ДИПРОФОЛ® (DIPROFOL)

фармакодинамика

Механизм действия. Пропофол (2,6-диизопропилфенол) — средство для общей анестезии короткого действия с быстрым наступлением эффекта приблизительно в течение 30 с. Выход из наркоза обычно быстрый. Механизм действия, как и у других средств для общей анестезии, недостаточно изучен. Однако считается, что пропофол реализует седативный и наркотический эффекты путем положительного влияния на ингибирующую функцию нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) путем облегчения взаимодействия последнего с лигандактивированными ГАМК_А — рецепторами.

Фармакодинамические свойства. Обычно при применении пропофола 1% для индукции и поддержания анестезии наблюдаются снижение среднего АД и незначительные изменения ЧСС. Однако параметры гемодинамики при нормальных условиях остаются относительно стабильными в течение поддержания анестезии, а количество случаев возникновения нежелательных гемодинамических реакций невелико.

Хотя после введения пропофола 1% может развиться угнетение дыхания, какие-либо реакции, аналогичные реакциям, возникающим при применении других средств для в/в анестезии, они легко корригируются в клинической практике.

Пропофол 1% снижает мозговое кровообращение, внутричерепное давление и метаболизм мозга. Снижение внутричерепного давления более выражено у пациентов с изначально повышенным внутричерепным давлением.

Клиническая безопасность и эффективность. Выход из наркоза обычно быстрый и характеризуется быстрым восстановлением когнитивных функций с малым количеством случаев головной боли и послеоперационных тошноты и рвоты.

В общем при применении пропофола 1% послеоперационные тошнота и рвота отмечают реже, чем при использовании средств для ингаляционного наркоза. Существуют данные, что это может быть связано со сниженным эметогенным потенциалом пропофола.

Пропофол 1% не угнетает синтез гормонов коры надпочечников в клинически применяемых концентрациях.

Педиатрическая популяция. Данные исследований анестезии с применением пропофола у детей указывают на сохранение безопасности и эффективности при длительности наркоза до 4 ч. Согласно опубликованным данным, лекарственное средство можно применять у детей при проведении длительных процедур без изменений безопасности или эффективности последнего.

Фармакокинетика

Всасывание. При применении пропофола 1% для поддержания анестезии концентрация в крови асимптотически приближается к равновесному состоянию для данной скорости введения.

Распределение. Пропофол широко распределяется и быстро выводится из организма (общий клиренс составляет 1,5–2,0 л/мин).

Выведение. Снижение концентраций пропофола после болюсного введения дозы или завершения инфузии можно описать с помощью открытой трехкамерной модели с очень быстрым распределением (период полураспределения — 2–4 мин), быстрым выведением (T_½ 30–60 мин) и более медленной конечной фазой, которая характеризует перераспределение пропофола из слабоперфузированной ткани.

Клиренс реализуется путем метаболических процессов, в основном в печени, где он зависит от кровообращения, с образованием неактивных конъюгатов пропофола и соответствующего хинола, которые выводятся с мочой.

После в/в введения одноразовой дозы 3 мг/кг массы тела клиренс пропофола на 1 кг увеличивается с возрастом согласно следующему принципу: средний клиренс значительно ниже у новорожденных в возрасте младше1 мес (n=25) (20 мл/кг/мин) по сравнению со старшими детьми (n=36, возрастной диапазон — 4 мес–7 лет). Кроме того, у новорожденных данный параметр значительно отличался у разных пациентов (диапазон — 3,7–78 мл/кг/мин). Поэтому невозможно дать рекомендации по дозированию в данной группе пациентов.

Средний клиренс пропофола у детей старшего возраста после одноразового болюсного введения дозы 3 мг/кг составлял 37,5 мл/кг/мин (4–24 мес) (n=8), 38,7 мл/кг/мин (11–43 мес) (n=6), 48 мл/кг/мин (1–3 года) (n=12), 28,2 мл/кг/мин (4–7 лет) (n=10) по сравнению с 23,6 мл/кг/мин у взрослых (n=6).

