ДОМИДОН - инструкция, состав, применение, дозировка, показания, противопоказания, отзывы

• действующее вещество: domperidone;
• 1 таблетка содержит домперидона 10 мг;
• вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал прежелатинизированный; повидон; магния стеарат;
• пленочная оболочка: Sepifilm 752 Blanc (гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, полиэтиленгликоль (макрогол 40), титана диоксид (Е 171)).

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью.

Фармакодинамика.

Домперидон – антагонист дофамина, что имеет протиблювальни свойства. Домперидон в незначительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер. Применение домперидона очень редко сопровождается экстрапирамидными побочными реакциями, особенно у взрослых, но домперидон стимулирует выделение пролактина из гипофиза. Его протиблювальна действие, возможно, обусловлено сочетанием периферического (гастрокинетического) действия и антагонизма к рецепторам дофамина в триггерной зоне хеморецепторов, которая находится вне гематоэнцефалического барьера в задней области (area postrema). Исследования на животных, а также низкие концентрации, которые указаны в мозге, указывают на преимущественно периферическое действие домперидона на рецепторы дофамина.

Исследования показали, что у человека при применении внутрь домперидон повышает давление в нижних отделах пищевода, улучшает антродуоденальную моторику и ускоряет освобождение желудка. Домперидон не влияет на желудочную секрецию.

Фармакокинетика.

Домперидон быстро абсорбируется при пероральном приеме натощак, максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 30-60 минут. Низкая абсолютная биодоступность перорального домперидона (приблизительно 15 %) обусловлена экстенсивным метаболизмом первого прохождения в стенке кишечника и в печени. Хотя у здоровых людей биодоступность домперидона увеличивается при приеме после еды, больным с жалобами желудочно-кишечного характера следует принимать домперидон за 15-30 минут до еды. Пониженная кислотность желудка уменьшает абсорбцию домперидона. Биодоступность при пероральном приеме препарата уменьшается после предшествующего приема циметидина или натрия бикарбоната. При пероральном приеме препарата после еды максимальная абсорбция несколько замедляется, а площадь под кривой (AUС) несколько увеличивается.

При пероральном приеме домперидон не аккумулируется и не индуцирует собственный обмен; максимальный уровень в плазме крови через 90 мин (21 нг/мл) после двухнедельного перорального приема по 30 мг в день был почти таким же, как после приема первой дозы (18 нг/мл). Домперидон на 91-93 % связывается с белками плазмы крови. Исследование распределения домперидона, которые были проведены на животных с помощью препарата, меченного радиоактивным изотопом, показали его значительное распределение в тканях, но низкую концентрацию в мозге. У животных небольшие количества препарата проникают сквозь плаценту.

Домперидон быстро и экстенсивно метаболизируется в печени путем гидроксилирования и N-деалкилирование. Исследования метаболизма in vitro с диагностическим ингибитором показали, что CYP3A4 является главной формой цитохрома Р450, привлеченным к N-деалкилирование, а CYP3A4, CYP1A2 и СУР2Е1 принимают участие в ароматическом гидроксилюванни домперидона.

Выведение с мочой и калом составляет 31 и 66 % пероральной дозы. Выделение препарата в неизмененном виде составляет небольшой процент (10 % с калом и примерно 1 % с мочой). Период полувыведения с плазмы крови после приема разовой дозы составляет 7-9 часов у здоровых добровольцев, но удлинен у больных с тяжелой почечной недостаточностью.

Домидон® противопоказан:

• больным с установленной повышенной чувствительностью к действующему или вспомогательным веществам;
• больным с известной пролонгацией интервала QT, что лежит в основе нарушений или заболеваний со стороны сердца;
• больным с печеночной недостаточностью;
• больным с пролактин-секреторной опухолью гипофиза (пролактиномою);
• больным с нарушениями функции печени и/или почек.

Не следует применять Домидон®, если стимуляция двигательной функции желудка может быть опасной, например, при желудочно-кишечном кровотечении, механической непроходимости или перфорации.

Противопоказано одновременное применение кетоконазола, эритромицина или других сильнодействующих ингибиторов CYP3A4, лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT, таких как флуконазол, эритромицин, итраконазол, кетоконазол пероральный, посаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, вориконазол, кларитромицин, амиодарон, телитромицин (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, у которых тошнота и рвота продолжаются более 48 часов, необходимо обратиться к врачу. Домидон^® не рекомендуется при укачивании.

Явления со стороны сердца.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста или пациентам с имеющимся заболеванием сердца или заболеванием сердца в анамнезе. Некоторые эпидемиологические исследования показали, что домперидон может ассоциироваться с повышенным риском тяжелых желудочковых аритмий или внезапной сердечной смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Эти исследования свидетельствуют о том, что риск тяжелых желудочковых аритмий или внезапной сердечной смерти может быть выше у пациентов старше 60 лет или при пероральном применении доз препарата более 30 мг в сутки. Поэтому следует с осторожностью применять Домидон^® пациентам пожилого возраста. Пациентам в возрасте от 60 лет перед приемом препарата следует проконсультироваться с врачом.

