен к связыванию с эритроцитами.

Биотрансформация. Метаболизм эплеренона преимущественно осуществляется за счет фермента CYP 3A4. В плазме крови человека не выявлено  активных метаболитов эплеренона.

Выведение. Менее 5% дозы эплеренона выводится с мочой и калом в виде неизмененного лекарственного средства. После перорального приема разовой дозы радиоактивно меченного лекарственного средства приблизительно 32% дозы выведено из организма с калом и приблизительно 67% — с  мочой. T_½ эплеренона составляет около 3–5 ч. Предполагаемый клиренс из плазмы крови составляет приблизительно 10 л/ч.

Применение у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса. Исследования фармакокинетики эплеренона при применении в дозе 100 мг 1 раз в сутки проводили  у лиц пожилого возраста (от 65 лет), у мужчин и женщин, а также у представителей афро-американской этнической группы. Значительных отличий в фармакокинетике эплеренона у мужчин и женщин не выявлено. У пациентов пожилого возраста в равновесном состоянии наблюдали повышение уровней C_max (22%) и AUC (45%) по сравнению с более молодыми пациентами (18–45 лет). У представителей афро-американской этнической группы в равновесном состоянии C_max была ниже на 19%, а AUC — меньше на 26% (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Дети. Установлено, что масса тела пациента статистически значимо влияет на объем распределения эплеренона, но не на его выведение. Предполагается, что объем распределения эплеренона и экспозиция пика у пациентов с большей массой тела будут подобны таковым у взрослых с подобной массой тела. У пациентов с массой тела 45 кг объем распределения ниже (почти на 40%); предполагается, что экспозиция пика будет выше, чем таковая у взрослых.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с разными степенями нарушения почечной функции и у лиц, которые находились на гемодиализе. У пациентов с тяжелой формой почечной недостаточности AUC и C_max в равновесном состоянии были повышены на 38 и 24% соответственно, по сравнению с контрольной группой. У пациентов, находившихся на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 и 3% соответственно, по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не выявлено. Эплеренон не выводится при помощи гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлда — Пью) и сравнивали с результатами, полученными для пациентов без нарушения функции печени. C_max и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6 и 42% соответственно (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Поскольку исследований применения эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не проводили, назначение эплеренона этим пациентам противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Сердечная недостаточность. Популяционный анализ фармакокинетики эплеренона свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от клиренса этого лекарственного средства у здоровых добровольцев пожилого возраста.

дополнение к стандартному лечению с использованием блокаторов β-адренорецепторов с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у стабильных пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда. Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и летальности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤30%) (см. Фармакодинамика).

эплеренон можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. Фармакокинетика). Максимальная доза лекарственного средства составляет 50 мг/сут.

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендованная поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 нед, учитывая уровень калия в плазме крови (таблица). Лечение эплереноном, как правило, необходимо начинать через 3–14 сут после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA. Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 нед, учитывая уровень калия в плазме крови (см. таблицу и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациентам, у которых уровень калия в сыворотке крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечение эплереноном (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Уровень калия в плазме крови следует определять до начала лечения эплереноном, в 1-ю неделю лечения и через 1 мес после начала терапии или коррекции дозы. При необходимости следует периодически определять уровень калия в плазме крови в течение лечения. После начала лечения дозу лекарственного средства следует корректировать с учетом концентрации калия в плазме крови (см. таблицу). 

Коррекция дозы после начала лечения