Линейность. При применении пропофола 1% со скоростью инфузии в рекомендованном диапазоне фармакокинетика лекарственного средства линейная.

как средство общей анестезии кратковременного действия препарат вводят в/в для:

• индукции и поддержания общей анестезии у взрослых и детей в возрасте от 1 мес;
• седации при проведении диагностических и хирургических процедур, отдельно или в комбинации с лекарственными средствами для местной или общей анестезии, у взрослых и детей в возрасте старше 1 мес;
• седации пациентов в возрасте 16 лет, которым проводят ИВЛ в отделении интенсивной терапии (ОИТ).

индукция общей анестезии

Взрослые. Пациентам с проведенной или непроведенной премедикацией рекомендуется титровать дозу Дипрофола 1% (вводить взрослому пациенту в виде болюсной инъекции или инфузии приблизительно по 4 мл [40 мг] каждые 10 с) с учетом клинического ответа до появления клинических признаков анестезии. Для большинства взрослых пациентов в возрасте до 55 лет достаточно введения дозы 1,5–2,5 мг/кг Дипрофола 1%. Общую необходимую дозу можно снизить путем снижения скорости введения (2–5 мл/мин [20–50 мг/мин]). Для лиц в возрасте старше 55 лет доза для достижения общей анестезии ниже этой дозы. Пациентам с оценкой 3 или 4 балла по системе оценки риска Американского общества анестезиологов (ASA) следует вводить препарат с меньшей скоростью (приблизительно 2 мл [20 мг] каждые 10 с).

Лица пожилого возраста. Лицам пожилого возраста необходимо введение более низких доз Дипрофола 1% для индукции анестезии. При снижении дозы следует учитывать состояние здоровья и возраст пациента. Сниженную дозу следует вводить с меньшей скоростью и титровать с учетом клинического ответа.

Педиатрическая популяция. Не рекомендуется применять Дипрофол 1% для индукции анестезии у детей в возрасте младше 1 мес.

Для индукции анестезии у детей в возрасте старше 1 мес дозу Дипрофола 1% следует медленно титровать до появления клинических признаков анестезии. Дозу следует подбирать согласно возрасту и/или массе тела. Для большинства пациентов в возрасте старше 8 лет достаточной дозой для индукции анестезии является доза Дипрофола 1% приблизительно 2,5 мг/кг. Младшим детям, особенно в возрасте от 1 мес до 3 лет, может понадобиться введение препарата в повышенных дозах (2,5–4 мг/кг).

Пациентам с оценкой 3 или 4 балла по ASA рекомендуется применять препарат в более низких дозах (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Введение Дипрофола 1% с помощью системы ИЦК «Diprifusor» не рекомендовано для индукции общей анестезии у детей.

Поддержание общей анестезии

Взрослые

Поддержание анестезии можно обеспечивать путем введения Дипрофола 1% в виде непрерывной инфузии или повторных болюсных инъекций для поддержания должной глубины наркоза. Выход из наркоза обычно быстрый, поэтому важно продолжать введение Дипрофола 1% до конца процедуры.

Непрерывная инфузия. Необходимая скорость введения может значительно отличаться у различных пациентов, однако значения в диапазоне 4–12 мг/кг/ч обычно достаточны для поддержания необходимой глубины анестезии.

Повторные болюсные инъекции. При повторных болюсных инъекциях целесообразно вводить постепенно возрастающие дозы от 25 мг (2,5 мл) до 50 мг (5 мл) с учетом клинической необходимости.

Лица пожилого возраста. При применении Дипрофола 1% для поддержания анестезии следует снижать скорость введения или целевую концентрацию. Пациенты с оценкой 3 или 4 балла по ASA требуют еще большего снижения дозы и скорости введения. Следует избегать быстрого болюсного введения (одноразового и повторного) лекарственного средства лицам пожилого возраста, поскольку это может привести к угнетению функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Педиатрическая популяция. Не рекомендуется применять Дипрофол 1% для поддержания анестезии у детей в возрасте младше 1 мес.