В случае появления признаков и симптомов, которые могут быть связаны с сердечной аритмией, лечение домперидоном следует прекратить и обратиться за консультацией к врачу.

Антацидные или антисекреторные препараты не следует принимать одновременно с пероральными формами препарата, поскольку они снижают пероральную биодоступность домперидона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При совместном применении препарат следует принимать перед едой, а антацидные или антисекреторные препараты – после еды.

Предостережение

Препарат Домидон^® содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Применение с кетоконазолом.

В ходе исследования взаимодействия с пероральной формой кетоконазола отмечалось удлинение интервала QT. Хотя значение этого исследования четко не установлено, следует выбрать альтернативное лечение, если показана противогрибковая терапия кетоконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Согласно руководству ICH-E14, было проведено исследование с тщательным изучением интервала QT у здоровых лиц. Удлинение интервала QT, которое наблюдали в исследовании при применении домперидона, в соответствии с рекомендованным режимом дозирования в обычных терапевтических дозах (по 10 или 20 мг 4 раза в день), не имеет клинического значения.

Через повышенный риск желудочковой аритмии, домперидон не рекомендуется применять пациентам с удлинением интервалов сердечной проводимости, в частности QTс, пациентам со значительными нарушениями баланса электролитов (гипокалиемией, гиперкалиемией, гипомагниемией) или брадикардией, или у пациентов с фоновыми болезнями сердца, такими как застойная сердечная недостаточность. Известно, что нарушение баланса электролитов (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) и брадикардия повышают проаритмогенний риск.

Домперидон следует с осторожностью применять пациентам с фактором риска пролонгации интервала QT, включая гипокалиемию, тяжелую гипомагниемию, органические заболевания сердца, одновременный прием лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT.

Домперидон необходимо назначать взрослым и детям в самой низкой эффективной дозе.

Соотношение риска и пользы домперидона остается благоприятным.

Данные по постмаркетингового применения домперидона беременным женщинам ограничены. Поэтому Домидон® в период беременности следует назначать лишь тогда, когда, по мнению врача, ожидаемый положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода.

Количество домперидона, которое может попасть в организм младенца через грудное молоко, чрезвычайно низкая. Максимальная относительная доза для младенцев (%) оценивается на уровне около 0,1 % от дозы для матери с поправкой на массу тела. Неизвестно, он вредит младенцу, поэтому матерям, которые принимают Домидон®, следует воздержаться от кормления грудью.

Препарат применять для лечения детей в возрасте от 16 лет.

Домперидон следует назначать детям в самой низкой эффективной дозе.

Рекомендовано принимать Домидон^® до еды. Если принять после еды, абсорбция лекарственного средства несколько замедляется. Продолжительность лечения не должна превышать 1 неделю.

Для облегчения симптомов тошноты и рвоты.

Взрослые и дети старше 16 лет: 1 таблетка (10 мг) 3 раза в сутки.

Максимальная суточная доза – 3 таблетки (30 мг).

Максимальная продолжительность лечения – 48 часов без консультации врача.

Симптомы. Симптомами передозировки могут быть ажитация, нарушение сознания, судороги, дезориентация, сонливость и экстрапирамидные реакции, особенно у детей.

Лечение. Специфического антидота домперидона нет, но в случае значительной передозировки рекомендовано промывание желудка в течение 1 часа после приема препарата и применение активированного угля, а также тщательное наблюдение за пациентом и поддерживающая терапия. Антихолинергические препараты, средства для лечения болезни Паркинсона или антигистаминные препараты с антихолинергическими свойствами могут быть эффективными для контроля за экстрапирамидными реакциями.

При условии соблюдения рекомендаций по дозированию и продолжительности лечения домперидон обычно переносится хорошо и нежелательные явления возникают нечасто.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая анафилаксию, анафилактический шок, гиперчувствительность.

Со стороны психики: нервозность, раздражительность, ажитация, депрессия, тревожность, снижение или отсутствие либидо.

Со стороны нервной системы: бессонница, головокружение, жажда, судороги, вялость, головная боль, сонливость, акатизия, экстрапирамидные расстройства.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отек, ощущение сердцебиения, нарушение частоты и ритма сердечных сокращений, удлинение интервала QT, значимые желудочковые аритмии, внезапная сердечная смерть.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту, гастроинтестинальные расстройства, включая абдоминальную боль, регургитация, изменение аппетита, тошнота, изжога, запор, кратковременные кишечные спазмы, диарея.

Со стороны органов зрения: окулогирные кризы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: галакторея, гинекомастия, аменорея, чувствительность молочных желез, отек молочных желез, боль в области молочных желез, нарушение лактации, нерегулярный менструальный цикл.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: боль в ногах.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, дизурия, частое мочеиспускание.

Общие расстройства: астения.

Другое: конъюнктивит, стоматит.

