ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Эналаприл — соль малеиновой кислоты эналаприла, производное двух аминокислот, L-аланина и L-пролина.

Механизм действия. АПФ — пептидиловая дипептидаза, которая катализирует конверсию ангиотензина I в прессорную субстанцию ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизируется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Угнетение АПФ приводит к снижению уровня в плазме крови ангиотензина II, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови (угнетение отрицательной обратной связи между активностью ангиотензина II и высвобождением ренина) и уменьшению секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининазе II. Таким образом, эналаприл также может блокировать расщепление брадикинина, сильного вазодепрессорного пептида. Однако значение этого явления для терапевтического эффекта препарата остается невыясненным.

Механизм, благодаря которому эналаприл снижает АД, прежде всего связывают с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Эналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.

Применение эналаприла при АГ приводит к снижению АД у пациентов в горизонтальном и вертикальном положении без существенного повышения частоты сердечного ритма.

Симптоматическая постуральная гипотензия возникает редко. У некоторых пациентов достижение оптимального снижения АД может потребовать нескольких недель терапии. Внезапная отмена эналаприла не ассоциировалась с быстрым повышением АД.

Эффективное подавление активности АПФ обычно достигается через 2–4 ч после перорального приема разовой дозы эналаприла. Начало антигипертензивного действия обычно наблюдается через 1 ч, а пиковое снижение АД достигается через 4–6 ч после приема препарата. Продолжительность эффекта зависит от дозы. Но в случае применения в рекомендованных дозах антигипертензивный и гемодинамический эффекты сохранялись минимум в течение 24 ч.

В ходе гемодинамических исследований у пациентов с эссенциальной гипертензией снижение АД обычно сопровождалось уменьшением периферического сопротивления артерий с увеличением сердечного выброса и незначительным ускорением сердечного ритма или без таких изменений. После применения эналаприла обычно увеличивается почечный кровоток; скорость клубочковой фильтрации не изменяется. Признаков задержки натрия или воды не выявлено. Однако у пациентов с низким исходным уровнем клубочковой фильтрации этот уровень обычно повышается.

При краткосрочных клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом или без него с болезнью почек после применения эналаприла наблюдали уменьшение альбуминурии, экскреции с мочой IgG и общего протеина мочи.

При сочетанном применении с тиазидными диуретиками гипотензивные эффекты эналаприла минимум аддитивные. Эналаприл может снизить или предупредить развитие тиазид-индуцированной гипокалиемии.

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих сердечные гликозиды и диуретики, прием перорального или инъекционного препарата Эналаприл ассоциировался со снижением периферического сопротивления и давления крови. Сердечный выброс увеличивался, а ЧСС (обычно повышенная у пациентов с сердечной недостаточностью) уменьшалась. Также снижалось давление в конечных легочных капиллярах. Улучшалась переносимость физической нагрузки и уменьшалась тяжесть сердечной недостаточности, оцененные по критериям NYHA (New York Heart Association). Эти эффекты сохранялись в течение длительного лечения.

У пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью эналаприл замедлял прогрессирование дилатации/увеличения миокарда и сердечной недостаточности, о чем свидетельствовали сниженные конечные диастолический и систолический объемы левого желудочка и улучшенная фракция выброса.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD Предупреждение) изучали популяцию с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка <35%). 4228 пациентов были рандомизированы в группу приема плацебо (n=2117) или эналаприла (n=2111). В группе плацебо у 818 пациентов развилась сердечная недостаточность или зафиксирован летальный случай (38,6%) по сравнению с 630 в группе эналаприла (29,8%) (снижение риска на 29%, 95% ДИ: 21–36%, р<0,001). 518 пациентов в группе плацебо (24,5%) и 434 в группе эналаприла (20,6%) умерли или были госпитализированы по причине возникновения или ухудшения сердечной недостаточности (снижение риска на 20%, 95% ДИ: 9–30%, р<0,001). В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD Лечение) изучали популяцию с симптомами застойной сердечной недостаточности, связанной с систолической дисфункцией (фракция выброса <35%). 2569 пациентов, получавших обычное лечение по поводу сердечной недостаточности, были рандомизированы в группу плацебо (n=1284) или эналаприла (n=1285). В группе плацебо отмечено 510 случаев смерти (39,7%) по сравнению с 452 в группе эналаприла (35,2%) (снижение риска на 16%, 95% ДИ: 5–26%, р=0,0036). В группе плацебо отмечен 461 случай сердечно-сосудистой смерти по сравнению с 399 в группе эналаприла (снижение риска на 18%, 95% ДИ; 6–28%, р<0,002), в основном за счет снижения смертности от прогрессирующей сердечной недостаточности (251 в группе плацебо и 209 в группе эналаприла, снижение риска на 22%, 95% ДИ: 6–35%). Меньше пациентов умерли или были госпитализированы по поводу ухудшения сердечной недостаточности (736 в группе плацебо и 613 в группе эналаприла, снижение риска 26%, 95% ДИ: 18–34%, р<0,0001). В целом в исследовании SOLVD у пациентов с дисфункцией левого желудочка эналаприл снизил риск инфаркта миокарда на 23% (95% ДИ: 11–34%, р<0,001) и снизил риск госпитализации по поводу нестабильной стенокардии на 20% (95% ДИ: 9–29%, р<0,001).

