ДЕКРИЗ (DECRIS)

Фармакодинамика. Эплеренон является относительно селективным в отношении связывания рекомбинантных минералокортикоидных рецепторов человека по сравнению со связыванием рекомбинантных глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов человека. Эплеренон предотвращает связывание альдостерона — ключевого гормона ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), который участвует в регуляции АД и патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний.

Эплеренон вызывает длительное повышение уровней ренина и альдостерона в плазме крови, что связано с регуляцией секреции ренина альдостероном по принципу отрицательной обратной связи. При этом повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего альдостерона не снижает эффекта эплеренона.

В ходе исследований различных доз эплеренона при хронической сердечной недостаточности (II-IV функциональный класс по NYHA) добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к прогнозируемому дозозависимому увеличению уровня альдостерона.

Лечение эплереноном у пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ), осложненным дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью, приводило к существенному увеличению уровня альдостерона. Длительное лечение эплереноном в дозе от 12,5 до 50 мг в сутки под контролем уровня калия, начатое через 3–14 дней после острого ИМ у больных с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности дополнительно к стандартному лечению (аспирин, блокатор β-адренорецепторов, ингибитор АПФ) приводило к снижению смертности от всех причин и предотвращению сердечно-сосудистых осложнений. Клиническая эффективность эплеренона в первую очередь была продемонстрирована при назначении лечения пациентам в возрасте до 75 лет. Польза от лечения пациентов в возрасте от 75 лет изучена недостаточно. Снижение или стабилизацию функционального класса сердечной недостаточности по классификации NYHA в группе, получавшей эплеренон, отмечали у большего статистически значимого процента пациентов, чем в группе, получавшей плацебо.

Частота гиперкалиемии составила 3,4% в группе, получавшей эплеренон в сравнении с 2% в группе, получавшей плацебо (p <0,001). Частота гипокалиемии составила 0,5% в группе, получавшей эплеренон в сравнении с 1,5% в группе, получавшей плацебо (p <0,001).

В ходе фармакокинетических исследований по изучению электрокардиографических изменений не было выявлено устойчивого влияния эплеренона на ЧСС, продолжительность комплекса QRS или интервалов P–R и Q–T.

Фармакокинетика. Всасывание и распределение. Абсолютная биодоступность эплеренона после приема дозы 100 мг перорально составляет 69%. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается примерно через 2 ч. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) изменяются пропорционально дозе в диапазоне 10–100 мг и менее пропорционно дозе при применении доз свыше 100 мг. Равновесное состояние достигается в течение 2 дней от начала лечения. Пища не влияет на абсорбцию препарата.

Эплеренон связывается с белками плазмы крови примерно на 50% и главным образом связывается с альфа-1-кислыми гликопротеинами. Объем распределения эплеренона в равновесном состоянии — 50±7 л. Эплеренон не склонен к связыванию с эритроцитами.

Метаболизм и выведение. Метаболизм эплеренона преимущественно осуществляется за счет фермента CYP 3A4. В плазме крови человека не выявлено активных метаболитов эплеренона.

Менее 5% дозы эплеренона выводится с мочой и калом в неизмененном виде. После перорального приема разовой дозы радиоактивно меченного препарата около 32% дозы было выведено из организма с калом и около 67% — с мочой. Т_½ эплеренона составляет около 3–5 ч. Предполагаемый клиренс в плазме крови равен около 10 л/ч.

Применение у особых групп пациентов

Возраст, пол и раса. Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг 1 раз в сутки изучалась у пожилых пациентов (в возрасте от 65 лет и старше), мужчин и женщин, а также лиц негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона у мужчин и женщин существенно не отличалась. У лиц пожилого возраста равновесные показатели C_max (22%) и AUC (45%) были увеличены по сравнению с молодыми пациентами (18–45 лет). Равновесные показатели C_max и AUC у лиц негроидной расы были снижены соответственно на 19 и 26%.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона оценивали у пациентов с различными степенями нарушения функции почек и у пациентов, которые находились на гемодиализе.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью AUC и C_max в равновесном состоянии были повышены на 38 и 24% соответственно, по сравнению с контрольной группой. У пациентов, которые находились на гемодиализе, эти показатели были снижены на 26 и 3% соответственно, по сравнению с контрольной группой пациентов. Корреляции между клиренсом эплеренона в плазме крови и клиренсом креатинина не выявлено. Эплеренон не удаляется с помощью гемодиализа (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг исследовали у пациентов с умеренными поражениями печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и сравнивали результаты с результатами, полученными у пациентов без нарушения функции печени. C_max и AUC эплеренона в равновесном состоянии были повышены на 3,6 и 42% соответственно (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Поскольку исследований применения эплеренона для лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не проводили, назначения эплеренона таким пациентам противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью (классы II-IV по классификации NYHA) проводили исследования фармакокинетики эплеренона, в дозе 50 мг. Значение C_max и AUC в равновесном состоянии у пациентов с сердечной недостаточностью были на 38 и 30% соответственно выше, чем у здоровых пациентов соответствующего возраста, массы тела и пола. Согласно этим результатам популяционный анализ фармакокинетики эплеренона свидетельствует, что клиренс эплеренона у пациентов с сердечной недостаточностью не отличается от такового у здоровых добровольцев пожилого возраста.

дополнение к стандартному лечению с применением блокаторов β-адренорецепторов с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов со стабильным состоянием с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤40%) и клиническими признаками сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда.

Дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска заболеваемости и смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у взрослых пациентов с сердечной недостаточностью II класса (хронической) по классификации NYHA и дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤30%).

таблетки препарата содержат дозы 25 или 50 мг. Максимальная суточная доза составляет 50 мг/сут.

Эплеренон можно принимать как с пищей, так и независимо от приема пищи (см. Фармакокинетика).

Пациенты с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда. Рекомендуемая поддерживающая доза эплеренона составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 нед, учитывая уровень калия в плазме крови (таблица). Лечение эплереноном обычно необходимо начинать через 3–14 сут после острого инфаркта миокарда.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA. Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью II класса по классификации NYHA следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки и постепенно повышать до целевой дозы 50 мг 1 раз в сутки. Желательно достичь этого уровня дозы за 4 нед, учитывая уровень калия в плазме крови (см. таблицу ниже и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Пациентам, у которых уровень калия в плазме крови превышает 5 ммоль/л, не следует начинать лечение эплереноном (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Уровень калия в плазме крови следует определять до начала лечения эплереноном, во время 1-й недели лечения и через месяц после начала лечения или коррекции дозы. При необходимости следует периодически определять уровень калия в плазме крови в течение всего лечения.

После начала лечения дозу препарата следует корректировать с учетом концентрации калия в плазме крови, как указано в таблице ниже.

Коррекция дозы после начала лечения.