Изменения лабораторных показателей: отклонения от нормы показателей функциональных тестов печени, повышение уровня пролактина в крови.

Поскольку гипофиз находится вне гематоэнцефалического барьера, домперидон может вызвать повышение уровня пролактина. Такая гиперпролактинемия может приводить к нейроэндокринным побочным эффектам, таким как галакторея, гинекомастия и аменорея.

В период постмаркетингового применения препарата различий в профиле безопасности применения препарата у взрослых и детей отмечено не было, за исключением экстрапирамидных расстройств и других явлений, судом и возбуждения, связанных с центральной нервной системой, наблюдались преимущественно у детей.

Антихолинергические препараты могут нейтрализовать антидиспептическое действие Домидону^®.

Не следует принимать антацидные и антисекреторные препараты одновременно с Домидоном^®, поскольку они снижают его биодоступность после приема внутрь.

Домперидон метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A4. По данным исследований in vitro и данными исследований у людей показали, что одновременное применение препаратов, значительным образом подавляющих этот фермент, может привести к повышению уровня домперидона в плазме крови.

В отдельных исследованиях фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия in vivo при одновременном пероральном применении кетоконазола или эритромицина было подтверждено, что у здоровых добровольцев эти препараты значительно подавляют пресистемний метаболизм домперидона, опосредованный СУР3А4.

При одновременном применении 10 мг домперидона перорально 4 раза в сутки и 200 мг кетоконазола перорально 2 раза в сутки в период наблюдения было отмечено удлинение интервала QТс в среднем на 9,8 мсек; отдельные значения колебались от 1,2 до 17,5 мс.

При одновременном применении 10 мг домперидона 4 раза в сутки и 500 мг эритромицина внутрь 3 раза в сутки интервал QТс в период наблюдения продлевался в среднем на 9,9 мсек, диапазон отдельных значений составлял от 1,6 до 14,3 мс. Равновесные значения C_max и AUC домперидона росли примерно втрое в каждом из этих исследований взаимодействия. Вклад повышенных плазменных концентраций домперидона на спостережувальний эффект на QТс неизвестный. В этих исследованиях в случае монотерапии домперидоном (10 мг перорально 4 раза в сутки) интервал QТс удлинялся в среднем на 1,6 мс (исследование кетоконазола) и 2,5 мс (исследование эритромицина), тогда как применение только кетоконазола (200 мг 2 раза в сутки) или эритромицина (500 мг 3 раза в сутки) приводило к увеличению интервала QТс в период наблюдения на 3,8 и 4,9 мс соответственно.

Теоретически, поскольку Домидон^® оказывает прокинетичну действие на желудок, это может влиять на всасывание пероральных препаратов, применяемых параллельно, в частности на лекарственные формы пролонгированного высвобождения или кишечнорастворимые. Однако, у пациентов, состояние которых стабилизировалось на фоне применения дигоксина или парацетамола, супутне применение домперидона не влияло на уровень этих препаратов в крови.

Примеры сильных ингибиторов CYP3A4, с которыми не рекомендовано применять Домидон^®:

• азольные противогрибковые препараты, такие как флуконазол*, итраконазол, кетоконазол* и вориконазол*;
• макролидные антибиотики, такие как кларитромицин и эритромицин*;
• ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ампренавир, атазанавир, фосампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир;
• антагонисты кальция, такие как дилтиазем и верапамил;
• амиодарон*;
• апрепитант;
• нефазодон;
• телитромицин*.
  *пролонгируют интервал QTc.

Домидон^® может сочетаться с:

• нейролептиками, действие которых он не усиливает;
• допаминергическими агонистами (бромокриптином, L-допой), нежелательные периферические действия которых, такие как нарушения пищеварения, тошнота, рвота, он подавляет без нейтрализации основных свойств.

Возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами

Основной метаболический путь домперидона опосредуется CYP3A4. Данные исследований in vitro и у человека свидетельствуют, что сопутствующее применение препаратов, которые значительным образом подавляющих этот фермент, может привести к росту уровней домперидона в плазме крови. Сопутствующее применение домперидона с мощными ингибиторами CYP3A4, способными вызвать удлинение интервала QT, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Следует с осторожностью применять домперидон паралельно с мощными ингибиторами CYP3A4, которые не вызвали удлинений интервала QT, такими как индинавир и за пациентами следует внимательно наблюдать на случай появления признаков или симптомов нежелательных реакций.

Следует с осторожностью применять домперидон с препаратами, которые удлиняют интервал QT, и за пациентами нужно пристально присматривать на случай появления признаков или симптомов нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. К таким препаратам относятся, например: антиаритмические препараты класса ИА; антиаритмические препараты класса III, некоторые нейролептические препараты; некоторые антидепрессанты; некоторые антибиотики; некоторые противогрибковые препараты; некоторые противомалярийные препараты; некоторые желудочно-кишечные препараты; некоторые препараты, применяемые при онкологических заболеваниях; некоторые другие препараты. Вышеприведенный перечень является репрезентативным, но не является исчерпывающим.