Поддержание анестезии у детей в возрасте старше 1 мес можно обеспечить введением Дипрофола 1% в виде инфузии или повторных болюсных инъекций для поддержания необходимой глубины наркоза. Необходимая скорость введения может значительно отличаться у разных пациентов, однако значения в диапазоне 9–15 мг/кг/ч обычно достаточны для достижения необходимой глубины анестезии. Младшим детям, особенно в возрасте от 1 мес до 3 лет, может понадобиться введение препарата в более высоких дозах.

Пациентам с оценкой 3 или 4 балла по ASA рекомендуется применять более низкие дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Введение Дипрофола 1% с помощью системы ИЦК «Diprifusor» не рекомендовано для поддержания общей анестезии у детей.

Седация пациентов, находящихся в ОИТ

Взрослые. Для проведения седации пациентов, находящихся в ОИТ, следует вводить Дипрофол 1% путем непрерывной инфузии. Скорость инфузии следует определять, исходя из желаемой глубины седации. У большинства пациентов достаточной глубины седации можно достичь при применении дозы 0,3–4,0 мг/кг/ч (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дипрофол 1% не следует применять для седации пациентов в возрасте младше 16 лет, находящихся в ОИТ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Введение Дипрофола 1% с помощью системы ИЦК «Diprifusor» не рекомендовано для седации пациентов, находящихся в ОИТ.

Дипрофол 1% можно разводить 5% р-ром декстрозы (табл. 1).

Рекомендуется проводить мониторинг концентрации липидов крови при применении Дипрофола 1% у пациентов с особым риском развития перегрузки липидами. Если результаты мониторинга указывают на нарушение выведения липидов из организма, введение Дипрофола 1% следует соответственно скорригировать. Если пациенту в/в одновременно вводят другие р-ры, содержащие липиды, следует снижать дозу с учетом количества липидов, поступающих в организм на протяжении инфузии в качестве компонентов лекарственной формы Дипрофола 1% (1,0 мл Дипрофола 1% содержит приблизительно 0,1 г липидов).

Если длительность седации превышает 3 сут, мониторинг концентрации липидов следует проводить у всех пациентов.

Лица пожилого возраста. При применении Дипрофола 1% для седации следует снижать скорость инфузии. Пациенты с оценкой 3 или 4 балла по ASA требуют еще большего снижения дозы и скорости введения. Следует избегать быстрого болюсного введения (одноразового и повторного) лекарственного средства лицам пожилого возраста, поскольку это может привести к угнетению функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Педиатрическая популяция. Дипрофол 1% не следует применять для проведения седации у детей в возрасте младше 16 лет, которым проводят ИВЛ в ОИТ.

Седация перед проведением диагностических и хирургических процедур

Взрослые. Для обеспечения необходимой седации при проведении диагностических и хирургических процедур следует индивидуально подбирать скорость введения и титровать дозу с учетом клинического ответа.

У большинства пациентов индукции седации можно достичь при введении лекарственного средства в дозе 0,5–1,0 мг/кг в течение 1–5 мин.

Поддержание седации обеспечивается титрованием дозы Дипрофола 1%, который вводят в виде инфузии, до желаемой глубины седации, для большинства пациентов достаточно введения 1,5–4,5 мг/кг/ч. Кроме инфузии, возможно болюсное введение 10–20 мг, если возникает потребность в быстром увеличении глубины седации. Пациентам с оценкой 3 или 4 балла по ASA может понадобиться снижение скорости введения и дозы.

Введение Дипрофола 1% при помощи системы ИЦК «Diprifusor» не рекомендуется для проведения седации перед диагностическими и хирургическими процедурами.