Клиническая фармакология у детей. Опыт применения препарата у детей с 6-летнего возраста с АГ ограничен. В ходе клинического исследования с участием 110 детей с АГ от 6 до 16 лет с массой тела ≥20 кг и скоростью клубочковой фильтрации >30 м2 мл/мин/1,73 м2 пациенты с массой тела <50 кг получали 0,625; 2,5 или 20 мг эналаприла в сутки и пациенты с массой тела ≥50 кг получали 1,25; 5 или 40 мг эналаприла в сутки. Прием эналаприла 1 раз в сутки уменьшал нижнее значение АД в зависимости от дозы. Дозозависимый антигипертензивный эффект эналаприла был одинаковым во всех подгруппах (возраст, стадия по Таннеру, пол, раса). Однако низкие из исследованных доз, 0,625 мг и 1,25 мг, что соответствует в среднем 0,02 мг/кг 1 раз в сутки, не обеспечили длительного антигипертензивного эффекта. Максимальная исследованная доза составляла 0,58 мг/кг массы тела (до 40 мг) 1 раз в сутки. Профиль побочных эффектов у детей не отличается от таковых у взрослых пациентов.

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема эналаприл быстро всасывается, Cmax эналаприла в сыворотке крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. Степень всасывания эналаприла при приеме таблеток составляет около 60%. Наличие пищи в ЖКТ не влияет на всасывание перорального эналаприла. После всасывания принятый внутрь эналаприл быстро и экстенсивно гидролизуется до эналаприлата, мощного ингибитора АПФ. Cmax эналаприлата в плазме крови наблюдается примерно через 4 ч после применения дозы эналаприла перорально.

Эффективный Т½ эналаприлата после многократного перорального применения составляет 11 ч.

Распределение. В пределах всего диапазона терапевтических концентраций не более 60% эналаприлата связывается с белками сыворотки крови.

Метаболизм. За исключением преобразования в эналаприлат, больше не существует ни одного доказательства значительного метаболизма эналаприла.

Выведение. Эналаприлат выделяется главным образом почками. Главными компонентами в моче являются эналаприлат, что составляет около 40% дозы, и неизмененный эналаприл (около 20%).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью увеличивается экспозиция к эналаприлу и эналаприлату. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) AUC эналаприлата в стабильном состоянии была примерно в 2 раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, после введения 5 мг 1 раз в сутки. При тяжелой форме почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) AUC увеличилась примерно в 8 раз. При этом уровне почечной недостаточности эффективный Т½ эналаприлата продлевался, а время до стабильного состояния замедлялось (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Эналаприлат можно вывести из общего кровообращения с помощью гемодиализа. Клиренс эналаприлата при диализе составляет 62 мл/мин.

ПОКАЗАНИЯ

  • лечение АГ;
  • лечение клинически выраженной сердечной недостаточности;
  • профилактика клинически выраженной сердечной недостаточности у пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤35%).

ПРИМЕНЕНИЕ

прием пищи не влияет на всасывание таблеток Эналаприл. Поскольку таблетка не делится, в случае назначения препарата в дозе менее 10 мг следует применять препараты эналаприла с возможностью такого дозирования.

Дозу нужно подбирать индивидуально в соответствии с состоянием каждого пациента (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ) и реакцией АД в ответ.

Артериальная гипертензия. Доза препарата составляет от начальной 5 мг до максимальной 20 мг в зависимости от степени АГ и состояния пациента (см. ниже). Эналаприл принимают 1 раз в сутки. При АГ легкой степени начальная доза составляет 5–10 мг. У пациентов с очень активированной ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (например с реноваскулярной гипертензией, нарушением солевого и/или жидкостного баланса, декомпенсацией сердечной функции или тяжелой АГ) возможно чрезмерное снижение АД после приема начальной дозы. Таким пациентам рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже, а начало лечения должно проходить под наблюдением врача.

Предварительное лечение высокими дозами диуретиков может привести к дефициту жидкости и риску возникновения артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом. Для таких пациентов рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже. По возможности, лечение диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала лечения препаратом Эналаприл. Следует контролировать функцию почек и уровень калия в плазме крови.

Обычная поддерживающая доза — 20 мг 1 раз в сутки. Максимальная поддерживающая доза составляет 40 мг/сут.

Сердечная недостаточность/бессимптомная дисфункция левого желудочка. Для лечения клинически выраженной сердечной недостаточности Эналаприл применяется вместе с диуретиками и, при необходимости, препаратами наперстянки или блокаторами β-адренорецепторов. Начальная доза Эналаприла для пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью или бессимптомной дисфункцией левого желудочка составляет 2,5 мг, при этом применение препарата необходимо проводить под тщательным врачебным контролем для того, чтобы установить первичное влияние препарата на АД. В случае отсутствия эффекта или после соответствующей коррекции симптоматической гипотензии, возникшей в начале лечения эналаприлом сердечной недостаточности, дозу следует постепенно повышать до обычной поддерживающей дозы — 20 мг, которую назначают однократно или разделяют на 2 приема в зависимости от того, что лучше переносит пациент. Подбор дозы рекомендуется осуществлять в течение 2–4 нед. Подобный терапевтический режим эффективно снижает показатели летальности пациентов с клинически выраженной сердечной недостаточностью. Максимальная доза составляет 40 мг/сут в 2 приема.

Предлагаемые титрации дозы эналаприла для пациентов с сердечной недостаточностью/бессимптомной дисфункцией левого желудочка

Неделя Доза, мг/сут
Неделя 1-я с 1-го по 3-й день: 2,5 мг/сут* за 1 прием

с 4-го по 7-й день: 5 мг/сут за 2 приема

Неделя 2-я 10 мг/сут за 1 или 2 приема
Неделя 3-я и 4-я 20 мг/сут за 1 или 2 приема