ДЖАРДІНС® (JARDINS)

фармакодинамічні властивості

Механізм дії. Емпагліфлозин є оборотним, сильнодіючим та селективним конкурентним інгібітором глюкози–натрію 2 котранспортера (SGLT2). Емпагліфлозин не інгібує інші транспортери глюкози, які є важливими для транспортування глюкози в периферичні тканини, та в 5000 разів більш селективний до SGLT2, ніж до SGLT1, головного транспортеру поглинання глюкози в кишечнику. SGLT2 сильно експресується в нирках, а експресія в інші тканини відсутня або дуже низька. Цей транспортер, відповідальний за реабсорбцію глюкози з клубочкового фільтрату назад у кров. У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та гіперглікемією більша кількість глюкози фільтрується та реабсорбується.

Емпагліфлозин покращує глікемічний контроль у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу шляхом зменшення реабсорбції глюкози в нироках. Кількість глюкози, що видаляється нирками через цей глюкуретичний механізм, залежить від концентрації глюкози в крові та GFR. Інгібування SGLT2 у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та гіперглікемією призводить до збільшення екскреції глюкози в сечі. Крім того, початок терапії емпагліфлозином збільшується екскреція натрію, що призводить до осмотичного діурезу та зниження внутрішньосудинного об’єму.

У пацієнтів з діабетом 2 типу відразу після першої дози емпагліфлозину збільшення екскреції глюкози в сечі зберігалося протягом 24 годинного інтервалу. Збільшення екскреції глюкози в сечі зберігалося до кінця 4-тижневого періоду лікування, в середньому близько 78 г/добу. Збільшення екскреції глюкози в сечі призвело до негайного зниження рівня глюкози в плазмі крові у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Емпагліфлозин покращує рівні глюкози в плазмі натщесерце та рівні глюкози в плазмі крові після їжі. Механізм дії емпагліфлозину не залежить від функції β-клітин та метаболізму інсуліну і тому сприяє зниженню ризику гіпоглікемії. Повідомляється про покращення функцій сурогатних маркерів для функціонування β-клітин, включаючи оцінку гомеостазу-β (HOMA-β). Крім того, екскреція глюкози в сечі призводить до втрати калорій, пов’язаних зі зниженням жирових відкладень та зниженням маси тіла. Глюкозурія, що спостерігається при емпагліфлозині, пов’язана з діурезом, який може сприяти стійкому та помірному зниженню АТ. Глюкозурія, натрійурез та осмотичний діурез, що спостерігаються при емпагліфлозині, можуть сприяти поліпшенню серцево-судинних наслідків.

Фармакокінетичні властивості

Поглинання. Фармакокінетика Емпагліфлозину була широко охарактеризована в дослідженнях на здорових добровольцях та у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу. Після перорального прийому емпагліфлозин швидко всмоктувався, а середня пікова концентрація в плазмі крові (t_max) досягалася через 1,5 год після прийому. Рівні в плазмі крові потім знижувалися в двофазній картині з фазою швидкого розподілу та відносно повільною кінцевою фазою. Середня AUC плазми крові в рівноважному стані становила для дози емпагліфлозину 10 мг 1 раз на добу = 1,870 нмоль/л×год та C_max 259 нмоль/л та для дози емпагліфлозину 25 мг 1 раз на добу = 4,740 нмоль/л × год або C_max 687 нмоль/л. Системний вплив емпагліфлозину збільшується пропорційно дозі.

Розподіл. Очевидний обсяг розподілу в стаціонарному стані становив 73,8 л на основі популяційного фармакокінетичного аналізу. Після перорального введення розчину [¹⁴C]–пагліфлозину здоровим добровольцям розподіл в еритроцитах становив близько 37%, а зв’язування білка плазми крові 86%.

Біотрансформація. У плазмі крові людини не виявлено значущих метаболітів емпагліфлозину. Найбільш поширеними метаболітами були три кон’югати глюкуроніду (2-,3- та 6-O-глюкуронід). Системний вплив кожного метаболіту становив менше 10% від загальної кількості речовини. Дослідження in vitro показують, що первинний метаболізм емпагліфлозину у людей відбувається через глюкуронідацію уридиновими 5’-дифосфо-глюкуронозилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 і UGT1A9.

Виведення. Очевидний термінальний Т_½ емпагліфлозину становив 12,4 год на основі популяційного фармакокінетичного аналізу, а очевидний кліренс після перорального введення становив 10,6 л/год. Індивідуальна та залишкова варіабельність кліренсу емпагліфлозину після перорального введення становила 39,1% та 35,8% відповідно. При прийомі 1 раз на добу концентрація в стабільному стані плазми крові емпагліфлозину була досягнута при введенні 5-ї дозі. Після перорального введення розчину [¹⁴C]–пагліфлозину здоровим добровольцям, приблизно 96% введеної радіоактивної речовини виводилось з калом (41%) або з сечею (54%).

лікування дорослих з неадекватним лікуванням цукрового діабету 2 типу як доповнення до дієти та фізичним навантаженням:

— як монотерапія, якщо метформін вважається недоцільним через непереносимість;

— як додаток до інших ЛЗ, що застосовуються для лікування діабету.

рекомендована початкова доза становить 10 мг емпагліфлозину 1 раз на добу в якості монотерапії та додаткової комбінованої терапії з іншими ЛЗ, що застосовуються для лікування цукрового діабету. Для пацієнтів, які приймають емпагліфлозин 10 мг 1 раз на добу, які мають eGFR ≥60 мл/хв/1,73 м² та які потребують більш глибокого контролю глюкози в крові, доза може бути збільшена до 25 мг 1 раз на добу. Максимальна добова доза становить 25 мг.

підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин ЛЗ.

пруритус, кетоацидоз, баланіт, вульвовагініт, захворювання печінки, неуточнена генітальна інфекція, грибкові захворювання, вагінальний кандидоз, гіповолемія, артеріальна гіпотензія, підвищення гематокриту, гіперліпідемія, гіпоглікемія, креатинемія, збільшення ЛПНЩ, дизурія, ноктурія, полакіурія, поліурія, спрага та ін.

при застосуванні емпагліфлозін, повідомлялося про поодинокі випадки діабетичного кетоацидозу. У деяких з них прояви були атиповими та виражалися в помірному підвищенні концентрації глюкози крові (не більше 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Клінічні дослідження показали, що лікування емпагліфлозіном не призводить до збільшення серцево-судинного ризику.

Застосування емпагліфлозіна в дозі 25 мг не призводить до подовження інтервалу QT.

При спільному застосуванні препарату Джардінс з похідними сульфонілсечовини або з інсуліном може знадобитися зниження дози похідних сульфонілсечовини/інсуліну через ризик розвитку гіпоглікемії.

Не вивчалося застосування комбінації емпагліфлозіну з аналогами ДПП-1.

Ефективність препарату Джардінс залежить від функції нирок (рекомендується періодично контролювати функцію нирок під час лікування (як мінімум 1 раз на рік).

Пацієнтам з нирковою недостатністю (СКФ менше 45 мл/хв/1,73 м²), прийом препарату не рекомендується.

У пацієнтів у віці 75 років та старше є підвищений ризик зневоднення, тому препарат Джардінс слід призначати з обережністю даній категорії пацієнтів.

Згідно з механізмом дії, прийом препарату Джардінс може призводити до помірного зниження АТ. Тому слід застосовувати препарат з обережністю в тих випадках, коли зниження АТ небажано, наприклад у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, пацієнтів, що приймають гіпотензивні препарати, а також у пацієнтів старше 75 років.

У разі якщо у пацієнта, який приймає препарат Джардінс, розвивається стан, який може призвести до втрати рідини (наприклад, при захворюваннях ШКТ), слід ретельно контролювати стан пацієнта, АТ, а також контролювати гематокрит та електролітний баланс. Може знадобитися тимчасове припинення прийому препарату, аж до відновлення водного балансу.

Частота розвитку інфекції сечовивідних шляхів, була порівнянна при застосуванні емпагліфлозіна та плацебо. Ускладнені інфекції сечовивідних шляхів (включаючи серйозні інфекції сечовивідних шляхів, такі як пієлонефрит та уросепсис) відзначалися з порівняльною частотою у пацієнтів, що приймали емпагліфлозін та плацебо. У разі розвитку ускладнених інфекцій сечовивідних шляхів необхідно тимчасове припинення терапії емпагліфлозіном.

емпагліфлозин може підвищити діуретичний ефект тіазидних і петлевих діуретиків та підвищити ризик дегідратації та гіпотензії.

В комбінації з сульфонілсечовиною, може збільшуватися ризик розвитку гіпоглікемії. Таким чином, при застосуванні в комбінації з емпагліфлозином, дозу інсуліну або інсулінового секретагогу може знадобитися зменшити, щоб зменшити ризик гіпоглікемії.

Одночасне застосування емпагліфлозину з пробенецидом, інгібітором ензимів UGT і OAT3, призвело до збільшення C_max на 26% та збільшення на 53% AUC. Ці зміни були класифіковані як клінічно незначущі.

Слід уникати одночасного лікування з відомими індукторами ферментів UGT, оскільки існує потенційний ризик зниження ефективності.

Експозиція емпагліфлозину була подібною з або без одночасного застосування верапамілу, інгібітора P-gp; це показує, що інгібування P-gp не має клінічно значущого впливу на емпагліфлозин.

Дослідження взаємодії показують, що фармакокінетика емпагліфлозину не впливає на одночасне застосування метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситагліптіну, лінагліптіну, варфарину, верапамілу, раміприлу, симвастатину, тораземіду та гідрохлортіазиду.

Емпагліфлозин не пригнічує жодних транспортерів поглинання у людей, таких як OAT3, OATP1B1 і OATP1B3, у клінічно значущих плазмових концентраціях _{in vitro}. Таким чином, медикаментозна взаємодія з субстратами цих транспортерів поглинання вважається малоймовірною.

Дослідження взаємодії у здорових добровольців припускають, що емпагліфлозин не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глімепіриду, піоглітазону, ситагліптіну, лінагліптіну, симвастатину, варфарину, раміприлу, дигоксину, діуретиків та оральних контрацептивів.

у контрольованих клінічних випробуваннях після однократної дози до 800 мг емпагліфлозину (що в 32 рази перевищує рекомендовану добову максимальну дозу) було виявлено збільшення обсягу сечі. Спостережуваний збільшений обсяг сечі не був дозозалежним та клінічно релевантним. Токсичних проявів не було виявлено. Немає досвіду застосування доз вище 800 мг у людини.

У разі передозування слід розпочати лікування з урахуванням клінічного стану пацієнта. Виведення емпігліфлозин за допомогою гемодіалізом, не вивчали.

при температурі не вище 25 °C.