Лица пожилого возраста. При применении Дипрофола 1% для седации следует снижать скорость введения или целевую концентрацию. Пациенты с оценкой 3 или 4 балла по ASA требуют еще большего снижения дозы и скорости введения. Следует избегать быстрого болюсного введения (одноразового и повторного) лекарственного средства лицам пожилого возраста, поскольку это может привести к угнетению функции сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Педиатрическая популяция. Не рекомендуется применять Дипрофол 1% при проведении диагностических и хирургических процедур у детей в возрасте младше 1 мес.

Детям в возрасте старше 1 мес дозы и скорость введения следует подбирать в соответствии с необходимой глубиной седации и клиническим ответом. У большинства детей индукции седации можно достичь при введении Дипрофола 1% в дозе 1–2 мг/кг. Поддержки седации можно достичь титрованием доз во время инфузии до получения желаемой глубины седации. Большинству пациентов достаточно дозы 1,5–9,0 мг/кг/ч. Инфузию можно дополнить болюсным введением доз до 1 мг/кг, если требуется быстрое увеличение глубины седации.

Пациентам с оценкой 3 или 4 балла по ASA может понадобится снижение дозы.

Способ применения. Дипрофол 1% не выявляет анальгезирующей активности, поэтому обычно возникает необходимость в сопутствующем введении дополнительных анальгетических лекарственных средств.

Дипрофол 1% можно применять для инфузий неразведенным из стеклянных контейнеров, пластиковых шприцов, предварительно наполненных шприцов или разведенным 5% р-ром декстрозы (для в/в инфузий) из инфузионных мешков из поливинилхлорида или стеклянных инфузионных флаконов. Разведения, которые не должны превышать 1:5 (2 мг пропофола на 1 мл), следует выполнять в асептических условиях непосредственно перед введением и применять разведенную эмульсию в течение 6 ч после приготовления.

Рекомендуется при применении разведенного Дипрофола 1% полностью замещать эмульсией Дипрофола 1% объем 5% р-ра декстрозы, удаленный из инфузионного мешка во время процесса разведения (см. табл. 1).

Разведение можно проводить с применением различных средств контроля инфузии, но применение только набора для инфузий не исключит риска случайной неконтролируемой инфузии больших объемов разведенного Дипрофола 1%. В инфузионную линию следует включить бюретку, счетчик капель или волюметрическую помпу. Риск неконтролируемой инфузии следует принять во внимание при определении максимального объема Дипрофола 1% в бюретке.

При применении препарата неразведенным для поддержания анестезии рекомендуется всегда применять такое оборудование, как шприцевая или волюметрическая инфузионная помпа, для контроля скорости инфузии.

Дипрофол 1% можно вводить через Y-образный соединитель, находящийся непосредственно перед местом инфузии таких р-ров:

• 5% р-р декстрозы для в/в инфузий;
• 0,9% р-р натрия хлорида для в/в инфузий;
• 4% р-р декстрозы с 0,18% р-ром натрия хлорида для в/в инфузий.

Стеклянный, предварительно наполненный шприц имеет меньшее сопротивление трению, чем пластиковые одноразовые шприцы, и более удобен в использовании. Поэтому, если Дипрофол 1% вводят с применением предварительно наполненного шприца, инфузионную линию между шприцем и пациентом нельзя оставлять открытой без наблюдения.

При применении предварительно наполненного шприца со шприцевой инфузионной помпой следует убедиться в их должной совместимости. Особое внимание следует обратить на то, что дизайн помпы должен предусматривать предупреждение сифонного эффекта, а сигнал окклюзии должен быть установлен на значение >1000 мм рт. ст. При применении программированной помпы или ее эквивалента, которые дают возможность использовать разные шприцы, следует выбирать только опцию «B-D» 50/60 мл «PLASTIKPAK» при применении предварительно наполненного шприца с Дипрофолом 1%.

Дипрофол 1% можно предварительно смешивать с альфентанилом, р-ром для инъекций, содержащим 500 мкг/мл альфентанила, в соотношении объемов от 20:1 до 50:1. Смеси следует готовить с соблюдением условий стерильности и применять в течение 6 ч после приготовления.

Для уменьшения выраженности боли при первом введении Дипрофол 1% можно смешивать с р-ром лидокаина для инъекций (0,5% или 1%, без консервантов) (см. табл. 1).

Инфузия с целевой концентрацией: введение Дипрофола 1% взрослым с помощью системы ИЦК «Diprifusor». Введение Дипрофола 1% с помощью системы ИЦК «Diprifusor» ограничивается индукцией и поддержанием общей анестезии у взрослых. Не рекомендуется применять при проведении седации в ОИТ, седации перед проведением диагностических и хирургических процедур или детям.

Дипрофол 1% можно вводить в виде ИЦК только с применением системы ИЦК «Diprifusor» с программным обеспечением ИЦК «Diprifusor». Такие системы будут работать только с электронно маркированными предварительно наполненными шприцами с Дипрофолом 1% или 2%. Система ИЦК «Diprifusor» автоматически устанавливает скорость инфузии для распознанной концентрации Дипрофола. Пользователи должны быть ознакомлены с инструкцией по применению инфузионной помпы, правилами введения Дипрофола 1% с помощью системы ИЦК и надлежащего обращения с системой распознавания шприцев.

Система ИЦК «Diprifusor» дает возможность анестезиологу достичь и контролировать желаемую скорость индукции и глубину анестезии путем установления и изменения целевых (предусмотренных) концентраций пропофола в крови. Для некоторых систем ИЦК «Diprifusor» доступен альтернативный режим введения в зависимости от эффекта, но его безопасность и эффективность еще не определены.

Система ИЦК «Diprifusor» определяет начальную концентрацию пропофола в крови пациента равной нулю. Поэтому в случае предварительного введения пациенту пропофола может возникнуть потребность в выборе более низкой начальной целевой концентрации при применении системы ИЦК «Diprifusor». Также не рекомендуется немедленно возобновлять работу системы ИЦК «Diprifusor» после выключения помпы.

Ниже приведены рекомендации по целевым концентрациям пропофола. С учетом изменчивости фармакокинетики и фармакодинамики пропофола у пациентов в случае проведения или непроведения премедикации следует титровать целевую концентрацию пропофола с учетом клинического ответа для достижения необходимой глубины наркоза.

Индукция и поддержка общей анестезии. У взрослых пациентов в возрасте младше 55 лет анестезии обычно можно достигнуть при целевых концентрациях пропофола 4–8 мкг/мл. Рекомендуется применение начальной целевой концентрации 4 мкг/мл у пациентов с проведенной премедикацией и 6 мкг/мл — без премедикации. Время индукции при данных целевых концентрациях обычно составляет 60–120 с. Более высокая скорость даст возможность достичь более ранней индукции анестезии, но может быть связана с более выраженным угнетением функции гемодинамики и дыхания.

Более низкую начальную целевую концентрацию следует применять у пациентов в возрасте старше 55 лет и/или с оценкой 3 или 4 балла по ASA. Целевую концентрацию в дальнейшем можно постепенно повысить на величину от 0,5 до 1,0 мкг/мл с интервалами в 1 мин для достижения постепенной индукции анестезии.

Как правило, необходима дополнительная анальгезия, и величина, на которую можно снижать целевые концентрации для поддержания анестезии, будет зависеть от количества анальгетиков, применяемых одновременно. Целевые концентрации пропофола в пределах от 3 до 6 мкг/мл обычно поддерживают достаточный уровень анестезии.

Прогнозируемая концентрация пропофола для пробуждения находится, как правило, в пределах от 1 до 2 мкг/мл и зависит от уровня анальгезии в период поддержания наркоза.

Обеспечение седативного эффекта во время интенсивной терапии. Обычно необходимые целевые концентрации пропфола в крови находятся в диапазоне 0,2–2 мкг/мл. Введение препарата следует начинать с низкой целевой концентрации, которую требуется титровать в зависимости от реакции пациента, для достижения необходимой глубины седативного эффекта.

Таблица 1. Разведение и сочетанное введение Дипрофола 1% с другими лекарственными средствами или р-рами для инфузий (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).